ES2883147T3 - Composiciones y métodos para el tratamiento de heridas crónicas - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende en partes iguales 1:1 en v/v de azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel que comprende un material polimérico hinchado en agua para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza, en donde la composición farmacéutica aumenta el porcentaje promedio de cambio en el cierre de la herida en comparación con un control, en donde el control es el biomaterial de hidrogel; en donde: (a) el biomaterial de hidrogel comprende agua purificada, glicerol, hidroxil etil celulosa, lactato de sodio y alantoína, en donde: (i) el agua purificada es aproximadamente el 70 % del biomaterial de hidrogel; y (ii) el glicerol es aproximadamente el 30 % del biomaterial de hidrogel; y (b) la composición farmacéutica se administra: (i) como formulación tópica; o (ii) como apósito, en donde una superficie del apósito se impregna con la composición.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para el tratamiento de heridas crónicas
Referencia cruzada a solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos n.°: 62/292.384, presentada el 8 de febrero de 2016.
Campo de la invención
La invención descrita se refiere a los campos de la biología celular y molecular, los agentes terapéuticos y los métodos terapéuticos de uso.
Antecedentes
1. Anatomía y fisiología de la piel
La piel es el órgano más grande del cuerpo que consiste en varias capas y desempeña un papel importante en la homeostasia biológica (Figura 1). Su reaproximación sobre la superficie de la herida ha sido durante mucho tiempo un signo principal de la finalización de una parte significativa de la cicatrización de heridas. Este cierre de nuevo del defecto restablece la función protectora de la piel, que incluye protección contra bacterias, toxinas y fuerzas mecánicas, además de proporcionar la barrera para retener los fluidos corporales esenciales. La epidermis, que se compone de varias capas que comienzan con el estrato córneo, es la capa más externa de la piel. La capa de piel más interna es la dermis profunda. La piel tiene múltiples funciones, incluyendo la regulación térmica, la función metabólica (metabolismo de la vitamina D) y las funciones inmunitarias (véase, por ejemplo, McLafferty E et al., Nursing Standard 27(3): 35-42; Evans N D et al., Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials, Vol. 28, diciembre de 2013, 397-409; Wound Care: A Collaborative Practice Manual, 3a edición, editado por Carrie Sussman y Barbara M. Batesensen, Copyright © 2007, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD y Philadelphia PA).
Epidermis
La epidermis se puede considerar la zona protectora del cuerpo contra el medio ambiente. Esta proporciona protección contra traumatismos, excluye toxinas y organismos microbianos y proporciona una membrana semipermeable, manteniendo los fluidos corporales vitales dentro de la cubierta protectora. Tradicionalmente, la epidermis se ha dividido en varias capas, de las que dos representan fisiológicamente las más significativas. La capa basocelular, o capa germinativa, es importante porque esta es la principal fuente de células regenerativas. En el proceso de la cicatrización de heridas, esta es el área que experimenta mitosis en la mayoría de los casos. La epidermis superior, incluyendo el estrato y la capa granular, es la otra área de formación de la función de barrera epidérmica normal (véase, por ejemplo, McLafferty E et al., Nursing Standard 27(3): 35-42; Evans N D et al., Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials, Vol. 28, diciembre de 2013, 397-409; Wound Care: A Collaborative Practice Manual, 3a edición, editado por Carrie Sussman y Barbara M. Batesensen, Copyright © 2007, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD y Philadelphia PA).
Cuando la epidermis está lesionada, el cuerpo está sujeto a la invasión de agentes externos y a la pérdida de fluidos corporales. Las heridas epidérmicas cicatrizan principalmente mediante migración celular. Los grupos de células epidérmicas migran hacia el área de daño y cubren el defecto. Estas células son fagocíticas y limpian la superficie de restos y coágulos de plasma. Las células de reparación se originan a partir de fuentes locales que son principalmente los apéndices dérmicos y de áreas cutáneas intactas adyacentes. La cicatrización se produce rápidamente y la piel se regenera y no deja cicatrices. Las ampollas son ejemplos de heridas epidérmicas. Estas pueden ser vesículas pequeñas o ampollas más grandes (ampollas de más de 1 cm de diámetro) (véase, por ejemplo, McLafferty E et al., Nursing Standard 27(3): 35-42; Evans N D et al., Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials, Vol. 28, diciembre de 2013, 397-409; Wound Care: A Collaborative Practice Manual, 3a edición, editado por Carrie Sussman y Barbara M. Batesensen, Copyright © 2007, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD y Philadelphia PA).
El estrato córneo y el manto ácido
El estrato córneo es una estructura avascular y multicapa que funciona como barrera al medio ambiente y evita la pérdida transepidérmica de agua. El pH normal de la piel superficial está entre 4 y 6,5 en personas sanas; este varía de acuerdo con el área de piel del cuerpo. Este pH bajo forma un manto ácido que potencia la función de barrera de la piel. Los estudios recientes han demostrado que la actividad enzimática está implicada en la formación de un manto ácido en el estrato córneo. En conjunto, el manto ácido y el estrato córneo hacen que la piel sea menos permeable al agua y otros compuestos polares y protegen la piel indirectamente de la invasión de microorganismos. El daño del estrato córneo aumenta el pH de la piel y, por tanto, la susceptibilidad de la piel a infecciones cutáneas bacterianas (véase, por ejemplo, McLafferty E et al., Nursing Standard 27(3): 35-42; Evans N D et al., Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials, Vol. 28, diciembre de 2013, 397-409; Wound Care: A Collaborative Practice Manual, 3a edición, editado por Carrie Sussman y Barbara M. Batesensen, Copyright © 2007, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD y Philadelphia PA).
Otras capas de la epidermis
Otras capas de la epidermis por debajo del estrato córneo incluyen el estrato lúcido, el estrato granuloso, el estrato germinativo y el estrato basal. Cada uno contiene células vivas con funciones especializadas. (Figura 2). Por ejemplo, la melanina, que se produce mediante los melanocitos en la epidermis, es responsable del color de la piel. Las células de Langerhans están implicadas en el procesamiento inmunitario (véase, por ejemplo, McLafferty E et al., Nursing Standard 27(3): 35-42; Evans N D et al., Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials, Vol. 28, diciembre de 2013, 397-409; Wound Care: A Collaborative Practice Manual, 3a edición, editado por Carrie Sussman y Barbara M. Batesensen, Copyright © 2007, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD y Philadelphia PA).
Apéndices dérmicos
Los apéndices dérmicos, que incluyen folículos pilosos, glándulas sebáceas y sudoríparas, uñas de manos y uñas de pies, se originan en la epidermis y sobresalen hacia la dermis (Figura 1). Los folículos pilosos y las glándulas sebáceas y sudoríparas contribuyen con las células epiteliales para la reepitelización rápida de las heridas que no penetran a través de la dermis (denominadas heridas de espesor parcial). Las glándulas sebáceas son responsables de las secreciones que lubrican la piel, manteniéndola suave y flexible. Estas son más numerosas en la cara y escasas en la palma de las manos y las plantas de los pies. Las secreciones de las glándulas sudoríparas controlan el pH de la piel para prevenir infecciones dérmicas. Las glándulas sudoríparas, los vasos sanguíneos dérmicos y los pequeños músculos de la piel (responsables de la piel de gallina) controlan la temperatura sobre la superficie del cuerpo. Las terminaciones nerviosas de la piel incluyen receptores para el dolor, el tacto, el calor y el frío. La pérdida de estas terminaciones nerviosas aumenta el riesgo de erosión cutánea mediante la disminución de la tolerancia del tejido a las fuerzas externas (véase, por ejemplo, McLafferty E et al., Nursing Standard 27(3): 35-42; Evans N D et al., Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials, Vol. 28, diciembre de 2013, 397-409; Wound Care: A Collaborative Practice Manual, 3a edición, editado por Carrie Sussman y Barbara M. Batesensen, Copyright © 2007, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD y Philadelphia PA).
La membrana basal tanto separa como conecta la epidermis y la dermis. Cuando se dividen las células epidérmicas de la membrana basal, una célula permanece y la otra migra a través de la capa granular al estrato córneo superficial. En la superficie, la célula muere y forma queratina. La queratina seca sobre la superficie se llama escama. La hiperqueratosis (capas espesadas de queratina) se encuentra a menudo sobre los talones e indica la pérdida de las funciones de las glándulas sebáceas y glándulas sudoríparas si el paciente es diabético. La membrana basal se atrofia con el envejecimiento; la separación entre la membrana basal y la dermis es una de las causas de los desgarros de la piel en los ancianos (véase, por ejemplo, McLafferty E et al., Nursing Standard 27(3): 35-42; Evans N D et al., Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials, Vol. 28, diciembre de 2013, 397-409; Wound Care: A Collaborative Practice Manual, 3a edición, editado por Carrie Sussman y Barbara M. Batesensen, Copyright © 2007, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD y Philadelphia PA).
Dermis
La dermis, o la verdadera piel, es una estructura vascular que sostiene y nutre la epidermis. Además, existen terminaciones nerviosas sensoriales en la dermis que transmiten señales relacionadas con el dolor, la presión, el calor y el frío. La dermis se divide en dos capas: la dermis superficial consiste en la matriz extracelular (colágeno, elastina y sustancias trituradas) y contiene vasos sanguíneos, vasos linfáticos, células epiteliales, tejido conjuntivo, músculo, grasa y tejido nervioso. El suministro vascular de la dermis es responsable de nutrir la epidermis y regular la temperatura corporal. Los fibroblastos son responsables de producir los componentes de colágeno y elastina de la piel que le dan elasticidad. La fibronectina y el ácido hialurónico se secretan mediante los fibroblastos (véase, por ejemplo, McLafferty E et al., Nursing Standard 27(3): 35-42; Evans N D et al., Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials, Vol. 28, diciembre de 2013, 397-409; Wound Care: A Collaborative Practice Manual, 3a edición, editado por Carrie Sussman y Barbara M. Batesensen, Copyright © 2007, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD y Philadelphia PA).
La dermis profunda se localiza sobre la grasa subcutánea; esta contiene redes más grandes de vasos sanguíneos y fibras de colágeno para proporcionar resistencia a la tracción. Esta también consiste en un tejido conjuntivo fibroelástico, que es de color amarillo y se compone principalmente de colágeno. Los fibroblastos también están presentes en esta capa de tejido. La dermis bien vascularizada resiste la presión durante períodos de tiempo más prolongados que el tejido o el músculo subcutáneo. El colágeno en la piel le da a la piel su tenacidad (véase, por ejemplo, McLafferty E et al., Nursing Standard 27(3): 35-42; Evans N D et al., Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials, Vol. 28, diciembre de 2013, 397-409; Wound Care: A Collaborative Practice Manual, 3a edición, editado por Carrie Sussman y Barbara M. Batesensen, Copyright © 2007, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD y Philadelphia PA).
Las heridas dérmicas, por ejemplo, las grietas o pústulas, implican la epidermis, la membrana basal y la dermis.
Típicamente, las lesiones dérmicas cicatrizan rápidamente. Las grietas en la dermis pueden exudar suero, sangre o pus y dan lugar a la formación de coágulos o costras. Las pústulas son vesículas llenas de pus que a menudo representan un folículo piloso infectado (véase, por ejemplo, McLafferty E et al., Nursing Standard 27(3): 35-42; Evans N D et al., Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials, Vol. 28, diciembre de 2013, 397-409; Wound Care: A Collaborative Practice Manual, 3a edición, editado por Carrie Sussman y Barbara M. Batesensen, Copyright © 2007, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD y Philadelphia PA).
2. Heridas y tipos de heridas
Una herida es el resultado de un daño o una alteración de la estructura y función anatómicas normales (Robson MC et al., Curr Probl Surg, 2001; 38: 72-140; Velnar T et al., The Journal of International Medical Research, 2009; 37: 1528-1542). Esto puede variar desde una simple rotura en la integridad epitelial de la piel hasta el tejido subcutáneo más profundo con daños en otras estructuras, tales como tendones, músculos, vasos, nervios, órganos parenquimatosos e incluso hueso (Alonso JE et al., Surg Clin North Am 1996; 76: 879-903). Independientemente de la causa y la forma, la herida daña y altera el entorno tisular local.
Las heridas se clasifican de acuerdo con diversos criterios (Robson MC et al., Curr Probl Surg, 2001; 38: 72-140; Velnar T et al., The Journal of International Medical Research, 2009; 37: 1528-1542). Entre estos, el tiempo desempeña un papel importante en el tratamiento y la reparación de heridas. Por tanto, las heridas se pueden categorizar clínicamente como agudas o crónicas basándose en su intervalo de tiempo de cicatrización (Velnar T et al., The Journal of International Medical Research, 2009; 37: 1528-1542; Robson MC et al., Curr Probl Surg, 2001; 38: 72-140; Velnar T et al., The Journal of International Medical Research, 2009; 37: 1528-1542; Lazurus GS et al., Arch Dermatol 1994; 130: 489-493).
3. Heridas agudas
Las heridas que se reparan solas y que avanzan normalmente mediante el seguimiento de una vía de cicatrización ordenada y oportuna, con restauración tanto funcional como anatómica como resultado final, se clasifican como heridas agudas. Típicamente, la cicatrización de las heridas agudas varía de 5 a 10 días o dentro de los 30 días. Se pueden adquirir heridas agudas, por ejemplo, como resultado de una pérdida traumática de tejido o como resultado de un procedimiento quirúrgico.
Las heridas agudas son un problema de salud común, con 11 millones de personas afectadas y aproximadamente 300.000 personas hospitalizadas anualmente en los Estados Unidos (Singer Aj y Dagum AB, N Engl J Med, 4 de sept. de 2008; 359(10): 1037-46; Hostetler SG et al., Wounds, 2006; 18: 340-351). La cicatrización de heridas agudas es un proceso bien organizado que conduce a una reparación tisular predecible donde las plaquetas, los queratinocitos, las células de vigilancia inmunitaria, las células microvasculares y los fibroblastos desempeñan un papel clave en la restauración de la integridad del tejido (Singer AJ y Clark RA N Engl J Med, 2 de sept. de 1999; 341(10): 738-746; Falanga V Lancet, 12 de nov. de 2005; 366(9498): 1736-43).
4. Heridas crónicas
Las heridas crónicas son heridas que no evolucionan a través de las fases normales de cicatrización y no se pueden reparar de manera ordenada y oportuna (Robson MC et al., Curr Probl Surg, 2001; 38: 72-140; Szycher M y Lee SJ, J Biomater Appl 1992; 7: 142-213; Velnar T et al., The Journal of International Medical Research, 2009; 37: 1528-1542). El proceso de cicatrización es incompleto y se ve alterado por diversos factores que prolongan una o más fases en las fases de la hemostasia, la inflamación, la proliferación o la remodelación. Estos factores incluyen infección, hipoxia tisular, necrosis, exudado y niveles excesivos de citocinas inflamatorias (Vanwijck R, Bull Mem Acad R Med Belg, 2001; 115: 175-184).
Con el número estimado de adultos mayores de 65 años o más en los Estados Unidos que casi se duplicará (de 35 millones a 53 millones de personas) en 2030 y el riesgo estimado de desarrollar diabetes para los niños nacidos en 2000 tan alto como el 35 %, los riesgos anticipados de diabetes y heridas crónicas que no cicatrizan asociadas a la edad continúan aumentando drásticamente. Los costes anuales del cuidado de heridas crónicas ahora superan los mil millones de dólares solo en los Estados Unidos y representan ~2 % de los recursos financieros totales de la UE (Gosain A y DiPetro LA, World J Surg, marzo de 2004; 28(3): 321-326; Narayan KM et al., JAMA, 8 de oct. de 2003; 290(4): 1884-90; Ramsey SD et al., Diabets Care, marzo de 1999; 22(3): 382-387; Bitsch M et al., Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg, 2005; 39(3): 162-169).
Las heridas crónicas se pueden clasificar en úlceras vasculares (por ejemplo, úlceras venosas y arteriales), úlceras por presión y úlceras diabéticas. Algunas características comunes compartidas por cada una de estas incluyen una fase inflamatoria prolongada o excesiva, infecciones persistentes, la formación de biopelículas microbianas resistentes a fármacos y la incapacidad de las células dérmicas y/o epidérmicas para responder a estímulos reparadores (Eming SA et al., J Invest Dermatol, marzo de 2007; 127(3): 514-525; Edwards R y Harding KG; Curr Opin Infect Dis, abril de 2004; 17(2): 91-96; Wolcott RD et al., J Wound Care, agosto de 2008; 17(8): 333-341). En conjunto, estos fenómenos fisiopatológicos dan como resultado que estas heridas no cicatricen. Las patologías subyacentes, sin embargo, se desvían en diferentes tipos de heridas crónicas.
Úlceras venosas
Las úlceras venosas muestran cambios patológicos profundos que surgen como consecuencia de la incompetencia valvular venosa en las venas profundas y superficiales, lo que, a su vez, conduce a un flujo inverso de sangre constante que da como resultado un aumento de la presión venosa. Los cambios inducidos por la presión en la permeabilidad de la pared de los vasos sanguíneos conducen a la filtración de fibrina y otros componentes del plasma hacia el espacio perivascular. La acumulación de fibrina tiene efectos negativos sobre la cicatrización de heridas. La fibrina regula a la baja la síntesis de colágeno, conduce a la formación de manguitos de fibrina pericapilar que crean una barrera para la función normal de los vasos y atrapa los factores de crecimiento derivados de la sangre (Pardes JB et al., J Cell Physiol, enero de 1995; 162(1): 9-14; Higley HR et al., Br J Dermatol, enero de 1995; 132(1): 79-85; Walker DJ, Orthop Nurs, sept.-oct. de 1999; 18(5): 65-74, 95).
Úlceras arteriales
Las úlceras arteriales son menos frecuentes que las heridas venosas crónicas. Estas son el resultado de una insuficiencia arterial causada por la ateroesclerosis o embolia que puede conducir a un estrechamiento de la luz arterial e isquemia, que previene la cicatrización oportuna de lesiones traumáticas menores (Bonham PA, AACN Clin Issues, nov. de 2003; 14(4): 442-456). A diferencia de las úlceras venosas, que generalmente surgen entre la rodilla y el tobillo, las heridas arteriales de la pierna se pueden presentar en cualquier punto distal a la perfusión arterial, tal como la punta de un dedo del pie. Se estima que las úlceras arteriales afectan a 100.000 estadounidenses anualmente (Sieggreen MY y Kline RA, Nurse Pract, sept. de 2004; 29(9): 46-52). A diferencia de las úlceras venosas que a menudo se pueden mejorar con compresión terapéutica, las heridas crónicas relacionadas con la insuficiencia arterial se pueden tratar con éxito solo después de la restauración de la función arterial mediante la revascularización (Bonham PA, AACN Clin Issues, nov. de 2003; 14(4): 442-456). Las opciones actuales para la revascularización de una extremidad son bastante limitadas e incluyen cirugía reconstructiva (angioplastia) o intervenciones farmacéuticas. Debido a que el fallo de la revascularización de la herida conduce casi inevitablemente a la amputación de una extremidad en quienes padecen úlceras arteriales, se están investigando técnicas novedosas que permitan restaurar el suministro de sangre al lecho de la herida (Gray JE et al., BMJ, 11 de febrero de 2006: 332(7537): 347-350).
Úlceras por presión
Las úlceras por presión se desarrollan como resultado de una presión prolongada sin alivio y una fuerza de cizallamiento aplicada a la piel y al tejido muscular subyacente, que conduce a una disminución de la tensión de oxígeno, una lesión por isquemia-reperfusión y una necrosis tisular (Demidova-Rice TN et al., Adv Skin Wound Care, julio de 2012; 25(7): 304-314). Las úlceras por presión son comunes en pacientes con movilidad afectada y percepción sensorial disminuida (neuropatías) y se agravan en individuos con insuficiencias arteriales y venosas descritas anteriormente (Defloor T, J Clin Nurs, marzo de 1999; 8(2): 206-16).
Úlceras diabéticas
Las complicaciones del envejecimiento y la diabetes pueden conducir a y exacerbar las patologías vasculares relacionadas con insuficiencias arteriales y venosas y empeorar las úlceras por presión. Otras anomalías que conducen al desarrollo de heridas crónicas en pacientes diabéticos (es decir, úlceras diabéticas) incluyen la neuropatía (a menudo relacionada con el deterioro vascular), las deficiencias en el metabolismo muscular y una serie de patologías microvasculares causadas a menudo por la hiperglucemia (Falanga V, Lancet, 12 de noviembre de 2005; 366(9498): 1736-43). Las patologías macroscópicas observadas en heridas crónicas, particularmente diabéticas, a menudo están relacionadas con anomalías fenotípicas celulares, incluyendo bajo potencial mitogénico/motogénico e incapacidad para responder a señales medioambientales (Demidova-Rice TN et al., Adv Skin Wound Care, julio de 2012; 25(7): 304-314).
Caracterización de heridas crónicas
Aunque todas las heridas descritas pueden tener diferentes orígenes, cada herida se caracteriza por un lecho de la herida crónicamente inflamado y un fallo en la cicatrización (Demidova-Rice TN et al., Adv Skin Wound Care, julio de 2012; 25(7): 304-314). El reclutamiento excesivo de células inflamatorias en el lecho de la herida a menudo desencadenado por la infección y extravasación celular se ve facilitado por la expresión desproporcionada de la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM1 en inglés) y la molécula de adhesión celular intersticial 1 (ICAM1 en inglés) por parte de las células endoteliales residentes. Las células inflamatorias acumuladas dentro de la herida crónica producen diversas especies reactivas de oxígeno (ROS en inglés) que dañan los elementos estructurales de la matriz extracelular (ECM en inglés) y las membranas celulares y conducen a una senescencia celular prematura (Ben-Porath I y Weinberg RA, Int J Biochem Cell Biol, mayo de 2005; 37(5): 861-976). Además de estos efectos negativos directos, las ROS junto con las citocinas proinflamatorias inducen la producción de serina proteinasas y metaloproteinasas de matriz (MMP en inglés) que degradan e inactivan los componentes de la ECM y los factores de crecimiento necesarios para la función celular normal (Eming SA et al., J Invest Dermatol, marzo de 2007; 127(3): 514525). La inactivación de los inhibidores de proteinasas mediante degradación proteolítica aumenta este proceso. Aunque la producción de factores de crecimiento a menudo se aumenta en las heridas crónicas frente a las agudas, su cantidad y biodisponibilidad se disminuyen significativamente (Mast BA y Schultz GS, Wound Repair Regen, oct. de 1996; 4(4): 411-420; Lauer G et al., J Invest Dermatol, julio de 2000; 115(1): 12-18).
5. Fases de la cicatrización de heridas normales (agudas)
La cicatrización de heridas es un proceso dinámico e interactivo que implica mediadores solubles, células sanguíneas, matriz extracelular y células parenquimatosas. El proceso de reparación de heridas se puede dividir en cuatro (4) fases que se superponen temporal y espacialmente: (1) una fase de coagulación; (2) una fase inflamatoria, (3) una fase proliferativa y (4) una fase de remodelación.
Fase de coagulación
Inmediatamente después de la lesión, las plaquetas se adhieren a los vasos sanguíneos dañados, inician una reacción de liberación y comienzan una reacción hemostática, dando lugar a una cascada de coagulación de la sangre que previene la hemorragia excesiva y proporciona protección provisional al área herida. Las plaquetas sanguíneas liberan más de una docena de factores de crecimiento, citocinas y otros agentes que inducen la supervivencia o la apoptosis (Weyrich AS y Zimmerman GA, Trends Immunol, sept. de 2004; 25(9): 489-495). Los componentes clave de la reacción de liberación de plaquetas incluyen el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF en inglés) y los factores de crecimiento transformantes A1 y 2 (TGF-A1 y TGF-2 en inglés), que atraen células inflamatorias, tales como leucocitos, neutrófilos y macrófagos (Singer AF y Clark RA, N Engl J Med, 2 de sept. de 1999; 341(10): 738-746).
Fase inflamatoria
La fase inflamatoria se desencadena mediante el daño capilar, que conduce a la formación de un coágulo de sangre/matriz provisional compuesta de fibrina y fibronectina. Esta matriz provisional llena el defecto tisular y permite la entrada de células efectoras. Las plaquetas presentes en el coágulo liberan múltiples citocinas que participan en el reclutamiento de células inflamatorias (tales como neutrófilos, monocitos y macrófagos, entre otros), fibroblastos y células endoteliales (CE).
Fase proliferativa
A la fase inflamatoria le sigue una fase proliferativa, en la que la angiogénesis activa crea nuevos capilares, permitiendo el suministro de nutrientes al sitio de la herida, especialmente para dar soporte a la proliferación de fibroblastos. Los fibroblastos presentes en el tejido de granulación se activan y adquieren un fenotipo similar a las células del músculo liso, denominándose, a continuación, miofibroblastos. Los miofibroblastos sintetizan y depositan componentes de la matriz extracelular (ECM) que reemplazan la matriz provisional. Estos también tienen propiedades contráctiles mediadas por la a-actina del músculo liso organizada en haces de microfilamentos o fibras de tensión. La diferenciación miofibroblástica de las células fibroblásticas comienza con la aparición del protomiofibroblasto, cuyas fibras de tensión contienen solo actinas citoplasmáticas p y y. Los protomiofibroblastos pueden evolucionar a miofibroblastos diferenciados cuyas fibras de tensión contienen a-actina del músculo liso.
Fase de remodelación
La fase de cicatrización final implica la remodelación gradual del tejido de granulación y la reepitelización. Este proceso de remodelación está mediado en gran parte por enzimas proteolíticas, especialmente metaloproteinasas de matriz (MMP) y sus inhibidores (TIMP, inhibidores tisulares de metaloproteinasas). Durante la reepitelización, el colágeno de tipo III, el componente principal del tejido de granulación, se reemplaza gradualmente por colágeno de tipo I, el principal componente estructural de la dermis. La elastina, que contribuye a la elasticidad de la piel y está ausente del tejido de granulación, también reaparece. La densidad celular se normaliza mediante la apoptosis de las células vasculares y los miofibroblastos (resolución).
5.1. Inflamación
La lesión tisular provoca la alteración de los vasos sanguíneos y la extravasación de constituyentes sanguíneos. Un coágulo de sangre restablece la hemostasia y proporciona una matriz extracelular provisional para la migración celular. Las plaquetas no solo facilitan la formación de un tapón hemostático, sino que también secretan varios mediadores de la cicatrización de heridas, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, que atraen y activan macrófagos y fibroblastos (Heldin, C. y Westermark B., en: Clark R., ed. The molecular and cellular biology of wound repair, 2a Ed. Nueva York, Plenum Press, págs. 249-273, (1996)). Se sugirió, sin embargo, que, en ausencia de hemorragia, las plaquetas no son esenciales para la cicatrización de heridas; numerosos mediadores vasoactivos y factores quimiotácticos se generan mediante las vías de la coagulación y del complemento activado y mediante las células parenquimatosas lesionadas o activadas que se ha demostrado que reclutan leucocitos inflamatorios en el sitio de la lesión (Id.).
Los neutrófilos infiltrados limpian el área herida de partículas extrañas y bacterias y, a continuación, se extruyen con la escara (un tejido muerto que se desprende (muda) de la piel sana o es fagocitado por macrófagos). En respuesta a quimioatrayentes específicos, tales como los fragmentos de proteína de matriz extracelular, el factor de crecimiento transformante p (TGF-p) y la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1 en inglés), los monocitos también se infiltran en el sitio de la herida y se convierten en macrófagos activados que liberan factores de crecimiento (tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento endotelial vascular), que inician la formación de tejido de granulación. Los macrófagos se unen a proteínas específicas de la matriz extracelular mediante sus receptores de integrina, una acción que estimula la fagocitosis de microorganismos y fragmentos de matriz extracelular por parte de los macrófagos (Brown, E. Phagocytosis, Bioessays, 17:109-117 (1995)). Los estudios han indicado que la adherencia a la matriz extracelular también estimula a los monocitos a experimentar una metamorfosis en macrófagos inflamatorios o reparadores. Estos macrófagos desempeñan un papel importante en la transición entre la inflamación y la reparación (Riches, D., en Clark R., Ed. The molecular and cellular biology of wound repair, 2a Ed. Nueva York, Plenum Press, págs. 95-141). Por ejemplo, la adherencia induce a los monocitos y macrófagos a expresar el factor estimulante de colonias-1 (CSF-1 en inglés), una citocina necesaria para la supervivencia de monocitos y macrófagos; el factor de necrosis tumoral a (TNF-a en inglés), una potente citocina inflamatoria; y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), un potente quimioatrayente y mitógeno para los fibroblastos. Otras citocinas que se muestran expresadas mediante monocitos y macrófagos incluyen el factor de crecimiento transformante (TGF-a), la interleucina-1 (IL-1), el factor de crecimiento transformante p (TGF-p) y el factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I en inglés) (Rappolee, D. et al., Science, 241, págs. 708-712 (1988)). Se ha sugerido que los factores de crecimiento derivados de monocitos y macrófagos son necesarios para el inicio y la propagación de la formación de nuevos tejidos en las heridas, debido a que los animales empobrecidos en macrófagos tienen una reparación defectuosa de la herida (Leibovich, S. y Ross, R., Am J Pathol, 78, págs. 1-100 (1975)).
La cicatrización de heridas es un proceso biológico complejo que está regulado por numerosos factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas. La proteína cinasa 2 activada por MAPK (MK2 en inglés) es un importante regulador de la expresión de citocinas y quimiocinas, que puede reclutar células inmunomoduladoras locales y circulantes en los sitios de la herida. Un estudio reciente con queratinocitos cultivados ha demostrado que el agotamiento de MK2 a través del uso de pequeños ARN interferentes deteriora gravemente la capacidad de los queratinocitos para producir varias citocinas, incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-8 (IL-8 en inglés) (Johansen et al., J Immunol, 176:1431-1438, 2006). De manera similar, los estudios in vivo han demostrado que los niveles de expresión de varias citocinas y quimiocinas, tales como la interleucina-6 (IL-6 en inglés), regulada por la activación de linfocitos T normales expresados y secretados (RANTES en inglés), el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) y la interleucina-1 beta (IL-1p en inglés), se reducen significativamente en las heridas de ratones con genes inactivados para MK2. Estos datos sugieren que la señalización de MK2 representa una vía bioquímica importante que controla la capacidad de las células inmunomoduladoras que se infiltran en la herida para producir citocinas y quimiocinas.
5.2. Epitelización
La reepitelización de las heridas comienza pocas horas después de la lesión. Las células epidérmicas de los apéndices de la piel, tales como los folículos pilosos, retiran rápidamente la sangre coagulada y el estroma dañado del espacio de la herida. Al mismo tiempo, las células experimentan una alteración fenotípica que incluye la retracción de los tonofilamentos intracelulares (Paladini, R. et al., J. Cell Biol, 132, págs. 381-397 (1996)); la disolución de la mayoría de los desmosomas intercelulares, que proporcionan conexiones físicas entre las células; y la formación de filamentos de actina citoplásmica periférica, que permiten el movimiento y la migración celular (Goliger, J. y Paul, D. Mol Biol Cell, 6, págs. 1491-1501 (1995); Gabbiani, G. et al., J Cell Biol, 76, págs. 561-568 (1978)). Además, las células epidérmicas y dérmicas ya no se adhieren entre sí, debido a la disolución de los enlaces hemidesmosomales entre la epidermis y la membrana basal, que permite el movimiento lateral de las células epidérmicas. La expresión de los receptores de integrina en las células epidérmicas les permite interactuar con una diversidad de proteínas de la matriz extracelular (por ejemplo, fibronectina y vitronectina) que se intercalan con el colágeno estromal de tipo I en el margen de la herida y se entrelazan con el coágulo de fibrina en el espacio de la herida (Clark, R., J Invest Dermatol, 94, Suppl, págs.
128S-134S (1990). Las células epidérmicas migratorias diseccionan la herida, separando la escara desecada del tejido viable. La ruta de disección parece estar determinada por la matriz de integrinas que las células epidérmicas migratorias expresan en sus membranas celulares.
La degradación de la matriz extracelular, que se requiere si las células epidérmicas van a migrar entre la dermis colágena y la escara de fibrina, depende de la producción de colagenasa mediante las células epidérmicas (Pilcher, B. et al., J Cell Biol, 137, págs. 1445-1457 (1997)), así como la activación de la plasmina mediante el activador del plasminógeno producido mediante las células epidérmicas (Bugge, T. et al., Cell, 87, 709-719 (1996)). El activador del plasminógeno también activa la colagenasa (metaloproteinasa de matriz-1) (Mignatti, P. et al., Proteinases and Tissue Remodeling. En Clark, R. Ed. The molecular and cellular biology of wound repair. 2a Ed. Nueva York, Plenum Press, 427-474 (1996)) y facilita la degradación del colágeno y las proteínas de la matriz extracelular.
Uno o dos días después de la lesión, las células epidérmicas en el margen de la herida comienzan a proliferar detrás de las células que migran activamente. No se han determinado los estímulos para la migración y proliferación de células epidérmicas durante la reepitelización, pero se han sugerido varias posibilidades. La ausencia de células vecinas en el margen de la herida (el efecto de "borde libre") puede indicar tanto la migración como la proliferación de células epidérmicas. La liberación local de factores de crecimiento y el aumento de la expresión de los receptores de factores de crecimiento también pueden estimular estos procesos. Los principales contendientes incluyen el factor de crecimiento epidérmico (EGF en inglés), el factor de crecimiento transformante-a (TGF-a) y el factor de crecimiento de queratinocitos (KGF en inglés) (Nanney, L. y King, L. Epidermal Growth Factor and Transforming Growth Factor-a. En Clark, R. Ed. The molecular and cellular biology of wound repair. 2a Ed. Nueva York, Plenum Press, págs. 171-194 (1996); Werner, S. et al., Science, 266, págs. 819--822 (1994); Abraham, J. y Klagsburn, M. Modulation of Wound Repair by Members of the Fibroblast Growth Factor family. En Clark, R. Ed. The molecular and cellular biology of wound repair. 2a Ed. Nueva York, Plenum Press, págs. 195-248 (1996)). A medida que se produce la reepitelización, las proteínas de la membrana basal reaparecen en una secuencia muy ordenada desde el margen de la herida hacia adentro, en forma similar a una cremallera (Clark R. et al., J. Invest Dermatol, 79, págs. 264-269 (1982)). Las células epidérmicas vuelven a su fenotipo normal, adhiriéndose una vez más firmemente a la membrana basal restablecida y la dermis subyacente.
5.3. Formación de tejido de granulación
Un nuevo estroma, a menudo llamado tejido de granulación, comienza a invadir el espacio de la herida aproximadamente cuatro días después de la lesión. Numerosos capilares nuevos dotan al nuevo estroma de su aspecto granular. Los macrófagos, los fibroblastos y los vasos sanguíneos se mueven hacia el espacio de la herida al mismo tiempo (Hunt, T. ed. Wound Healing and Wound Infection: Theory and Surgical Practice. Nueva York, Appleton-Century-Crofts (1980)). Los macrófagos proporcionan una fuente continua de factores de crecimiento necesarios para estimular la fibroplasia y la angiogénesis; los fibroblastos producen la nueva matriz extracelular necesaria para dar soporte al crecimiento celular; y los vasos sanguíneos transportan el oxígeno y los nutrientes necesarios para mantener el metabolismo celular.
Los factores de crecimiento, especialmente el factor de crecimiento derivado de plaquetas-4 (PDGF-4 en inglés) y el factor de crecimiento transformante p-1 (TGF-p1) (Roberts, A. y Sporn, M, Transforming Growth Factor-1, En Clark, R. ed. The molecular and cellular biology of wound repair. 2a Ed. Nueva York, Plenum Press, págs. 275-308 (1996)) junto con las moléculas de la matriz extracelular (Gray, A. et al., J Cell Sci, 104, págs. 409-413 (1993); Xu, J. y Clark, R., J Cell Biol, 132, págs. 239-149 (1996)), se demostró que estimulan la proliferación de los fibroblastos del tejido alrededor de la herida, expresan receptores de integrina adecuados y migran hacia el espacio de la herida. Se indicó que el factor de crecimiento derivado de plaquetas acelera la cicatrización de las úlceras por presión crónicas (Robson, M. et al., Lancet, 339, págs. 23-25 (1992) y las úlceras diabéticas (Steed, D., J Vasc Surg, 21, págs. 71-78 (1995)). En algunos otros casos, el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF en inglés) fue eficaz para el tratamiento de las úlceras por presión crónicas (Robson, M. et al., Ann Surg, 216, págs. 401-406 (1992).
Las moléculas estructurales de la matriz extracelular recién formada, denominada matriz provisional (Clark, R. et al., J. Invest Dermatol, 79, págs. 264-269, 1982), contribuyen a la formación del tejido de granulación mediante la provisión de un armazón o conducto para la migración celular. Estas moléculas incluyen fibrina, fibronectina y ácido hialurónico (Greiling, D. y Clark R., J. Cell Sci, 110, págs. 861-870 (1997)). Se sugirió que la aparición de fibronectina y los receptores de integrina adecuados que se unen a la fibronectina, la fibrina, o ambas en los fibroblastos era la etapa limitante en la formación del tejido de granulación. Aunque los fibroblastos son responsables de la síntesis, la deposición y la remodelación de la matriz extracelular, la propia matriz extracelular puede tener un efecto positivo o negativo sobre la capacidad de los fibroblastos para realizar estas tareas y, en general, interactuar con su entorno (Xu, J. y Clark, R., J Cell Sci, 132, págs. 239-249 (1996); Clark, R. et al., J Cell Sci, 108, págs. 1251-1261).
El movimiento celular hacia un coágulo de sangre de fibrina reticulada o hacia una matriz extracelular fuertemente tejida requiere un sistema proteolítico activo que pueda escindir una vía para la migración celular. Una diversidad de enzimas derivadas de fibroblastos, además de plasmina derivada de suero, se sugieren como candidatos posibles para esta tarea, incluyendo el activador del plasminógeno, las colagenasas, la gelatinasa A y la estromelisina (Mignatti, P. et al., Proteinases and Tissue Remodeling. En Clark, R. Ed. The molecular and cellular biology of wound repair. 2a Ed. Nueva York, Plenum Press, 427-474 (1996); Vaalamo, M. et al., J Invest Dermatol, 109, págs. 96-101 (1997)). Después de migrar a las heridas, los fibroblastos comienzan la síntesis de la matriz extracelular. La matriz extracelular provisional se reemplaza gradualmente por una matriz de colágeno, quizás en respuesta a la señalización del factor de crecimiento transformante-p1 (TGF-p1) (Clark, R. et al., J Cell Sci, 108, págs. 1251-1261 (1995); Welch, M. et al., J. Cell Biol, 110, págs. 133-145 (1990))
Una vez depositada una abundante matriz de colágeno en la herida, los fibroblastos dejan de producir colágeno y el tejido de granulación rico en fibroblastos se reemplaza por una cicatriz relativamente acelular. Las células de la herida experimentan la apoptosis desencadenada por señales desconocidas. Se indicó que la desregulación de estos procesos se produce en los trastornos fibróticos, tales como la formación de queloides, las cicatrices hipertróficas, la morfea y la esclerodermia.
5.4. Neovascularización
La formación de nuevos vasos sanguíneos (neovascularización) es necesaria para sostener el tejido de granulación recién formado. La angiogénesis es un proceso complejo que se basa en la matriz extracelular en el lecho de la herida, así como en la migración y la estimulación mitogénica de las células endoteliales (Madri, J. et al., Angiogenesis en Clark, R. Ed. The molecular and cellular biology of wound repair. 2a Ed. Nueva York, Plenum Press, págs. 355-371 (1996)). La neovascularización se diferencia de la angiogénesis en que la angiogénesis se caracteriza principalmente por la protrusión y el crecimiento de nuevos brotes o gemas capilares de vasos sanguíneos preexistentes, mientras que, la neovascularización se caracteriza por la proliferación de vasos sanguíneos en tejido que normalmente no contiene vasos sanguíneos o la proliferación de un tipo diferente de vaso sanguíneo que normalmente no se encuentra en un tejido particular. La inducción de la angiogénesis se atribuyó inicialmente al factor de crecimiento de fibroblastos ácido o básico. Posteriormente, también se ha encontrado que muchas otras moléculas tienen una actividad angiogénica, incluyendo el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF en inglés), el factor de crecimiento transformante-p (TGF-p), la angiogenina, la angiotropina, la angiopoyetina-1 y la trombospondina (Folkman, J. y D'Amore, P, Cell, 87, págs. 1153-1155 (1996)).
También se sugirió que la tensión de oxígeno baja y el ácido láctico elevado estimulan la angiogénesis. Estas moléculas inducen la angiogénesis mediante la estimulación de la producción del factor de crecimiento de fibroblastos básico (FGF en inglés) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) mediante macrófagos y células endoteliales. Por ejemplo, se indicó que las células epidérmicas activadas de la herida secretan grandes cantidades del factor de crecimiento de células endoteliales vasculares (VEGF) (Brown, L. et al., J Exp Med, 176, 1375-1379 (1992)).
Se planteó la hipótesis del factor de crecimiento de fibroblastos básico para preparar el escenario para la angiogénesis durante los primeros tres días de la reparación de la herida, mientras que el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares es fundamental para la angiogénesis durante la formación del tejido de granulación en los días 4 a 7 (Nissen, N. et al., Am J Pathol, 152, 1445-1552 (1998)).
Además de los factores de angiogénesis, se demostró que los receptores endoteliales y la matriz extracelular adecuados para la matriz provisional son necesarios para la angiogénesis. Las células endoteliales microvasculares en proliferación adyacentes a y dentro de las heridas depositan transitoriamente cantidades aumentadas de fibronectina dentro de la pared del vaso (Clark, R. et al., J. Exp Med, 156, 646-651 (1982)). Dado que la angiogénesis requiere la expresión de receptores de fibronectina funcionales por parte de las células endoteliales (Brooks, P. et al., Science, 264, 569-571 (1994)), se sugirió que la fibronectina perivascular actúa como conducto para el movimiento de las células endoteliales hacia la herida. Además, también se demostró que la expresión y la actividad de la proteasa son necesarias para la angiogénesis (Pintucci, G. et al., Semin Thromb Hemost, 22, 517-524 (1996)).
La serie de eventos que conducen a la angiogénesis se ha propuesto de la siguiente manera. La lesión causa la destrucción de tejido e hipoxia. Los factores de angiogénesis, tales como el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF en inglés) ácido y básico, se liberan inmediatamente de los macrófagos después de la alteración celular y la producción del factor de crecimiento de células endoteliales vasculares por parte de las células epidérmicas es estimulada por la hipoxia. Las enzimas proteolíticas liberadas en el tejido conjuntivo degradan las proteínas de la matriz extracelular. Los fragmentos de estas proteínas reclutan monocitos de sangre periférica al sitio de la lesión, donde estos se convierten en macrófagos activados y liberan factores de angiogénesis. Determinados factores de angiogénesis de macrófagos, tales como el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), estimulan las células endoteliales para que liberen el activador del plasminógeno y la procolagenasa. El activador del plasminógeno convierte el plasminógeno en plasmina y la procolagenasa en colagenasa activa y, en conjunto, estas dos proteasas digieren las membranas basales. La fragmentación de la membrana basal permite que las células endoteliales estimuladas por factores de angiogénesis migren y formen nuevos vasos sanguíneos en el sitio lesionado. Una vez que la herida se llena con nuevo tejido de granulación, cesa la angiogénesis y muchos de los nuevos vasos sanguíneos se desintegran como resultado de la apoptosis (Ilan, N. et al., J Cell Sci, 111, 3621-3631 (1998)). Se ha sugerido que esta muerte celular programada está regulada por una diversidad de moléculas de matriz, tales como las trombospondinas 1 y 2, y los factores de antiangiogénesis, tales como la angioestatina, la endoestatina y la angiopoyetina 2 (Folkman, J., Angiogenesis and angiogenesis inhibition: an overview, EXS, 79, 1-8, (1997)).
5.5. Contracción de la herida y reorganización de la matriz extracelular
La contracción de la herida implica una interacción compleja y orquestada de las células, la matriz extracelular y las citocinas. Durante la segunda semana de cicatrización, los fibroblastos adoptan un fenotipo de miofibroblastos caracterizado por grandes haces de microfilamentos que contienen actina dispuestos a lo largo de la cara citoplásmica de la membrana plasmática de las células y mediante enlaces de célula-célula y célula-matriz (Welch, M. et al., J Cell Biol, 110, 133-145 (1990); Desmouliere, A. y Gabbiani, G. The role of the myofibroblast in wound healing and fibrocontractive diseases. En Clark, R. Ed. The molecular and cellular biology of wound repair. 2a Ed. Nueva York, Plenum Press, págs. 391-423 (1996)). La aparición de los miofibroblastos corresponde al inicio de la compactación del tejido conjuntivo y la contracción de la herida. Se sugirió que esta contracción requería la estimulación mediante el factor de crecimiento transformante (TGF)-p1 o p2 y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), la unión de fibroblastos a la matriz de colágeno a través de receptores de integrina y las reticulaciones entre haces individuales de colágeno. (Montesano, R. y Orci, Proc Natl Acad Sci USA, 85, 4894-4897 (1988); Clark, R. et al., J Clin Invest, 84, 1036-1040 (1989); Schiro, J. et al., Cell, 67, 403-410 (1991); Woodley, D. et al., J Invest Dermatol, 97, 580-585 (1991)).
La remodelación del colágeno durante la transición del tejido de granulación a la cicatriz depende de la síntesis y el catabolismo continuos del colágeno a una tasa baja. La degradación del colágeno en la herida está controlada por varias enzimas proteolíticas, denominadas metaloproteinasas de matriz (MMP), que son secretadas por macrófagos, células epidérmicas y células endoteliales, así como fibroblastos (Mignatti, P. et al., Proteinases and Tissue Remodeling. En Clark, R. Ed. The molecular and cellular biology of wound repair. 2a Ed. Nueva York, Plenum Press, 427-474 (1996)). Se ha sugerido que diversas fases de la reparación de heridas dependen de distintas combinaciones de las metaloproteinasas de matriz y los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (Madlener, M. et al., Exp Cell Res, 242, 201-210 (1998)).
Las heridas ganan solo aproximadamente el 20 por ciento de su fuerza final en las primeras tres semanas, durante las que el colágeno fibrilar se ha acumulado con relativa rapidez y ha sido remodelado mediante la contracción de la herida. Después de eso, la velocidad a la que las heridas adquieren resistencia a la tracción es lenta, lo que refleja una tasa mucho más lenta de acumulación del colágeno y remodelación del colágeno con la formación de haces de colágeno más grandes y un aumento en el número de reticulaciones intermoleculares. No obstante, se sugirió que las heridas nunca alcanzan la misma fuerza de rotura (la tensión a la que se rompe la piel) que la piel sana y que, en la fuerza máxima, una cicatriz es solo el 70 por ciento más fuerte que la piel normal (Levenson, S. et al., Ann Surg, 161,293-308 (1965)).
6. Cicatrización de heridas crónicas
A diferencia de las heridas agudas, que generalmente cicatrizan sin intervenciones significativas, todos los tipos de heridas crónicas representan grandes desafíos para los pacientes y sus cuidadores. Ahora se entiende que la incapacidad de cicatrizar de la herida crónica es causada por anomalías celulares y moleculares que se producen dentro del lecho de la herida (Demidova-Rice TN et al., Adv Skin Wound Care, julio de 2012; 25(7): 304-314). Sin embargo, el diagnóstico adecuado de la etiología de la herida, la selección de un tratamiento eficaz y la prevención de la reaparición de heridas siguen siendo un problema para los que padecen heridas crónicas y los prestadores de asistencia sanitaria (Bonham PA, AACN Clin Issues, nov. de 2003; 14(4): 442-456).
6.1. Anomalías fenotípicas en las células de heridas crónicas
Las anomalías fenotípicas de las células derivadas de la epidermis y la dermis que residen en las heridas crónicas incluyen una menor densidad de receptores del factor de crecimiento y un menor potencial mitogénico que les impide responder adecuadamente a las señales medioambientales. Por ejemplo, los fibroblastos, aislados de pacientes con diabetes crónica, heridas crónicas no diabéticas, o pacientes con insuficiencia venosa, tienen una menor respuesta mitogénica al factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-AB), el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF) aplicados por separado o en combinación; probablemente debido a una disminución en la densidad del receptor (Demidova-Rice TN et al., Adv Skin Wound Care, julio de 2012; 25(7): 304-314; Loot MA et al., Eur J Cell Biol, marzo de 2002; 81(3): 153­ 160; Seidman C et al., Ann Vasc Surg. 2003; 17: 239-244; Vasquez R et al., Vasc Endovascular Surg, julio-agosto de 2004; 38(4): 355-360). Además, los fibroblastos aislados de ratones diabéticos con deficiencia del receptor de leptina y de pacientes con insuficiencia venosa crónica tienen motilidad reducida, en comparación con los fibroblastos normales (Raffetto JD et al., J Vasc Surg, junio de 2001; 33(6): 1233-1241; Lerman OZ et al., Am J Pathol, enero de 2003; 162(1): 303-312). Estas anomalías celulares impiden la formación del tejido de granulación y la deposición en la ECM, lo que conduce a la formación de heridas que no cicatrizan.
También se ha indicado que los queratinocitos derivados de úlceras crónicas poseen un fenotipo "asociado a heridas crónicas" (Usui ML et al., J Histochem Cytochem, julio de 2008; 56(7): 687-696). Mediante la sobreexpresión del marcador de proliferación Ki67, estas células regulan positivamente la expresión de varios genes asociados al ciclo celular, tales como la cinasa dependiente de ciclina 1 (CDK1 en inglés) y la ciclina B1, lo que sugiere un estado hiperproliferativo (Stojadinovic O et al., J Cell Mol Med, diciembre de 2008; 12(6B): 2675-2690). Sin embargo, estos queratinocitos crónicos derivados de heridas presentan un potencial migratorio deteriorado. Los mecanismos de este deterioro no se comprenden completamente, pero se han relacionado con la producción disminuida de laminina 332 (anteriormente conocida como laminina 5), que es un componente importante de la ECM epitelial y un sustrato para la migración de queratinocitos inducida por lesiones (Usui Ml et al., J Histochem Cytochem, julio de 2008; 56(7): 687­ 696). Estas células poseen una activación aumentada de la vía A-catenina/c-myc y no expresan marcadores de diferenciación, particularmente, queratina 10 y queratina 2 (Stojadinovic O et al., A m J Pathol, julio de 2005; 167(1): 59-69). Finalmente, varios genes que codifican una diversidad de factores de crecimiento están regulados positivamente o a la baja. Por ejemplo, se disminuyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la expresión de epirregulina y el factor de crecimiento transformante-A2 (TGF-A2), mientras que el PDGF y los genes que codifican el factor de crecimiento endotelial derivado de plaquetas están regulados positivamente (Stojadinovic O et al., J Cell Mol Med, diciembre de 2008; 12(6B): 2675-2690).
6.2. Las alteraciones en el microentorno de la ECM contribuyen a mantener una herida crónica
El microentorno del lecho de la herida crónica se indica mediante una matriz. La información sobre las diferencias en la composición química de la ECM encontrada en heridas crónicas y agudas es escasa y controvertida (DemidovaRice TN et al., Adv Skin Wound Care, julio de 2012; 25(7): 304-314). Se sabe, sin embargo, que la deposición de varios componentes de la matriz es diferente en las heridas crónicas en comparación con las agudas. Por ejemplo, las heridas crónicas se caracterizan por una expresión prolongada o insuficiente de fibronectina, condroitina sulfato y tenascina, que da lugar a una proliferación y migración celular deteriorada (Loots MA et al., J Invest Dermatol, nov. de 1998; 111(5): 850-857; Agren MS et al., J Invest Dermatol, abril de 1999; 112(4): 463-469). Recientemente, se halló que la reducción de la producción de laminina 332, un componente de la membrana basal que sirve como sustrato haptotáctico para la motilidad de los queratinocitos después de la lesión (lo que significa la migración inducida por las proteínas de la ECM cuando se unen al sustrato), es una de las razones de la reepitelización deteriorada y la cicatrización de heridas (Usui ML et al., J Histochem Cytochem, julio de 2008; 56(7): 687-696). Los cambios en la ECM, incluyendo la modificación postraduccional de componentes estructurales clave, también puede influir negativamente en las respuestas celulares a las lesiones. Por ejemplo, la glicación de la matriz se observa a menudo en pacientes diabéticos y es probable que sea responsable o esté relacionada con la senescencia celular prematura, la apoptosis, la inhibición de la proliferación celular, la migración y la formación de brotes angiogénicos (Kuo PC et al., In Vitro Cell Dev Biol Anim, nov.-dic. de 2007; 43(10): 338-343). La glicación aumenta la inestabilidad de la matriz y altera el ensamblaje de la matriz y las interacciones entre el colágeno y sus compañeros de unión, incluyendo los proteoglicanos de heparán sulfato (Reigle KL et al., J Cell Biochem, 1 de agosto de 2008; 104(5): 1684-1698; Liao H et al., Biomaterials, marzo de 2009; 30(9): 1689-1696). También se ha demostrado que la glucosa alta estimula la producción de MMP mediante los fibroblastos, los macrófagos y las células endoteliales, contribuyendo, por tanto, a un ciclo de degradación de la matriz perjudicial para la supervivencia celular y la cicatrización de heridas (Death AK et al., Atherosclerosis, junio de 2003; 168(2): 263-269). La inestabilidad de la matriz que resulta de la glicación y la reticulación intermolecular insuficiente en condiciones hipóxicas y la degradación excesiva de la matriz mediante las MMP también son perjudiciales para el proceso de cicatrización (Dalton SJ et al., J Invest Dermatol, abril de 2007; 127(4): 958-968). La inestabilidad de la matriz evita las interacciones normales entre la célula y la matriz necesarias para la supervivencia y función celular y, finalmente, la reparación de lesiones.
6.3. Biopelículas y lecho de heridas crónicas
La infección es un factor extrínseco que causa el retardo de la cicatrización de heridas, contribuyendo a la cronicidad de la herida, morbilidad y mortalidad (Bader MS, Am Fam Physician, 1 de julio de 2008; 78(1): 71-79). Los recuentos bacterianos altos de más de 105 bacterias viables o cualquier número de estreptococos hemolíticos del grupo A se consideran perjudiciales. Las bacterias vivas (y las toxinas bacterianas producidas posteriormente) inducen respuestas inflamatorias excesivas y daño tisular que puede conducir a un absceso, celulitis, osteomielitis o pérdida de una extremidad (en pacientes diabéticos) (Edwards R y Harding KG, Curr Opin Infect Dis, abril de 2004; 17(2): 91-96; Ovington L, Ostomy Wound Manage, julio de 2003; 49(7A Suppl): 8-12). Además, las células inflamatorias reclutadas producen una serie de proteasas (por ejemplo, MMP), que degradan la ECM y los factores de crecimiento presentes dentro del lecho de la herida (Demidova-Rice TN et al., Adv Skin Wound Care, julio de 2012; 25(7): 304-314). Las bacterias que colonizan las heridas crónicas a menudo forman comunidades polimicrobianas llamadas biopelículas (James g A et al., Wound Repair Regen, enero-febrero de 2008; 16(1): 37-44). Estas estructuras complejas están compuestas por células microbianas incrustadas en una matriz polimérica secretada. La matriz polimérica proporciona un entorno óptimo para la supervivencia de las células bacterianas, permitiendo que las bacterias escapen de la vigilancia/defensa inmunitaria del huésped y la resistencia al tratamiento con antibióticos (Martin JM et al., J Invest Dermatol, enero de 2010; 130(1): 38-48). Aunque las biopelículas son frecuentes en las heridas crónicas y retardan significativamente la reepitelización en los modelos animales, sigue sin resultar claro con precisión cómo estas retardan la cicatrización (Falanga V. Wound healing and its impairment in the diabetic foot. Lancet. 2005;366:1736-43; James GA, Swogger E, Wolcott R, et al. Biofilms in chronic wounds. Wound Repair Regen. 2008; 16(1): 37-44; Schierle Clark F., De la Garza Mauricio, Mustoe Thomas A., Galiano Robert D. Staphylococcal biofilms impair wound healing by delaying reepithelialization in a murine cutaneous wound model. Wound Repair Regen. 2009;17:354-9). La supervivencia bacteriana aumentada y la producción potenciada de factores de virulencia son explicaciones probables. No obstante, resulta posible que los componentes de la biopelícula extracelular posean o muestren un fenotipo tóxico para la funcionalidad de la célula huésped y, por lo tanto, impidan la cicatrización. Se ha demostrado que la obstaculización de la formación de biopelículas mediante el péptido inhibidor de RNAIII revierte los retardos en la cicatrización de heridas inducidos por las biopelículas bacterianas (Schierle Clark F., De la Garza Mauricio, Mustoe Thomas A., Galiano Robert D. Staphylococcal biofilms impair wound healing by delaying reepithelialization in a murine cutaneous wound model. Wound Repair Regen. 2009;17:354-9; Cirioni O, Ghiselli R, Minardi D, et al. RNAIII-inhibiting peptide affects biofilm formation in a rat model of staphylococcal ureteral stent infection. Antimicrob Agents Chemother.
2007;51:4518-20).
7. Cuidado de heridas crónicas
El tratamiento exitoso de una herida crónica requiere una comprensión detallada de los componentes moleculares y celulares presentes dentro del lecho de la herida. En la actualidad, las heridas crónicas (y agudas) de diferentes etiologías se tratan usando un enfoque de múltiples etapas basado en el conocimiento contemporáneo de la cicatrización de heridas y conocido con el acrónimo TIME: los tejidos no viables (T) de dentro y alrededor de una herida se retiran usando el desbridamiento quirúrgico o los agentes de desbridamiento, tales como la colagenasa bacteriana; la infección y la inflamación (I) se minimizan con antibióticos y preparaciones antiinflamatorias; se corrige el desequilibrio de humedad (M), generalmente, con apósitos cuidadosamente seleccionados; y la epitelización (E) y la formación del tejido de granulación se promueven mediante la aplicación de terapias específicas, tales como factores de crecimiento (Demidova-Rice T N et al. Acute and Impaired Wound Healing: Pathophysiology and Current Methods for Drug Delivery, Part 1: Normal and Chronic Wounds: Biology, Causes, and Approaches to Care. Adv Skin Wound Care. julio de 2012; 25(7): 304-314;Tomic-Canic M, Ayello EA, Stojadinovic O, Golinko MS, Brem H. Using gene transcription patterns (bar coding scans) to guide wound debridement and healing. Adv Skin Wound Care.
2008;21:487-92).
El uso de la estrategia TIME no siempre es suficiente, quedando algunas heridas que no responden a las terapias actuales. Por lo tanto, los métodos refinados que permitirán terapias personalizadas representan opciones interesantes. Para este fin, se ha propuesto una tecnología de diagnóstico de heridas llamada "código de barras" de la herida (Tomic-Canic M, Ayello EA, Stojadinovic O, Golinko MS, Brem H. Using gene transcription patterns (bar coding scans) to guide wound debridement and healing. Adv Skin Wound Care. 2008;21:487-92). El diagnóstico de "código de barras" usa el muestreo de fluidos de heridas crónicas y/o la extracción de biopsias de tejido que permiten la identificación de marcadores de cronicidad de la herida, tales como los factores de crecimiento y los receptores de factores de crecimiento, las metaloproteinasas de matriz (MMP), los miembros de la vía A-catenina/c-myc y los marcadores de diferenciación de queratinocitos. El código de barras de la herida se puede usar tanto para guiar el desbridamiento de heridas como para las pautas de tratamiento. Se pueden determinar los niveles necesarios de retirada de tejido muerto, por ejemplo, mediante la presencia de células positivas para A-catenina/c-myc que, aunque estas pueden proliferar, no pueden migrar ni diferenciarse y, por lo tanto, se han de retirar (Demidova-Rice TN et al. Acute and Impaired Wound Healing: Pathophysiology and Current Methods for Drug Delivery, Part 1: Normal and Chronic Wounds: Biology, Causes, and Approaches to Care. Adv Skin Wound Care. julio de 2012; 25(7): 304-314).
Además, las estrategias de tratamiento se pueden ajustar basándose en las necesidades de los pacientes individuales o de los resultados de los códigos de barras. Por ejemplo, si las células que residen dentro de una herida expresan niveles bajos de factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, y altos niveles de MMP, como se determina mediante la prueba de inmunoabsorbente ligado a enzimas, los factores de crecimiento o las células "modificadas" derivadas del paciente se pueden administrar para ayudar a restaurar el microentorno de la herida a un fenotipo de cicatrización.
7.1. Preparación del lecho de la herida
La expresión preparación del lecho de la herida se refiere al tratamiento de la herida para acelerar la cicatrización endógena o para facilitar la eficacia de las terapias de heridas avanzadas y complementarias. La preparación del lecho de la herida implica procesos que cambian el medio bioquímico, celular y molecular de una herida crónica que no cicatriza a una herida aguda en cicatrización. En la Tabla 1, se enumeran ejemplos de procesos de preparación del lecho de la herida.
T l 1. Pr r r i n l l h l h ri
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Tratamiento de la necrosis tisular
El tejido necrótico no viable que recubre la base de la herida complica la evaluación de la profundidad y el estado de la herida. Además, la presencia de tejido necrótico es un nido para el crecimiento bacteriano y sirve como barrera física que puede ocultar los signos de infección local de la herida. Las colonias bacterianas en el tejido necrótico pueden producir metaloproteinasas dañinas que afectan negativamente a los componentes de la matriz extracelular durante el proceso de cicatrización. Las bacterias también pueden competir por los escasos recursos locales (por ejemplo, el oxígeno, la nutrición y los componentes básicos) que son necesarios para la cicatrización de heridas (Halim AS et al. Wound bed preparation from a clinical perspective. Indian J Plast Surg. mayo-agosto de 2012; 45(2): 193202).
El tratamiento de tejidos es el proceso de retirada de tejido necrótico o desvitalizado, bacterias y células que impiden el proceso de cicatrización para reducir la contaminación de la herida y la destrucción de tejidos. El objetivo es restaurar una base de herida viable con una matriz extracelular funcional. Las heridas crónicas se convierten en heridas agudas con la retirada de la carga necrótica de las células senescentes, la matriz extracelular, las enzimas inflamatorias y las biopelículas que contienen colonias bacterianas (Panuncialman J, Falanga V. The science of wound bed preparation. Clin Plast Surg. 2007;34:621-32).
Las opciones de desbridamiento incluyen métodos quirúrgicos, mecánicos, autolíticos, enzimáticos y biológicos. El método quirúrgico es el medio más rápido y permite la evaluación precisa de la gravedad y extensión de la herida. Este resulta particularmente importante en las infecciones potencialmente mortales o que amenazan a las extremidades con escaras necróticas o gangrena. El desbridamiento quirúrgico también está indicado para heridas con escaras extensas o adheridas, en las que se requiere la depuración rápida del tejido necrótico. Sin embargo, este no es selectivo porque el tejido sano normal se puede retirar al mismo tiempo (Panuncialman J, Falanga V. The science of wound bed preparation. Clin Plast Surg. 2007;34:621-32). El desbridamiento quirúrgico puede estar limitado por la tendencia a la hemorragia y la tolerancia al dolor del paciente y la disponibilidad de experiencia quirúrgica.
La hidrocirugía Versajet representa un avance técnico en el desbridamiento quirúrgico que usa la hidrodisección tangencial. La energía del haz de solución salina del Versajet corta tangencialmente la superficie de la herida con un daño mínimo al tejido sano circundante. Esta es tan eficaz para retirar bacterias como los sistemas de lavado por pulsos de alta potencia (Granick MS, Tenenhaus M, Knox KR, Ulm JP. Comparison of wound irrigation and tangential hydrodissection in bacterial clearance of contaminated wounds: Results of a randomized, controlled clinical study. Ostomy Wound Manage. 2007;53:64-6). Este mejora los resultados del tratamiento mediante la disminución del número de cirugías requeridas para la preparación del lecho de la herida quirúrgica de heridas agudas y crónicas. Se ha observado que Versajet es una técnica factible, sencilla y segura que acelera el desbridamiento quirúrgico de quemaduras y añade más precisión en la escisión de heridas por quemaduras (Granick M, Boykin J, Gamelli R, Schultz G, Tenenhaus M. Toward a common language: surgical wound bed preparation and debridement. Wound Repair Regen. 2006;14()(Suppl 1):S1-10; Gravante G, Delogu D, Esposito G, Montone A. Versajet hydrosurgery versus classic escharectomy for burn debridement: A prospective randomized trial. J Burn Care Res. 2007;28:720-4).
El desbridamiento mecánico implica métodos, tales como el apósito húmedo a seco y la irrigación a presión. El apósito húmedo a seco se realiza dejando una gasa húmeda en contacto directo con las superficies de la herida y retirándola cuando esté seca, junto con cualquier tejido de esfacelo adherido. Este provoca dolor excesivo, así como hemorragia, y retira el nuevo epitelio de cicatrización cuando se cambia el apósito. La irrigación a presión es la irrigación forzada de solución salina con una jeringa a través de cánulas para retirar los tejidos necróticos que están sueltos y superficiales. Esta técnica no se debe usar cuando la solución puede acumularse y quedar atrapada en espacios muertos (Sibbald RG, Goodman L, Woo KY, Krasner DL, Smart H, Tariq G, et al. Special considerations in wound bed preparation 2011: An update(c) Adv Skin Wound Care. 2011;24:415-36).
La solución de cal de la Universidad de Edinburg (EUSOL en inglés), usada tradicionalmente para el desbridamiento de heridas, es un agente blanqueador y antiséptico barato que contiene hipocloruro de calcio y ácido bórico. La solución se desarrolló alrededor de la Primera Guerra Mundial para el tratamiento de la congelación húmeda del pie (Patton MA. Eusol: The continuing controversy. BMJ. 1992;304:1636). La EUSOL, generalmente, se administra como apósito húmedo a seco de tres a cuatro veces al día para el desbridamiento químico de una herida esfacelada. Aunque ha sido objeto de controversia durante las últimas dos a tres décadas debido a su toxicidad tisular y al retardo en la cicatrización de heridas de granulación limpia, esta todavía desempeña un papel en el desbridamiento de heridas si se administra adecuadamente.
El desbridamiento autolítico usa la capacidad inherente del cuerpo para digerir y retirar el tejido necrótico. Se aplica un apósito de retención de humedad a la herida para proporcionar un entorno de cicatrización de herida húmedo que permita que el tejido necrótico sea licuado mediante enzimas endógenas o células fagocíticas. La aplicación de un hidrogel que se cubre mediante una película de poliuretano es un ejemplo del apósito usado para este tipo de desbridamiento. Este método es relativamente fácil de realizar, requiere habilidades técnicas limitadas e implica un dolor mínimo. Sin embargo, este requiere mucho tiempo y conlleva el riesgo de infección invasiva y maceración del borde de la herida. El desbridamiento autolítico está indicado en heridas con una mínima carga necrótica, heridas que necesitan un desbridamiento más agresivo que requieren anestesia o en pacientes que no pueden tolerar el dolor (Knox KR, Datiashvili RO, Granick MS. Surgical wound bed preparation of chronic and acute wounds. Clin Plast Surg.
2007;34:633-41).
El desbridamiento enzimático usa enzimas fabricadas, tales como colagenasa y papainurea, como agentes desbridantes para disolver el tejido necrótico. La papaína es una enzima de amplio espectro que es útil para el desbridamiento en masa, mientras que la colagenasa es más suave con las células viables. El desbridamiento enzimático es adecuado en pacientes no quirúrgicos y se puede combinar eficazmente con la cicatrización húmeda de heridas. El desbridamiento enzimático es caro y tiene un papel limitado en el tratamiento de heridas crónicas seleccionadas (Halim AS et al. Wound bed preparation from a clinical perspective. Indian J Plast Surg. mayo-agosto de 2012; 45(2): 193-202).
En el desbridamiento biológico (también conocido como terapia de desbridamiento larval o MDT en inglés), las larvas de la mariposa verde (Lucila serricata) digieren el tejido necrótico y secretan enzimas bactericidas. Estas larvas tienen la capacidad de desbridar los lechos de las heridas, proporcionan actividad antimicrobiana y también estimulan la cicatrización de heridas (Marineau ML et al. Maggot Debridement Therapy in the Treatment of Complex Diabetic Wounds. Hawaii Med J., 2011; 70(6): 121-124). La MDT es eficaz en heridas infectadas con Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA en inglés) y/o estreptococo beta hemolítico. El desbridamiento biológico se considera un método de desbridamiento secundario después del desbridamiento quirúrgico o para pacientes que no son aptos para el desbridamiento quirúrgico. La sensación de incomodidad que genera este tratamiento lo hace impopular (Halim AS et al. Wound bed preparation from a clinical perspective. Indian J Plast Surg. mayo-agosto de 2012; 45(2): 193­ 202).
Restauración del equilibrio bacteriano
Los lechos de heridas crónicas a menudo están colonizados por diversas especies de bacterias u organismos fúngicos debido a la apertura prolongada de la herida, el flujo sanguíneo deficiente y el proceso patológico subyacente. El equilibrio bacteriano se logra mediante el control de la carga bacteriana en términos de su densidad y patogenia (Panuncialman J, Falanga V. The science of wound bed preparation. Clin Plast Surg. 2007;34:621-32). La presencia de bacterias en el lecho de la herida varía desde la contaminación, la colonización y la colonización crítica a la infección invasiva. La colonización crítica es la presencia de microorganismos replicantes que comienzan a causar daño tisular local. Este es el punto en el que las defensas del huésped son incapaces de mantener el equilibrio de los organismos en el momento de la colonización. Esta se observa clínicamente mediante signos, tales como un cambio en el color del lecho de la herida, el tejido de granulación friable e insalubre, el olor anómalo, el aumento del exudado seroso y el dolor en el sitio de la herida. La identificación de la colonización crítica es importante porque es el nivel en el que la cicatrización de heridas comienza a retardarse, incluso antes de la aparición de una infección invasiva (Halim AS et al. Wound bed preparation from a clinical perspective. Indian J Plast Surg. mayo-agosto de 2012; 45(2): 193-202).
Los niveles bacterianos de 106 o más por gramo de tejido, generalmente, se consideran una infección porque estos niveles afectan negativamente a la cicatrización de heridas. La presencia de microorganismos replicantes en la herida causa daño al huésped debido a la liberación de toxinas, el metabolismo competitivo y la inflamación. En las heridas agudas y subagudas, la infección se reconoce clínicamente en forma de signos locales de enrojecimiento avanzado, calor de la piel que rodea la herida, edema, aumento del dolor y la sensibilidad, un olor fétido y drenaje aumentado o purulento. Los signos sistémicos incluyen fiebre, taquicardia e incluso cambios en el estado mental en casos de sepsis. El paciente también puede tener un aumento en el recuento de glóbulos blancos. Sin embargo, las heridas crónicas de más de 3 meses tienen menos probabilidades de presentar una inflamación avanzada y síntomas constitucionales (Gardner SE, Frantz RA, Doebbeling BN. The validity of the clinical signs and symptoms used to identify localized chronic wound infection. Wound Repair Regen. 2001; 9:178-86). La infección crónica de la herida se reconoce mediante el aumento del tamaño de la úlcera, el aumento de la producción de exudado y el tejido de granulación friable e insalubre (Halim AS et al. Wound bed preparation from a clinical perspective. Indian J Plast Surg. mayo-agosto de 2012; 45(2): 193-202).
Como las heridas crónicas se colonizan a menudo mediante bacterias, la obtención e interpretación de datos de laboratorio se debe realizar en correlación con los hallazgos clínicos. Aunque una biopsia de tejido puede ser más ideal, también resulta útil un hisopo para heridas profundas realizado adecuadamente. Aparte de un recuento bacteriano cuantitativo, la presencia de cuatro o más organismos en el lecho de la herida puede predecir un retardo en la cicatrización de heridas, especialmente dado que determinados organismos presentan sinergia (Trengove NJ, Stacey MC, McGechie DF, Mata S. Qualitative bacteriology and leg ulcer healing. J Wound Care. 1996;5:277-80).
La herida críticamente colonizada se debe tratar con apósitos antimicrobianos tópicos. Los apósitos de plata de liberación mantenida han ganado popularidad debido a su eficacia, baja resistencia y acciones antimicrobianas de amplio espectro, especialmente cuando la infección por Pseudomonas o por MRSA es una preocupación. La herida se debe limpiar con soluciones antisépticas tópicas de baja toxicidad (por ejemplo, solución salina normal o solución de clorhexidina), en lugar de soluciones citotóxicas, tales como la povidona yodada. Los antisépticos tópicos tienen las ventajas de un amplio espectro de cobertura bacteriana y una administración en altas concentraciones directamente al lecho de la herida. El desbridamiento de heridas es un complemento importante, ya que este reduce directamente la carga bacteriana, incluyendo las biopelículas. Las biopelículas son colonias bacterianas rodeadas por un recubrimiento protector de polisacáridos, más fácilmente resistente a la acción de los antimicrobianos. La liberación periódica de bacterias móviles de estas colonias puede dar como resultado una infección. Los antibióticos sistémicos solo están indicados en presencia de infección invasiva de la herida o sepsis. También se deben abordar los factores sistémicos del huésped que causan inmunosupresión (por ejemplo, en el control de la diabetes mellitus). Otros factores que tienen implicaciones clínicas en la preparación del lecho de la herida incluyen la exposición ósea complicada con osteomielitis subyacente. Esto puede requerir un tratamiento antibiótico y quirúrgico sistémico prolongado, tal como el desbridamiento, y una cobertura adecuada de los tejidos blandos (Halim AS et al. Wound bed preparation from a clinical perspective. Indian J Plast Surg. mayo-agosto de 2012; 45(2): 193-202).
Logro del equilibrio de humedad
Un entorno de herida húmedo acelera la reepitelización de la herida sin aumentar la tasa de infección. Estos principios son partes fundamentales del equilibrio de humedad en la preparación del lecho de la herida (Falanga V. Wound Bed Preparation in Practice. EWMA Position Document. London: Medical Education Partnership Ltd; 2004. Wound bed preparation: Science applied to practice; págs. 2-5). El logro del equilibrio de humedad implica la creación y el mantenimiento de un lecho de herida cálido y húmedo y la estimulación de componentes en la humedad que tienen un impacto positivo en la cicatrización de heridas, tales como los factores de crecimiento. Se necesita una cantidad adecuada de humedad para los efectos óptimos de los factores de crecimiento y las citocinas y para el crecimiento de las células en proliferación, tales como los queratinocitos, las células endoteliales y los fibroblastos. Por un lado, los fluidos de la herida en exceso contienen metaloproteinasas de matriz y serina proteasas que pueden descomponer o dañar los materiales esenciales de la matriz extracelular. La humedad excesiva también puede conducir a la maceración de los bordes de la herida. Por otro lado, la humedad inadecuada puede inhibir las actividades celulares y promover la formación de escaras (Sibbald RG, Goodman L, Woo KY, Krasner DL, Smart H, Tariq G, et al. Special considerations in wound bed preparation 2011: An update(c) Adv Skin Wound Care. 2011;24:415-36). Por tanto, el equilibrio de humedad es un proceso delicado para mantener un entorno de cicatrización húmedo que sea óptimo para la cicatrización. Este requisito ha conducido al desarrollo de una amplia gama de apósitos que retienen la humedad que promueven la cicatrización de heridas húmedas, que varían desde apósitos oclusivos, semioclusivos, absorbentes e hidratantes.
Los exudados se pueden tratar directamente a través del uso de varios materiales de apósito, dependiendo del estado de humedad del lecho de la herida. Por ejemplo, en una herida altamente exudativa, un apósito absorbente, tal como la espuma, es adecuado, mientras que, en una escara de herida seca, un apósito oclusivo o semioclusivo, tal como un hidrocoloide, es adecuado para lograr el equilibrio de humedad adecuado (Halim AS et al. Wound bed preparation from a clinical perspective. Indian J Plast Surg. mayo-agosto de 2012; 45(2): 193-202). El uso de compresión y elevación de extremidades para eliminar el fluido del sitio de la herida se debe aplicar en úlceras venosas o en heridas con edema circundante. El equilibrio de humedad se puede lograr indirectamente, a través de la terapia sistémica que reduce el edema (tal como en la insuficiencia cardíaca) o el uso de medicamentos para reducir la respuesta inflamatoria en determinadas enfermedades (Attinger CE, Janis JE, Steinberg J, Schwartz J, Al-Attar A, Couch K. Clinical approach to wounds: Debridement and wound bed preparation including the use of dressings and wound-healing adjuvants. Plast Reconstr Surg. 2006;117:72 S-109).
Los apósitos biológicos (por ejemplo, aloinjertos de piel e injertos de piel autólogo) también puede ayudar a tratar las heridas crónicas. Estos apósitos forman una barrera mecánica contra las pérdidas de fluidos, proteínas y electrolitos. Por tanto, estos apósitos previenen la desecación del tejido y la invasión microbiana. Se puede usar un aloinjerto de piel como ensayo antes del injerto de piel autólogo (Mat Saad AZ, Khoo TL, Dorai AA, Halim AS. The versatility of a glycerol-preserved skin allograft as an adjunctive treatment to free flap reconstruction. Indian J Plast Surg. 2009;42:94-9; Mat Saad AZ, Halim AS, Khoo TL. The use of glycerolpreserved skin allograft in conjunction with reconstructive and flap surgery: Seven years of experience. J Reconstr Microsurg. 2011;27:103-8).
La terapia de heridas con presión negativa (por ejemplo, apósito de espuma) se puede usar para tratar una herida que exuda mucho. La terapia de heridas con presión negativa también puede reducir el edema, contribuyendo a una perfusión tisular mejorada. Esta también desempeña un papel importante en la preparación del lecho de la herida mediante la reducción del tamaño y la complejidad de las heridas. La herida se contrae inmediatamente (macrodeformación) una vez que se aplica la presión negativa. Este tipo de terapia tiene efectos de microdeformación debido al estirado de pequeñas ampollas de tejido en el apósito de espuma. Estos efectos mecánicos cambian el citoesqueleto, dando como resultado cascadas de efectos biológicos, incluyendo la estimulación de la angiogénesis, la reducción de cargas bacterianas y la formación del tejido de granulación (Borgquist O, Gustafsson L, Ingemansson R, Malmsjo M. Micro- and macromechanical effects on the wound bed of negative pressure wound therapy using gauze and foam. Ann Plast Surg. 2010;64:789-93). Esta terapia también se puede usar como herramienta para el desbridamiento mecánico y autolítico de heridas, ya que el tejido necrótico que se adhiere al apósito de espuma se retira durante los cambios del apósito y el lecho de la herida húmedo permite la acción autolítica de las proteinasas endógenas presentes en el entorno húmedo.
Avance epitelial
La evolución del borde de la herida en términos de migración de células epidérmicas/queratinocitos y contracción de la herida es uno de los indicadores clave de la cicatrización de una herida. Si se observa una detención de estos procesos, los médicos deben considerar los elementos anteriores analizados (T.I.M.E.), incluyendo la disfunción celular y los desequilibrios bioquímicos, como posibles razones del fallo de la cicatrización de heridas. Por ejemplo, los queratinocitos no pueden proliferar y migrar sobre el tejido necrótico, la biopelícula, el tejido de hipergranulación, el esfacelo fibrinoso, la presencia de callosidad o los bordes hiperqueratósicos. Estos entornos adversos se deben retirar mediante un desbridamiento adecuado. Se debe lograr el control de la infección, así como la inflamación excesiva, para reducir el nivel de proteasas a un nivel normal, manteniendo, por lo tanto, el delicado equilibrio bioquímico requerido para la replicación de las células epiteliales. Un nivel de humedad óptimo de la herida promoverá la epitelización como evidencia el avance del borde de la herida. Microscópicamente, la senescencia celular puede presentarse en el borde de las heridas crónicas que necesitan intervención para lograr la cicatrización (Halim AS et al. Wound bed preparation from a clinical perspective. Indian J Plast Surg. mayo-agosto de 2012; 45(2): 193-202).
Corrección de la disfunción celular y restauración del equilibrio bioquímico
Otros componentes de la preparación del lecho de la herida, especialmente cuando se trata de heridas crónicas que no cicatrizan, son la corrección de la disfunción celular y la restauración del equilibrio bioquímico. Se cree que las heridas crónicas están atrapadas en una fase inflamatoria prolongada, que resulta de una diversidad de factores, incluyendo la disfunción y la desregulación celular causada por la expresión anómala de moléculas de la matriz extracelular y los factores de crecimiento. En las heridas crónicas, el proceso de cicatrización no ha avanzado de manera ordenada y oportuna para producir una integridad anatómica y funcional y estas heridas crónicas se caracterizan por una remodelación defectuosa de la matriz extracelular, una inflamación prolongada y una falta de reepitelización (Mustoe TA, O'Shaughnessy K, Kloeters O. Chronic wound pathogenesis and current treatment strategies: A unifying hypothesis. J Plast Reconstr Surg. 2006;117:35-41; Hasan A, Murata H, Falabella A, Ochoa S, Zhou L, Badiava E, et al. Dermal fibroblasts from venous ulcers are unresponsive to action of transforming growth factor-beta I. J Dermatol Sci. 1997;16:59-66; Agren MS, Steenfos HH, Dabelsteen S, Hansen JB, Dabelsteen E. Proliferation and mitogenic response to PDGF-BB of fibroblasts isolated from chronic leg ulcers is ulcer-dependent. J Invest Dermatol. 1999;112:463-9; Cook H, Davies KJ, Harding KG, Thomas DW. Defective extracellular matrix reorganization by chronic wound fibroblasts is associated with alterations in TIMP-1, TIMP-2 and MMP-2 activity. J Invest Dermatol. 2000;115:225-33). Por el contrario, el proceso normal de cicatrización de heridas implica interacciones complejas entre los componentes celulares, las moléculas de matriz extracelular y los mediadores/enzimas bioquímicos, tales como los factores de crecimiento, las citocinas y las proteasas. Estos procesos celulares y bioquímicos ordenados se pierden en la herida crónica que no cicatriza. Estos procesos están estrechamente regulados y el desorden en uno afectará a otro. La expresión de moléculas de matriz extracelular, tales como fibronectina y trombospondina, sigue un curso temporal definido. Sin embargo, estas parecen estar sobreexpresadas en la herida crónica, lo que se cree que es el resultado de la disfunción y la desregulación celular (Falanga V, Grinnell F, Gilchrist B, Maddox YT, Moshell A. Workshop on the pathogenesis of chronic wounds. J Invest Dermatol. 1994;102:125-7).
El contenido bioquímico de los exudados de heridas crónicas es diferente del de los exudados de una herida aguda. El equilibrio de las citocinas inflamatorias, los factores de crecimiento, las enzimas y sus inhibidores está alterado, lo que ralentiza o incluso bloquea por completo la proliferación de células, tales como las células endoteliales, los fibroblastos y los queratinocitos. Estos efectos pueden prevenir la evolución de la cicatrización de heridas (Schultz GS, Sibbald RG, Falanga V, Ayello EA, Dowsett C, Harding K, et al. Wound bed preparation: A systematic approach to wound management. Wound Repair Regen. 2003; 11(Suppl 1): S 1-28).
En circunstancias normales, los niveles de dos citocinas proinflamatorias, el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) y la interleucina-1 (IL-1) alcanzan su punto máximo después de unos días y vuelven a niveles muy bajos en ausencia de infección. Sin embargo, estas citocinas se elevan de manera persistente en heridas que no cicatrizan. Cuando la herida crónica muestra signos de cicatrización, las concentraciones de citocinas inflamatorias disminuyen a valores que se acercan a los de las heridas agudas en cicatrización, lo que indica una estrecha correlación entre los niveles bajos de citocinas inflamatorias y la evolución de la cicatrización de heridas (Schultz GS, Sibbald RG, Falanga V, Ayello EA, Dowsett C, Harding K, et al. Wound bed preparation: A systematic approach to wound management. Wound Repair Regen. 2003; 11(Suppl 1): S 1-28).
Se cree que los fibroblastos desempeñan un papel fundamental en la orquestación de interacciones celulares y bioquímicas en la cicatrización normal de heridas. Los fibroblastos sintetizan las fibras de colágeno para proporcionar fuerza a la herida que cicatriza y, lo que es más importante, producen fibronectina, trombospondina, integrinas y vitronectina para formar una lámina basal. Estas moléculas también son componentes de la matriz extracelular, que proporciona un armazón y un molde para la migración de células endoteliales y queratinocitos, para la angiogénesis y para la epitelización. Los fibroblastos también desempeñan un papel en la modulación de los niveles de moléculas de la matriz extracelular mediante la mediación de la expresión de citocinas y proteasas, tales como las metaloproteinasas de matriz y la elastasa. En la herida crónica, los niveles de fibronectina son bajos debido a la rápida degradación mediante las proteasas cuyos niveles son más altos que en las heridas agudas y debido a la ausencia o bajo nivel del inhibidor tisular de metaloproteinasas (TIMP en inglés) (Halim AS et al. Wound bed preparation from a clinical perspective. Indian J Plast Surg. mayo-agosto de 2012; 45(2): 193-202).
Los fibroblastos aislados de heridas crónicas también muestran disfunciones celulares, tales como la incapacidad para responder a factores de crecimiento (por ejemplo, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)-p y el factor de crecimiento transformante (TGF)-p). Varios estudios han demostrado que los fibroblastos derivados de una diversidad de lechos de heridas en las heridas crónicas representan un fenotipo prematuro, senescente o indiferenciado que responde ineficazmente a los mensajes estimulantes normales (Mustoe TA, O'Shaughnessy K, Kloeters O. Chronic wound pathogenesis and current treatment strategies: A unifying hypothesis. J Plast Reconstr Surg. 2006;117:35-41; Stanley AC, Park HY, Phillips TJ, Russakovsky V, Menzoian JO. Reduced growth of dermal fibroblasts from chronic venous ulcers can be stimulated with growth factors. J Vasc Surg. 1997;26:994-9; Henderson EA. The potential effect of fibroblast senescence on wound healing and the chronic wound environment. J Wound Care.
2006;15:315-8; Menke NB, Ward KR, Witten TM, Bonchev DG, Diegelmann RF. Impaired wound healing. Clin Dermatol. 2007;25:19-25).
Las heridas crónicas de la diabetes aumentan la actividad de los fibroblastos, leucocitos y macrófagos mediante la creación de una deficiencia local de glucosa y aumentan la cantidad de subproductos de ácido láctico no deseados, que son perjudiciales para el entorno de la herida (Simonsen L, Holstein P, Larsen K, Bullow J. Glucose metabolism in chronic diabetic foot ulcers measured in vivo usingmicrodialysis. Clin Physiol. 1998;18:355-9; Stolle LB, Riegels-Nielsen P. The metabolism if the diabetic foot. In vivo investigation with microdialysis. Acta Orthop Scand. 2004;75:106-8). Los macrófagos aislados de las heridas de ratones diabéticos mostraron un deterioro significativo en la eferocitosis (lo que significa el proceso de retirada o depuración de células apoptóticas mediante fagocitos). La eferocitosis deteriorada se asoció a una carga significativamente mayor de células apoptóticas en el tejido de la herida, así como una mayor expresión de las citocinas proinflamatorias y una menor expresión de las citocinas antiinflamatorias (Khanna S, Biswas S, Shang Y, Collard E, Azad A, Kauh C, et al. Macrophage Dysfunction Impairs Resolution of Inflammation in the Wounds of Diabetic Mice. PLoS ONE. 2010;5:e9539).
Liu et al. han demostrado que existe una angiogénesis local deteriorada en las úlceras crónicas del pie diabético debido a la presencia inadecuada de células progenitoras endoteliales. Sin embargo, esta deficiencia se puede corregir mediante el uso de la terapia con oxígeno hiperbárico, que potencia la movilización de las células progenitoras endoteliales circulantes hacia la herida y trabaja sinérgicamente con la administración del factor derivado de células estromales exógenas (SDF en inglés)-1a (Liu ZJ, Velazquez OC. Hyperoxia, Endothelial progenitor cell mobilization, and diabetic wound healing. Antioxid Redox Signal. 2008;10:1869-82). El fallo de una angiogénesis insuficiente afecta a la migración celular y el soporte de la síntesis de colágeno necesarios para la formación del tejido de granulación maduro y la posterior reepitelización (Brem H, Stojadinovic O, Diegelmann RF, Entero H, Lee B, Pastar I. Molecular markers in patients with chronic wounds to guide surgical debridement. Mol Med. 2007;13:30-9).
De manera similar a otros parámetros, a fin de corregir anomalías celulares y bioquímicas, el(los) factor(es) causal(es) se debe(deben) retirar o tratar. Tales problemas, por ejemplo, implican el control glucémico en la diabetes, la redistribución de la presión en una úlcera por presión, la revascularización en la insuficiencia arterial y el tratamiento de compresión en la ulceración venosa (Sibbald RG, Goodman L, Woo KY, Krasner DL, Smart H, Tariq G, et al. Special considerations in wound bed preparation 2011: An update(c) Adv Skin Wound Care. 2011 ;24:415-36).
Una de las formas clásicas de tratar la herida crónica es mediante la conversión de la herida en una herida aguda mediante la retirada de los bordes de la herida mediante cirugía. Múltiples estudios que usan las biopsias y los análisis bioquímicos han hallado que la disfunción celular y las anomalías químicas se encuentran en esta región de la herida (Mustoe TA, O'Shaughnessy K, Kloeters O. Chronic wound pathogenesis and current treatment strategies: A unifying hypothesis. J Plast Reconstr Surg. 2006;117:35-41; Stanley AC, Park HY, Phillips TJ, Russakovsky V, Menzoian JO. Reduced growth of dermal fibroblasts from chronic venous ulcers can be stimulated with growth factors. J Vasc Surg.
1997;26:994-9; Henderson EA. The potential effect of fibroblast senescence on wound healing and the chronic wound environment. J Wound Care. 2006;15:315-8; Menke NB, Ward KR, Witten TM, Bonchev DG, Diegelmann RF. Impaired wound healing. Clin Dermatol. 2007;25:19-25; Jude EB, Blakytny R, Bulmer J, Boulton AJ, Ferguson MW. Transforming growth factor-beta 1, 2, 3 and receptor type I and II in diabetic foot ulcers. Diabet Med. 2002;19:440-7; Blakytny R, Jude EB, Martin Gibson J, Boulton AJ, Ferguson MW. Lack of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in the basal keratinocyte layer of diabetic skin and diabetic foot ulcers. J Pathol. 2000;190:589-94). El desequilibrio bioquímico, generalmente, se puede tratar mediante el control de los exudados por medio de diferentes materiales de apósito (por ejemplo, la terapia de heridas con presión negativa).
Sin embargo, incluso con una preparación adecuada del lecho de la herida, existen heridas que permanecen refractarias al tratamiento o que evolucionan lentamente. Esto puede ser la consecuencia de un desorden celular y bioquímico persistente de las actividades inadecuadas de las enzimas proteolíticas, las citocinas y los factores de crecimiento producidos dentro de la herida, lo que conduce a una inflamación prolongada, una angiogénesis deficiente, una degradación de la matriz extracelular y un fallo de la proliferación y migración celular (Herrick SE, Sloan P, McGurk M, Freak L, McCollum CN, Ferguson MW. Sequential changes in histologic pattern and extracellular matrix deposition during the healing of chronic venous ulcers. Am J Pathol. 1992;141:1085-95). Las terapias avanzadas que tienen como objetivo revertir estas anomalías incluyen construcciones de piel modificadas, el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento de queratinocitos, el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, el ácido hialurónico esterificado, la matriz moduladora de proteasas y la inmunoglobulina (Fivenson D, Scherschun L. Clinical and economic impact of Apligraf for the treatment of nonhealing venous leg ulcers. Int J Dermatol. 2003;42:960-5; Da Costa RM, Ribeiro Jesus FM, Aniceto C, Mendes M. Randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of granulocytemacrophage colony stimulating factor in patients with chronic venous leg ulcers. Wound Repair Regen. 1999;7:17-25; Robson MC, Phillips TJ, Falanga V, Odenheimer DJ, Parish LC, Jensen JL, et al. Randomised trial of topically applied Repifermin (recombinant human keratinocyte growth factor-2) to accelerate wound healing in venous ulcers. Wound Repair Regen. 2001;9:347-52; Colletta V, Dioguardi D, Di Lonardo A, Maggio G, Torasso F. A trial to assess the efficacy and tolerability of Hyalofill-F in non-healing venous leg ulcers. J Wound Care. 2003;12:357-60; Sibbald RG, Torrance G, Hux M, Attard C, Milkovich N. Cost-effectiveness of becaplermin for non-healing neuropathic diabetic foot ulcers. Ostomy Wound Manage. 2003;49:76-84; Vevas A, Sheehan P, Pham HT. A randomised controlled trial of Promogran (a collagen/oxidized regenerated cellulose dressing) vs standard treatment in the management of diabetic foot ulcer. Arch Surg. 2002;137:822-7; Felts AG, Grainger DW, Slunt JB. Locally delivered antibodies combined with systemic antibiotics confer synergistic protection against antibiotic-resistant burn wound infection. J Trauma. 2000;49:873-8). Estos tratamientos, en general, producen/reemplazan factores de crecimiento, estimulan la angiogénesis, modulan las células inflamatorias, promueven la proliferación celular y controlan la actividad de proteasas excesiva. Sin embargo, estos tratamientos son costosos y no están disponibles para muchos médicos y profesionales.
8. Tratamiento de heridas crónicas que no cicatrizan
8.1. Agentes adyuvantes
Se comercializa una amplia diversidad de adyuvantes disponibles en el mercado para facilitar el tratamiento de heridas crónicas. Desafortunadamente, las pruebas controladas aleatorias continúan rezagados de la promoción y la aplicación. El estado funcional, el índice de tobillo/brazo (ABI en inglés) y la calidad de vida mejorados se han documentado con el uso de cilostazol cuando se tratan úlceras arteriales (Hiatt WR. Pharmacologic therapy for peripheral arterial disease and claudication. J Vas Surg. 2002;36:1283-91). La pentoxifilina y la aplicación de apósitos de piel artificial de dos capas, ambos usados junto con vendajes elastéricos multicapa de alta compresión para el tratamiento de úlceras venosas, se han validado al igual que la aplicación de factores de crecimiento derivados de plaquetas para la terapia de úlceras neuropáticas y úlceras por presión (Jull AB, Waters J, Arroll B. Pentoxifylline for treating venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2002;1:CD001733; Miell JM, Wieman J, Steed DL, Perry BH, Sampson AR, Schwab BH. Efficacy and safety of becaplermin (recombinant human platelet-derived, growth factor-BB) in patients with non-healing, lower extremity diabetic ulcers: a combined analysis of four randomized studies. Wound Rep Reg. 1999;7:335-46; Wound Healing Society. Guidelines for the best care of chronic wounds. Wound Repair Regen. 2006; 14:647-710). Las preocupaciones recientes con respecto a la malignidad con el uso de Regranex® (becaplermin) han suscitado una preocupación específica con respecto a su uso (Werdin F. Eplasty. 2009; 9: e19). La estimulación eléctrica, los ultrasonidos, el láser de baja energía, la estimulación de médula espinal y la aplicación de la terapia con oxígeno hiperbárico son terapias prometedoras con estudios teóricos, racionales y preclínicos que sugieren su uso (Wound Healing Society. Guidelines for the best care of chronic wounds. Wound Repair Regen.
2006;14:647-710). En la actualidad, faltan pruebas controladas aleatorias de calidad sobre su eficacia en el cuidado de heridas crónicas. Existe cierto soporte para la terapia de heridas con presión negativa como complemento para la cicatrización de heridas difíciles (Wound Healing Society. Guidelines for the best care of chronic wounds. Wound Repair Regen. 2006;14:647-710). Estadísticamente, no se ha demostrado que la terapia con láser y la fototerapia mejoren la cicatrización de las úlceras (Wound Healing Society. Guidelines for the best care of chronic wounds. Wound Repair Regen. 2006;14:647-710).
Se ha aplicado miel (o preparaciones de azúcar concentrado) a las heridas para ayudar a prevenir infecciones y, posiblemente, acelerar la cicatrización. Se cree que la miel actúa principalmente a través de su alto contenido de azúcar al destruir directamente los microorganismos. Sin embargo, los estudios no han demostrado un beneficio claro respecto al uso de la miel o las preparaciones de azúcar concentrado en el tratamiento de heridas crónicas que no cicatrizan. Un estudio de Robson et al. halló que la miel antibacteriana (es decir, Medihoney®) no mejoró significativamente la cicatrización de heridas en 105 pacientes que padecían úlceras en las piernas (Robson V et al., J. Adv Nurs. 2009; 65: 565-575). En cambio, Jull et al. mostraron que la miel tópica mejoraba el tiempo de cicatrización en comparación con la gasa de solución salina y la sulfadiazina de plata en 2 pruebas de 140 pacientes con úlceras cutáneas o quemaduras (Jull AB et al., Cochrane Database Syst Rev. 28 de febrero de 2013; 2: CD005083). Además, Debure y colaboradores indicaron un caso de un hombre de 64 años que se estaba tratando con azúcar granulado por una cavidad de neumonectomía infectada (Debure A et al., Lancet. 1987; 1(8540): 1034-1035). El paciente desarrolló hiponatremia grave e insuficiencia renal aguda con brecha osmolar y niveles elevados de sacarosa en la orina y en la sangre (Debure A et al., Lancet. 1987; 1(8540): 1034-1035). Una vez que se retiró el azúcar de la cavidad infectada, el paciente reanudó el flujo de orina y se concluyó un diagnóstico de nefrosis osmótica inducida por sacarosa (Debure A et al., Lancet. 1987; 1(8540): 1034-1035). El documento US 2011/0171284 describe un apósito médico para su uso en el tratamiento de heridas y que comprende azúcar de mesa granulado, una solución de povidona yodada y un agente gelificante. Como agente gelificante, resultan útiles tanto los alginatos como los hidrogeles.
8.2. Tecnologías de tratamiento emergentes
Las tecnologías emergentes presentan enfoques novedosos para el cuidado de heridas en el futuro. En el futuro cercano, la terapia génica puede permitir que los genes o mensajeros derivados de genes importantes en la cicatrización se administren directamente en una herida en puntos temporales dirigidos (Hirsch T, Spielmann M, Velander P, et al. Insulin-like growth factor-1 gene therapy and cell transplantation in diabetic wounds. J Gene Med.
2008;10(11): 1247-52). Los equivalentes de piel y materiales compuestos de las células madre embrionarias y la aplicación de células madre derivadas de la médula ósea parecen otras opciones posibles (Stoff A, Rivera AA, Sanjib Banerjee N, et al. Promotion of incisional wound repair by human mesenchymal stem cell transplantation. Exp Dermatol. 2008). Estos desarrollos futuros dependerán en gran medida del apoyo público y profesional para futuras investigaciones.
Desafortunadamente, una de las principales barreras para el cuidado eficaz de las heridas sigue siendo la falta de interés, entusiasmo y conocimiento demostrado por muchos médicos y profesionales generales en este tema (Werdin F. Eplasty. 2009; 9: e19). Por tanto, existe la necesidad de un compuesto cicatrizante de heridas rentable fácilmente disponible que sea seguro de usar en todos los tipos de heridas crónicas que no cicatrizan.
La invención descrita proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden azúcar granulado e hidrogel que son eficaces para tratar heridas crónicas que no cicatrizan y para promover y acelerar la cicatrización de heridas.
Sumario de la invención
La presente invención y el alcance de la misma se definen mediante las reivindicaciones adjuntas. La descripción más genérica de la invención se proporciona únicamente con fines ilustrativos. Las realizaciones que no se incluyen en estas reivindicaciones son únicamente con fines de referencia. Las realizaciones de la descripción que se refieren a métodos de tratamiento no están cubiertas por las reivindicaciones. De acuerdo con un aspecto, la invención descrita proporciona una composición farmacéutica que comprende en partes iguales 1:1 en v/v de azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel que comprende un material polimérico hinchado en agua para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza en un sujeto, en donde la composición farmacéutica aumenta el porcentaje promedio de cambio en el cierre de la herida en comparación con un control, en donde el control es el biomaterial de hidrogel; en donde: (a) el biomaterial de hidrogel comprende agua purificada, glicerol, hidroxil etil celulosa, lactato de sodio y alantoína, en donde: (i) el agua purificada es aproximadamente el 70 % del biomaterial de hidrogel; y (ii) el glicerol es aproximadamente el 30 % del biomaterial de hidrogel; y (b) la composición farmacéutica se administra: (i) como formulación tópica; o (ii) como apósito, en donde una superficie del apósito se impregna con la composición.
La composición farmacéutica que comprende azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel es eficaz para destruir microorganismos en la herida crónica que no cicatriza; o para acelerar la cicatrización de heridas en la herida crónica que no cicatriza; o para aumentar la síntesis de colágeno y la neovascularización en la herida crónica que no cicatriza; o para retirar: la fibrina; el esfacelo; y la biopelícula en la herida crónica que no cicatriza; o para aumentar el tejido de granulación en la herida crónica que no cicatriza; o para acelerar la epitelización en la herida crónica que no cicatriza; o para drenar la herida crónica que no cicatriza; o para extraer el fluido inflamatorio de la herida crónica que no cicatriza; o para controlar la infección del lecho de la herida en la herida crónica que no cicatriza; o para lograr la preparación del lecho de la herida en la herida crónica que no cicatriza.
De acuerdo con una realización, el porcentaje promedio de cierre de la herida varía de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 100 % en comparación con el control. De acuerdo con otra realización, el porcentaje promedio de cierre de la herida es al menos el 50 % mayor que el del control. De acuerdo con otra realización, el porcentaje promedio de cierre de la herida es al menos el 95 % mayor que el del control. De acuerdo con otra realización, el porcentaje promedio de cierre de la herida es al menos el 99 % mayor que el del control.
De acuerdo con la invención reivindicada, el control es el biomaterial de hidrogel que comprende el agua purificada, glicerol, hidroxil etil celulosa, lactato de sodio y alantoína. El agua purificada es aproximadamente el 70 % del biomaterial de hidrogel y el glicerol es aproximadamente el 30 % del biomaterial de hidrogel.
De acuerdo con la invención reivindicada, la composición farmacéutica comprende partes iguales (1:1 en v/v) del azúcar granulado y del biomaterial de hidrogel. De acuerdo con otra realización, la composición farmacéutica se administra por vía tópica. De acuerdo con otra realización, la composición farmacéutica se recubre sobre al menos una superficie de un apósito. De acuerdo con otra realización, el apósito comprende un apósito oclusivo y una almohadilla no adherente (Telfa™).
De acuerdo con una realización, el porcentaje promedio de cierre de la herida es el porcentaje promedio de cambio en el área de la herida, el porcentaje promedio de cambio en el volumen de la herida o una combinación de los mismos. De acuerdo con otra realización, el porcentaje promedio de cambio en el área de la herida, el porcentaje promedio de cambio en el volumen de la herida o la combinación de los mismos se determina mediante un sistema de cámara tridimensional.
De acuerdo con una realización, la composición farmacéutica comprende, además, al menos un agente terapéutico adicional. De acuerdo con otra realización, el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en un agente antiinflamatorio, un agente analgésico, un agente antiinfeccioso, un factor de crecimiento y una combinación de los mismos. De acuerdo con otra realización, el agente antiinfeccioso es un agente antibiótico. De acuerdo con otra realización, el factor de crecimiento se selecciona del grupo que consiste en el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF en inglés).
De acuerdo con una realización, la composición farmacéutica se administra en combinación con una terapia complementaria. De acuerdo con otra realización, la terapia complementaria se selecciona del grupo que consiste en oxígeno hiperbárico (HBO en inglés), genoterapia, terapia con células madre, piel modificada por bioingeniería, un equivalente cutáneo, un sustituto cutáneo, un injerto cutáneo y una combinación de los mismos.
De acuerdo con una realización, la herida crónica que no cicatriza se selecciona del grupo que consiste en una herida diabética, una herida venosa, una herida quirúrgica, una herida por cáncer, una úlcera por presión, una úlcera arterial y una combinación de las mismas.
De acuerdo con una realización, la composición farmacéutica es eficaz para disminuir: el edema de la herida y tisular; el tejido necrótico; y el dolor en la herida crónica que no cicatriza.
Breve descripción de los dibujos
El archivo de patente o solicitud contiene al menos un dibujo realizado a color. La oficina proporcionará copias de la presente patente o publicación de solicitud de patente con dibujo(s) a color previa solicitud y pago de la tasa necesaria.
La FIGURA 1 muestra un diagrama que representa la anatomía de la piel (tomada del Stedman's Medical Dictionary, 27a Ed., Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000), en 1647).
La FIGURA 2 muestra un diagrama que representa las capas de la epidermis.
La FIGURA 3 muestra un gráfico de barras que representa el porcentaje de cambio del área de la herida.
La FIGURA 4 muestra un gráfico lineal del porcentaje de la tendencia de cierre de la herida.
La FIGURA 5 muestra diagramas de cajas de comparación de la reducción del área de las heridas del lado izquierdo y derecho de los animales del Grupo 1 (azúcar granulado gel para heridas; n=12), Grupo 2 (solo gel para heridas; n=12) y Grupo 3 (azúcar granulado gel para heridas betadina; n=12) durante un seguimiento de 11 días con 3 ratones sacrificados en cada grupo los días 3, 6 y 9 después de la formación de herida antes de la evaluación del final del estudio el día 11. En el día 2, las heridas tratadas con azúcar granulado gel para heridas (Grupo 1) lograron una reducción del área más rápida que las heridas en los otros dos grupos. Esta tendencia persistió hasta el día 7, cuando las heridas tratadas con gel para heridas solo lograron una reducción del área que no fue significativamente diferente del Grupo 1, pero significativamente mayor que la del Grupo 3 (día 1: P=1,000; día 2; P=0,0284; día 3: P=0,0343; día 4: P=0,0653; día 5: P=0,0035; día 6: P=0,0147; día 7: P=0,0804; día 8: P=0,9004; día 9: P=0,7756; día 10: P=0,0290; día 11: P=0,1720).
La FIGURA 6 muestra un diagrama de cascada de la reducción del área en las heridas del lado izquierdo y derecho el día 3. Las heridas 1 - 24 del lado izquierdo y derecho son de animales del Grupo 1 (azúcar granulado gel para heridas; n=12) el día 3; Las heridas 25 - 48 del lado izquierdo y derecho son de animales del Grupo 2 (solo gel para heridas; n=12) el día 3; las heridas 49 - 72 del lado izquierdo y derecho son de animales del Grupo 3 (azúcar granulado gel para heridas betadina; n=12) el día 3. La reducción del área (cambio desde el valor de referencia) en las heridas del Grupo 1 fue mayor que la indicada en las heridas del Grupo 2. Se observó una escasa reducción del área positiva en el Grupo 3.
La FIGURA 7 muestra un diagrama de cascada de la reducción del área en las heridas del lado izquierdo y derecho el día 6. Las heridas 1 - 18 del lado izquierdo y derecho son de animales del Grupo 1 (azúcar granulado gel para heridas; n=9) el día 6; Las heridas 19 - 36 del lado izquierdo y derecho son de animales del Grupo 2 (solo gel para heridas; n=9) el día 6; las heridas 37 - 54 del lado izquierdo y derecho son de animales del Grupo 3 (azúcar granulado gel para heridas betadina; n=9) el día 6. La reducción del área (cambio desde el valor de referencia) en las heridas del Grupo 1 fue mayor que la indicada en las heridas del Grupo 2. Se observó una escasa reducción del área positiva en el Grupo 3.
La FIGURA 8 muestra un diagrama de cascada de la reducción del área en las heridas del lado izquierdo y derecho el día 9. Las heridas 1 - 12 del lado izquierdo y derecho son de animales del Grupo 1 (azúcar granulado gel para heridas; n=6) el día 9; Las heridas 13 - 24 del lado izquierdo y derecho son de animales del Grupo 2 (solo gel para heridas; n=6) el día 9; las heridas 25 - 36 del lado izquierdo y derecho son de animales del Grupo 3 (azúcar granulado gel para heridas betadina; n=6) el día 9. 6/12 heridas en el Grupo 1 habían logrado una reducción del área del 90 % en el día 9; 4/12 heridas en el Grupo 2 habían logrado al menos una reducción del área del 90 % en el día 9 y 4/12 heridas en el Grupo 3 habían logrado una reducción del área del 90 %.
La FIGURA 9 muestra un diagrama de cascada de la reducción del área en las heridas del lado izquierdo y derecho el día 11. Las heridas 1 - 6 del lado izquierdo y derecho son de animales del Grupo 1 (azúcar granulado gel para heridas; n=3) el día 11; Las heridas 7 - 12 del lado izquierdo y derecho son de animales del Grupo 2 (solo gel para heridas; n=3) el día 11; las heridas 13 - 18 del lado izquierdo y derecho son de animales del Grupo 3 (azúcar granulado gel para heridas betadina; n=3) el día 11. 5/6 heridas en el Grupo 1 cicatrizaron en el día 11, con una reducción del área del 100 %; 4/6 heridas en el Grupo 2 lograron una reducción del área del 100 % en el día 11. 3/6 heridas en el Grupo 3 lograron una reducción del área del 100 % en el día 11, con 2 de las heridas con menos del 70 % de reducción del área.
La FIGURA 10 muestra un gráfico del porcentaje de heridas con epitelización a lo largo del tiempo (de día 1 a día 6) en los animales del Grupo 1 (azúcar granulado gel para heridas), Grupo 2 (solo gel para heridas) y Grupo 3 (azúcar granulado gel para heridas betadina).
La FIGURA 11 muestra diagramas de cajas de la reducción del área (%) en las heridas del lado izquierdo y derecho de los animales del Grupo 1 (azúcar granulado gel para heridas; n=9); Grupo 2 (solo gel para heridas; n=9); y Grupo 3 (azúcar granulado gel para heridas betadina; n=9) el día 6. La reducción del área fue significativamente diferente entre los tres grupos (valor P de Wilcoxon = 0,0147).
La FIGURA 12 muestra un gráfico del porcentaje de heridas cicatrizadas durante el período de observación de 11 días. El gráfico muestra que el número absoluto de heridas cicatrizadas fue mayor en el grupo de azúcar y gel para heridas (Grupo 1) en comparación con todos los demás grupos.
La FIGURA 13 muestra diagramas de cajas de la reducción del área (%) en las heridas del lado izquierdo y derecho de los animales del Grupo 1 (azúcar granulado gel para heridas; n=9); Grupo 2 (solo gel para heridas; n=9); y Grupo 3 (azúcar granulado gel para heridas betadina; n=9) el día 2.
La FIGURA 14 muestra diagramas de cajas de la reducción del área (%) en las heridas del lado izquierdo y derecho de los animales del Grupo 1 (azúcar granulado gel para heridas; n=9); Grupo 2 (solo gel para heridas; n=9); y Grupo 3 (azúcar granulado gel para heridas betadina; n=9) el día 3.
La FIGURA 15 muestra diagramas de cajas de la reducción del área (%) en las heridas del lado izquierdo y derecho de los animales del Grupo 1 (azúcar granulado gel para heridas; n=9); Grupo 2 (solo gel para heridas; n=9); y Grupo 3 (azúcar granulado gel para heridas betadina; n=9) el día 9.
La FIGURA 16 muestra diagramas de cajas de la reducción del área (%) en las heridas del lado izquierdo y derecho de los animales del Grupo 1 (azúcar granulado gel para heridas; n=9); Grupo 2 (solo gel para heridas; n=9); y Grupo 3 (azúcar granulado gel para heridas betadina; n=9) el día 11.
Descripción detallada de la invención
Glosario
El término "abrasión", como se usa en el presente documento, se refiere a un raspado o frotamiento de una superficie del cuerpo mediante fricción.
El término "administrar", como se usa en el presente documento, significa dar o aplicar. El término "administración", como se usa en el presente documento, incluye la administración in vivo, así como la administración directamente al tejido ex vivo. Generalmente, la administración puede ser por vía tópica, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables convencionales, según se desee, o puede ser local mediante medios, tales como, pero sin limitación, inyección, implantación, injerto o por vía parenteral.
El término "alantoína", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto químico (5-ureidohidantoína), C4H6N4O3, que se produce como una sustancia blanca cristalizable que se encuentra en muchas plantas y en los fluidos alantoideos y amnióticos y en la orina fetal de primates. Este también está presente en la orina de mamíferos distintos de los primates como producto del metabolismo de las purinas y se puede producir sintéticamente mediante la oxidación del ácido úrico.
Como se usa en el presente documento, el término "anticuerpo" incluye, a modo de ejemplo, anticuerpos tanto de origen natural como de origen no natural. Específicamente, el término "anticuerpo" incluye anticuerpos policlonales y anticuerpos monoclonales y fragmentos de los mismos. Además, el término "anticuerpo" incluye anticuerpos quiméricos y anticuerpos completamente sintéticos y fragmentos de los mismos.
Los anticuerpos son proteínas séricas cuyas moléculas poseen pequeñas áreas de su superficie que son complementarias a pequeñas agrupaciones químicas en sus dianas. Estas regiones complementarias (denominadas sitios de combinación de anticuerpos o sitios de unión a antígenos), de las que existen al menos dos por molécula de anticuerpo y, en algunos tipos de moléculas de anticuerpo, diez, ocho o, en algunas especies, hasta 12, se pueden hacer reaccionar con su región complementaria correspondiente en el antígeno (el epítopo o determinante antigénico) para unir varias moléculas de antígeno multivalente entre sí para formar una red.
La unidad estructural básica de una molécula de anticuerpo completa consiste en cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas ligeras (L) idénticas (conteniendo cada una aproximadamente 220 aminoácidos) y dos cadenas pesadas (H) idénticas (conteniendo cada una normalmente aproximadamente 440 aminoácidos). Las dos cadenas pesadas y las dos cadenas ligeras se mantienen juntas mediante una combinación de enlaces no covalentes y covalentes (disulfuro). La molécula se compone de dos mitades idénticas, cada una con un sitio de unión al antígeno idéntico compuesto por la región N-terminal de una cadena ligera y la región N-terminal de una cadena pesada. Tanto las cadenas ligeras como las pesadas cooperan normalmente para formar la superficie de unión al antígeno.
Los anticuerpos humanos muestran dos tipos de cadenas ligeras, k y A; las moléculas individuales de inmunoglobulina, generalmente, son solo una o la otra. En el suero normal, se ha hallado que el 60 % de las moléculas tienen k determinantes y el 30 por ciento de A. Se ha hallado que muchas otras especies muestran dos tipos de cadenas ligeras, pero sus proporciones varían. Por ejemplo, en el ratón y la rata, las cadenas A comprenden solo un pequeño porcentaje del total; en el perro y el gato, las cadenas k son muy bajas; el caballo no parece tener ninguna cadena k; los conejos pueden tener del 5 al 40 % de A, dependiendo de la cepa y el alotipo del locus b; y las cadenas ligeras de pollo son más homólogas a A que k.
En los mamíferos, existen cinco clases de anticuerpos, IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, cada uno con su propia clase de cadena pesada-a (para IgA), 8 (para IgD), £ (para IgE), y (para IgG) y p (para IgM). Además, existen cuatro subclases de inmunoglobulinas IgG (IgG1, IgG2, IgG3 y IgG4) que tienen las cadenas pesadas y1, y2, y3 y Y4, respectivamente. En su forma secreta, la IgM es un pentámero compuesto por cinco unidades de cuatro cadenas, dándole un total de 10 sitios de unión al antígeno. Cada pentámero contiene una copia de una cadena J, que se inserta covalentemente entre dos regiones de cola adyacentes.
Las cinco clases de inmunoglobulinas se diferencian de otras proteínas séricas en que estas muestran una amplia gama de movilidad electroforética y no son homogéneas. Esta heterogeneidad (esas moléculas individuales de IgG, por ejemplo, difieren entre sí en la carga neta) es una propiedad intrínseca de las inmunoglobulinas.
El principio de complementariedad, que a menudo se compara con el ajuste de una llave en una cerradura, implica fuerzas de unión relativamente débiles (enlaces hidrófobos y de hidrógeno, fuerzas de van der Waals e interacciones iónicas), que son capaces de actuar eficazmente solo cuando las dos moléculas que reaccionan pueden acercarse muy estrechamente entre sí y, de hecho, tan estrechamente que los átomos constituyentes o grupos de átomos que se proyectan de una molécula se pueden ajustar en depresiones o rebajes complementarios en la otra. Las interacciones de antígeno-anticuerpo muestran un alto grado de especificidad, que se manifiesta en muchos niveles. Llevada al nivel molecular, la especificidad significa que los sitios de combinación de anticuerpos con un antígeno tienen una complementariedad que no es en absoluto similar a los determinantes antigénicos de un antígeno no relacionado. Siempre que los determinantes antigénicos de dos antígenos diferentes tengan alguna similitud estructural, se puede producir cierto grado de ajuste de un determinante en el sitio de combinación de algunos anticuerpos con el otro y este fenómeno da lugar a reacciones cruzadas. Las reacciones cruzadas son de gran importancia para comprender la complementariedad o especificidad de las reacciones de antígeno-anticuerpo. La especificidad o complementariedad inmunológica hace posible la detección de pequeñas cantidades de impurezas/contaminaciones entre los antígenos.
Se pueden generar anticuerpos monoclonales (mAb en inglés) mediante la fusión de las células de bazo de ratón de un donante inmunizado con una línea celular de mieloma de ratón para producir clones de hibridoma de ratón establecidos que crecen en medios selectivos. Una célula de hibridoma es una célula híbrida inmortalizada resultante de la fusión in vitro de un linfocito B secretor de anticuerpos con una célula de mieloma. La inmunización in vitro, que se refiere a la activación primaria de linfocitos B específicos de antígeno en cultivo, es otro medio bien establecido para producir anticuerpos monoclonales de ratón.
Diversas bibliotecas de genes variables de cadena pesada (VH) y ligera (Vk y VA) de inmunoglobulina de linfocitos de sangre periférica también se pueden amplificar mediante la amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR en inglés). Los genes que codifican las cadenas polipeptídicas individuales en las que los dominios variables de las cadenas pesada y ligera están unidos mediante un espaciador polipeptídico (Fv de cadena individual o scFv en inglés) se pueden preparar mediante la combinación aleatoria de genes V de cadenas pesada y ligera usando la PCR. A continuación, se puede clonar una biblioteca combinatoria para mostrarla sobre la superficie del bacteriófago filamentoso mediante la fusión con una proteína de recubrimiento menor en la punta del fago.
La técnica de selección guiada se basa en la mezcla de genes de inmunoglobulina V humana con genes de inmunoglobulina V de roedores. El método implica (i) mezclar un repertorio de cadenas ligeras A humanas con el dominio de la región variable de la cadena pesada (VH) de un anticuerpo monoclonal de ratón reactivo con un antígeno de interés; (ii) seleccionar Fab semihumanos en ese antígeno (iii) usando los genes de cadena ligera A seleccionados como "dominios de acoplamiento" para una biblioteca de cadenas pesadas humanas en una segunda mezcla para aislar los fragmentos del clon Fab que tienen genes de cadena ligera humana; (v) transfectar células de mieloma de ratón mediante electroporación con vectores de expresión de células de mamífero que contienen los genes; y (vi) expresar los genes V del Fab reactivo con el antígeno como una molécula completa de anticuerpo IgG1 de tipo A en el mieloma de ratón.
La expresión "agente antibiótico", como se usa en el presente documento, significa cualquiera de un grupo de sustancias químicas que tienen la capacidad de inhibir el crecimiento de, o destruir, bacterias y otros microorganismos, que se usan principalmente en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Los ejemplos de agentes antibióticos incluyen, pero sin limitación, penicilina G; meticilina; nafcilina; oxacilina; cloxacilina; dicloxacilina; ampicilina; amoxicilina; ticarcilina; carbenicilina; mezlocilina; azlocilina; piperacilina; imipenem; aztreonam; cefalotina; cefaclor; cefoxitina; cefuroxima; cefonicid; cefmetazol; cefotetán; cefprozil; loracarbef; cefetamet; cefoperazona; cefotaxima; ceftizoxima; ceftriaxona; ceftazidima; cefepima; cefixima; cefpodoxima; cefsulodina; fleroxacina; ácido nalidíxico; norfloxacina; ciprofloxacina; ofloxacina; enoxacina; lomefloxacina; cinoxacina; doxiciclina; minociclina; tetraciclina; amicacina; gentamicina; kanamicina; netilmicina; tobramicina; estreptomicina; azitromicina; claritromicina; eritromicina; estolato de eritromicina; etil succinato de eritromicina; glucoheptonato de eritromicina; lactobionato de eritromicina; estearato de eritromicina; vancomicina; teicoplanina; cloranfenicol; clindamicina; trimetoprim; sulfametoxazol; nitrofurantoína; rifampina; mupirocina; metronidazol; cefalexina; roxitromicina; co-amoxiclavuanato; combinaciones de piperacilina y tazobactam; y sus diversas sales, ácidos, bases y otros derivados. Los agentes antibióticos antibacterianos incluyen, pero sin limitación, penicilinas, cefalosporinas, carbacefemos, cefamicinas, carbapenemos, monobactamos, aminoglucósidos, glucopéptidos, quinolonas, tetraciclinas, macrólidos y fluoroquinolonas.
La expresión "agente antifúngico", como se usa en el presente documento, significa cualquiera de un grupo de sustancias químicas que tienen la capacidad de inhibir el crecimiento de, o la destrucción de, hongos. Los agentes antifúngicos incluyen, pero sin limitación, anfotericina B, candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, haquimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina, azaserina, griseofulvina, oligomicinas, neomicina, pirrolnitrina, ciccanina, tubercidina, viridina, butenafina, naftifina, terbinafina, bifonazol, butoconazol, clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, ketoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, tolciclato, tolindato, tolnaftato, fluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol, acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, diamtazol, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarbán, nifuratel, yoduro de potasio, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, propionato de sodio, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ujothion, ácido undecilénico y propionato de zinc.
La expresión "agente antiinfeccioso", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente que es capaz de inhibir la propagación de un agente infeccioso, tal como un microorganismo infeccioso, por ejemplo, una bacteria, un virus, un nematodo, un parásito, etc. Los agentes antiinfecciosos de ejemplo pueden incluir un agente antibiótico, un agente antifúngico, un agente antivírico, un agente antiprotozoico, etc.
La expresión "agente antiinflamatorio", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente que reduce la inflamación. La expresión "agente antiinflamatorio esteroideo", como se usa en el presente documento, se refiere a uno cualquiera de los numerosos compuestos que contienen un sistema de 4 anillos de 17 carbonos e incluye los esteroles, diversas hormonas (como esteroides anabólicos) y glucósidos. La expresión "agentes antiinflamatorios no esteroideos" se refiere a un gran grupo de agentes que tienen una acción similar a la aspirina, incluyendo ibuprofeno (Advil)®, naproxeno sódico (Aleve)® y acetaminofeno (Tylenol)®.
El término "biodegradable", como se usa en el presente documento, se refiere al material que se descompondrá activa o pasivamente a lo largo del tiempo mediante procesos químicos sencillos, mediante la acción de enzimas corporales o mediante otros mecanismos de actividad biológica similares.
El término "biomimético", como se usa en el presente documento, se refiere a materiales, sustancias, dispositivos, procesos o sistemas que imitan o "mimetizan" materiales naturales preparados por organismos vivos.
El término "quemadura", como se usa en el presente documento, se refiere a una lesión en los tejidos causada por el contacto con el calor, la llama, las sustancias químicas, la electricidad o la radiación. Las quemaduras de primer grado muestran enrojecimiento; las quemaduras de segundo grado muestran formación de vesículas (una mancha con ampollas); las quemaduras de tercer grado muestran necrosis (muerte celular) en toda la piel. Las quemaduras de primer y segundo grado son quemaduras de espesor parcial, las de tercer grado son quemaduras de espesor completo.
El término "portador", como se usa en el presente documento, describe un material que no causa una irritación significativa a un organismo y no anula la actividad biológica y las propiedades del péptido de la composición de la invención descrita. Los portadores deben tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja como para que se puedan administrar adecuadamente al mamífero que se va a tratar. El portador puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos. Los términos "excipiente", "portador" o "vehículo" se usan indistintamente para referirse a materiales portadores adecuados para la formulación y administración de las composiciones farmacéuticamente aceptables descritas en el presente documento. Los portadores y vehículos útiles en el presente documento incluyen cualquiera de tales materiales conocidos en la materia que sea no tóxico y que no interaccione con otros componentes.
La expresión "agente de coagulación", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente que promueve la coagulación de la sangre. Los agentes de coagulación de ejemplo incluyen, pero sin limitación, trombina, protrombina, fibrinógeno, etc.
El término "componente", como se usa en el presente documento, se refiere a una parte, elemento o ingrediente constituyente.
El término "afección", como se usa en el presente documento, se refiere a una diversidad de estados de salud y pretende incluir trastornos o enfermedades causadas cualquier mecanismo o trastorno subyacente, lesiones y la promoción de tejidos y órganos sanos.
El término "contacto" y todas sus formas gramaticales, como se usa en el presente documento, se refiere a un estado o condición de contacto o de proximidad inmediata o local.
El término "citocina", como se usa en el presente documento, se refiere a pequeñas sustancias proteicas solubles secretadas por células que tienen una diversidad de efectos sobre otras células. Las citocinas median muchas funciones fisiológicas importantes, incluyendo el crecimiento, el desarrollo, la cicatrización de heridas y la respuesta inmunitaria. Estas actúan uniéndose a sus receptores específicos de células localizados en la membrana celular, lo que permite que se inicie una cascada de transducción de señales distinta en la célula, lo que, finalmente, conducirá a cambios bioquímicos y fenotípicos en las células diana. Generalmente, las citocinas actúan localmente, pero, para usar la terminología hormonal, pueden tener efectos autocrinos, paracrinos o incluso endocrinos. Estas incluyen citocinas de tipo I, que engloban muchas de las interleucinas, así como varios factores de crecimiento hematopoyéticos; citocinas de tipo II, incluyendo los interferones y la interleucina-10; moléculas relacionadas con el factor de necrosis tumoral ("TNF"), incluyendo el TNF-a y la linfotoxina; miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas, incluyendo la interleucina 1 ("IL-1"); y las quimiocinas, una familia de moléculas que desempeñan un papel fundamental en una amplia diversidad de funciones inmunitarias e inflamatorias. La misma citocina puede tener diferentes efectos en una célula dependiendo del estado de la célula; las citocinas inflamatorias pueden ser producidas por prácticamente todas las células nucleadas, por ejemplo, las células endo/epiteliales y los macrófagos. Las citocinas a menudo regulan la expresión de, y desencadenan cascadas de, otras citocinas.
La expresión "célula(s) inmunomoduladora(s)", como se usa en el presente documento, se refiere a células que son capaces de aumentar o disminuir las respuestas inmunitarias mediante la expresión de quimiocinas, citocinas y otros mediadores de las respuestas inmunitarias.
La expresión "citocinas inflamatorias" o "mediadores inflamatorios", como se usa en el presente documento, se refiere a los mediadores moleculares del proceso inflamatorio, que pueden modular siendo proinflamatorios o antiinflamatorios en su efecto. Estas moléculas solubles difusibles actúan tanto localmente en el sitio del daño tisular y la infección como en sitios más distantes. Algunos mediadores inflamatorios se activan mediante el proceso inflamatorio, mientras que otros se sintetizan y/o liberan de fuentes celulares en respuesta a la inflamación aguda o mediante otros mediadores inflamatorios solubles. Los ejemplos de mediadores inflamatorios de la respuesta inflamatoria incluyen, pero sin limitación, proteasas plasmáticas, complementos, quininas, proteínas coagulantes y fibrinolíticas, mediadores de lípidos, prostaglandinas, leucotrienos, el factor de activación de plaquetas (PAF en inglés), péptidos y aminas, incluyendo, pero sin limitación, histamina, serotonina y neuropéptidos, citocinas proinflamatorias, incluyendo, pero sin limitación, interleucina-1-beta (IL-1p), interleucina-4 (IL-4), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a), interferón-gamma (IF-y) e interleucina-12 (IL-12).
Entre los mediadores proinflamatorios, se sabe que la IL-1, la IL-6 y el TNF-a activan los hepatocitos en una respuesta de fase aguda para sintetizar proteínas de fase aguda que activan el complemento. El complemento es un sistema de proteínas plasmáticas que interactúa con los patógenos para marcarlos para que los fagocitos los destruyan. Las proteínas del complemento pueden ser activadas directamente por patógenos o indirectamente por anticuerpos unidos a patógenos, dando lugar a una cascada de reacciones que se produce en la superficie de los patógenos y genera componentes activos con diversas funciones efectoras. La IL-1, la IL-6 y el TNF-a también activan el endotelio de la médula ósea para movilizar neutrófilos y funcionan como pirógenos endógenos, elevando la temperatura corporal, lo que ayuda a eliminar infecciones del cuerpo. Un efecto importante de las citocinas es actuar sobre el hipotálamo, alterando la regulación de la temperatura corporal, y sobre las células musculares y grasas, estimulando el catabolismo de las células musculares y grasas para elevar la temperatura corporal. A temperaturas elevadas, se disminuyen las replicaciones bacterianas y víricas, al tiempo que el sistema inmunitario adaptativo funciona de manera más eficaz.
El término "interleucina (IL)", como se usa en el presente documento, se refiere a una citocina secretada por, y que actúa sobre, los leucocitos. Las interleucinas regulan el crecimiento celular, la diferenciación y la motilidad y estimulan las respuestas inmunitarias, tales como la inflamación. Los ejemplos de interleucinas incluyen interleucina-1 (IL-1), interleucina-1p (IL-1p), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8) e interleucina-12 (IL-12).
La expresión "factor de necrosis tumoral" o "TNF", como se usa en el presente documento, se refiere a una citocina producida por glóbulos blancos en respuesta a un antígeno o una infección, que induce la necrosis (muerte) de las células tumorales y posee una amplia gama de acciones proinflamatorias. El factor de necrosis tumoral también es una citocina multifuncional con efectos sobre el metabolismo de los lípidos, la coagulación, la resistencia a la insulina y la función de las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos.
El término "enfermedad" o "trastorno", como se usa en el presente documento, se refiere a un deterioro de la salud o una afección de funcionamiento anómalo.
Los términos "dosis" y "dosificación" se usan indistintamente para referirse a la cantidad de un fármaco u otro remedio que se debe administrar o aplicar de una vez o en cantidades fraccionarias dentro de un período dado.
El término "fármaco", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente terapéutico o cualquier sustancia, que se usa en la prevención, el diagnóstico, el alivio, el tratamiento o la cura de la enfermedad.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad necesaria o suficiente para obtener un efecto biológico deseado.
La expresión "herida por excisión", como se usa en el presente documento, se refiere a una herida resultante de la retirada o el corte quirúrgico de tejido. La expresión "herida por excisión" incluye, pero sin limitación, lágrimas, abrasiones, cortes, punciones o laceraciones en la capa epitelial de la piel que pueden extenderse a la capa dérmica e incluso a la grasa subcutánea y más allá.
La expresión "matriz extracelular", como se usa en el presente documento, se refiere a un material derivado de tejido o biosintético que es capaz de soportar el crecimiento de una célula o un cultivo de células.
La expresión "deposición de matriz extracelular", como se usa en el presente documento, se refiere a la secreción de elementos fibrosos (por ejemplo, colágeno, elastina y reticulina), proteínas de enlace (por ejemplo, fibronectina y laminina) y moléculas que llenan el espacio (por ejemplo, glicosaminoglicanos) por parte de las células.
El término "formulación", como se usa en el presente documento, se refiere a una mezcla preparada de acuerdo con una fórmula, una receta o un procedimiento.
El término "granulación", como se usa en el presente documento, se refiere a un proceso mediante el que se forman pequeñas prominencias rojas similares a granos sobre una superficie en carne viva en el proceso de cicatrización.
La expresión "inflamación granulomatosa", como se usa en el presente documento, se refiere a una reacción de inflamación caracterizada por un predominio de macrófagos regulares a epitelioides con o sin células gigantes multinucleadas y tejido conjuntivo.
El término "hidrófilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un material o una sustancia que tiene afinidad por sustancias polares, tal como el agua. El término "lipófilo", como se usa en el presente documento, se refiere a preferir o poseer afinidad por un entorno no polar en comparación con un entorno polar o acuoso.
La expresión "herida de alta tensión", como se usa en el presente documento, se refiere a una herida que se produjo en áreas en o cerca de una articulación, incluyendo las áreas en o cerca del codo o la rodilla. Otras áreas de la "herida de alta tensión" incluyen el tórax medioesternal y la herida posterior a la cesárea.
La expresión "valor de CI50", como se usa en el presente documento, se refiere a la concentración de un inhibidor que se necesita para inhibir el 50 % de un proceso biológico o componente de un proceso dado (es decir, una enzima, una célula o un receptor celular).
La expresión "en proximidad cercana", como se usa en el presente documento, se refiere a una distancia muy cercana.
La expresión "herida por incisión", como se usa en el presente documento, se refiere a una herida hecha por un corte limpio, como con un instrumento afilado.
El término "inflamación", como se usa en el presente documento, se refiere al proceso fisiológico mediante el que los tejidos vascularizados responden a la lesión. Véase, por ejemplo, FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY, 4a Ed., William E. Paul, ed. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia (1999) en 1051-1053. Durante el proceso inflamatorio, los mediadores inflamatorios solubles de la respuesta inflamatoria trabajan junto con los componentes celulares de una manera sistémica en el intento de contener y eliminar los agentes que causan malestar físico. La expresión "mediadores inflamatorios", como se usa en el presente documento, se refiere a los mediadores moleculares del proceso inflamatorio. Estas moléculas solubles difusibles actúan tanto localmente en el sitio del daño tisular y la infección como en sitios más distantes. Algunos mediadores inflamatorios se activan mediante el proceso inflamatorio, mientras que otros se sintetizan y/o liberan de fuentes celulares en respuesta a la inflamación aguda o mediante otros mediadores inflamatorios solubles. Los ejemplos de mediadores inflamatorios de la respuesta inflamatoria incluyen, pero sin limitación, proteasas plasmáticas, complementos, quininas, proteínas coagulantes y fibrinolíticas, mediadores de lípidos, prostaglandinas, leucotrienos, el factor de activación de plaquetas (PAF), péptidos y aminas, incluyendo, pero sin limitación, histamina, serotonina y neuropéptidos, citocinas proinflamatorias, incluyendo, pero sin limitación, interleucina-1, interleucina-4, interleucina-6, interleucina-8, el factor de necrosis tumoral (TNF), interferón-gamma e interleucina 12.
Las expresiones "que inhibe(n)", "inhiben" o "inhibición" se usan en el presente documento para referirse a la reducción de la cantidad o tasa de un proceso, a la detención del proceso por completo o la disminución, la limitación o el bloqueo de la acción o función del mismo. La inhibición puede incluir una reducción o disminución de la cantidad, la tasa, la función de acción o el proceso de una sustancia en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 25 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 45 %, al menos el 50 %, al menos el 55 %, al menos el 60 %, al menos el 65 %, al menos el 70 %, al menos el 75 %, al menos el 80 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 98 % o al menos el 99 %. Las expresiones "que inhibe(n) adicionalmente", "inhiben adicionalmente" o "inhibición adicional" se usan en el presente documento para referirse a la reducción de la cantidad o tasa de un segundo proceso, a la detención del segundo proceso por completo o la disminución, la limitación o el bloqueo de la acción o función del mismo, además de la reducción de la cantidad o tasa de un primer proceso, la detención dl primer proceso por completo o la disminución, la limitación o el bloqueo de la acción o función del mismo. La expresión "perfil inhibitorio", como se usa en el presente documento, se refiere al patrón característico de reducción de la cantidad o la tasa o la disminución, el bloqueo o la limitación de la acción de más de una proteína o enzima. Las expresiones "que inhibe(n) sustancialmente", "inhiben sustancialmente", "inhibido(a) sustancialmente" o "inhibición de manera sustancial" se usan en este caso para referirse a la inhibición de la actividad de la cinasa en al menos el 65 %, en al menos el 70 %, en al menos el 75 %, en al menos el 80 %, en al menos el 85 %, en al menos el 90 %, en al menos el 95 %, en al menos el 98 % o en al menos el 99 %.
El término "lesión", como se usa en el presente documento, se refiere al daño o mal a una estructura o función del cuerpo causado por una fuerza o un agente externo, que puede ser físico o químico.
El término "laceración", como se usa en el presente documento, se refiere a una herida rasgada y desgarrada o una herida de corte accidental.
El término "manifestación", como se usa en el presente documento, se refiere a la presentación o revelación de signos o síntomas característicos de una enfermedad. Por tanto, la expresión "manifestación cutánea", como se usa en el presente documento, se refiere a la presentación o revelación de signos o síntomas característicos de una enfermedad en la piel.
La expresión "apósito mecanoactivo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cobertura médica o quirúrgica para una herida que está configurada para fijarse de manera retirable a una superficie de la piel cerca de una herida con el fin de aplicar tensión a la herida.
El término "modular", como se usa en el presente documento, significa regular, alterar, adaptarse o ajustarse a una determinada medida o proporción.
El término "neovascularización", como se usa en el presente documento, se refiere al nuevo crecimiento de vasos sanguíneos con el resultado de que se mejora el suministro de oxígeno y nutrientes. De manera similar, el término "angiogénesis" se refiere al proceso de vascularización que implica el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos capilares.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a una o más cargas, diluyentes o sustancias encapsulantes sólidas o líquidas compatibles que son adecuadas para la administración a un ser humano u otro animal vertebrado. Los componentes de las composiciones farmacéuticas también se pueden mezclar de tal manera que no exista ninguna interacción que perjudique sustancialmente a la eficacia farmacéutica deseada.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance de un criterio médico razonable, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y son proporcionadas con una relación de beneficio/riesgo razonable. Cuando se usan en medicina, las sales deben ser farmacéuticamente aceptables, pero se pueden usar convenientemente sales no farmacéuticamente aceptables para preparar sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Tales sales incluyen, pero sin limitación, las preparadas a partir de los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, p-tolueno sulfónico, tartárico, cítrico, metano sulfónico, fórmico, malónico, succínico, naftaleno-2-sulfónico y benceno sulfónico. Asimismo, tales sales se pueden preparar como sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio o calcio del grupo ácido carboxílico. Por "sal farmacéuticamente aceptable" se entiende aquellas sales que son, dentro del alcance de un criterio médico razonable, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y son proporcionadas con una relación de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, P. H. Stahl, et al. describen con detalle sales farmacéuticamente aceptables en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley VCH, Zúrich, Suiza: 2002). Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos descritos en la presente invención o por separado mediante la reacción de una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero sin limitación, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato.
Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes, tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquil sulfatos, como dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo, como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De este modo, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos, tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición de base se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos descritos en la invención mediante la reacción de un resto que contiene ácido carboxílico con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares, y cationes cuaternarios de amoniaco y amina no tóxicos, incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares. También se pueden obtener sales farmacéuticamente aceptables usando procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto suficientemente básico, tal como una amina, con un ácido adecuado que proporciona un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden preparar sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) de ácidos carboxílicos.
La expresión "composición farmacéutica", como se usa en el presente documento, se refiere a una composición (lo que significa un producto que contiene todos los principios activos e inactivos) que se emplea para impedir, reducir en intensidad, curar o tratar de otro modo una afección o enfermedad diana.
El término "impedir", como se usa en el presente documento, se refiere a mantener, impedir o evitar que suceda, se produzca o surja un evento, un acto o una acción.
El término "punción", como se usa en el presente documento, se refiere a una herida en la que la apertura es relativamente pequeña en comparación con la profundidad, como se produce mediante un objeto puntiagudo estrecho.
Los términos y expresiones "reducen" o "que reduce(n)" o "reducido(a)" o "reducir", como se usan en el presente documento, se refieren a una reducción, una disminución, una atenuación o una mitigación del grado, la intensidad, la extensión, el tamaño, la cantidad, la densidad o el número. Por ejemplo, los términos y expresiones "reducen" o "que reduce(n)" o "reducido(a)" o "reducir", como se usan en el presente documento, se refieren a una reducción, una disminución, una atenuación o una mitigación del grado, la intensidad, la extensión, el tamaño, la cantidad, la densidad o el número de trastornos en individuos con riesgo de desarrollar el trastorno.
El término "reepitelización", como se usa en el presente documento, se refiere a la reformación del epitelio sobre una superficie desnuda (por ejemplo, una herida).
El término "liberación", y sus diversas formas gramaticales, se refiere a la disolución de un componente de fármaco activo y la difusión de las especies disueltas o solubilizadas mediante una combinación de los siguientes procesos: (1) hidratación de una matriz, (2) difusión de una solución en la matriz; (3) disolución del fármaco; y (4) difusión del fármaco disuelto fuera de la matriz.
El término "remodelación", como se usa en el presente documento, se refiere a la sustitución y/o desvascularización del tejido de granulación.
El término "armazón", como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia o estructura usada para potenciar o promover el crecimiento de células y/o la formación de tejido. Un armazón es, típicamente, una estructura porosa tridimensional que proporciona un molde para el crecimiento celular.
El término "similar" se usa indistintamente con los términos análogo, comparable o parecido, es decir, que tienen rasgos o características en común.
Los términos "sujeto" o "individuo" o "paciente" se usan indistintamente para referirse a un miembro de una especie animal de origen mamífero, incluyendo, pero sin limitación, un ratón, una rata, un gato, una cabra, una oveja, un caballo, un hámster, un hurón, un ornitorrinco, un cerdo, un perro, una cobaya, un conejo y un primate, tal como, por ejemplo, un mono, un simio o un ser humano.
La expresión "sujeto que necesita tal tratamiento" se usa para referirse a un paciente que tiene o padecerá una herida que puede dar como resultado cicatrices cutáneas, a menos que el contexto y el uso de la expresión indique otra cosa.
La expresión "sustancialmente puro", como se usa en el presente documento, se refiere a una condición de un agente terapéutico tal que se ha separado sustancialmente de las sustancias a las que este puede estar asociado en sistemas vivos o durante la síntesis. De acuerdo con algunas realizaciones, un agente terapéutico sustancialmente puro es al menos el 70 % puro, al menos el 75 % puro, al menos el 80 % puro, al menos el 85 % puro, al menos el 90 % puro, al menos el 95 % puro, al menos el 96 % puro, al menos el 97 % puro, al menos el 98 % puro o al menos el 99 % puro.
El término "susceptible", como se usa en el presente documento, se refiere a un miembro de una población en riesgo.
El término "síntoma", como se usa en el presente documento, se refiere a un fenómeno que surge de y acompaña a una enfermedad o un trastorno particular y sirve como una indicación de ello.
El término "síndrome", como se usa en el presente documento, se refiere a un patrón de síntomas indicativos de alguna enfermedad o afección.
El término "resto", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo funcional de una molécula. La expresión "resto de direccionamiento", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo funcional unido a una molécula que dirige la molécula a una diana, tipo celular o tejido específicos.
La expresión "agente terapéutico", como se usa en el presente documento, se refiere a un fármaco, una molécula, un ácido nucleico, una proteína, una composición u otra sustancia que proporcione un efecto terapéutico. El término "activo", como se usa en el presente documento, se refiere al principio, componente o constituyente de las composiciones de la presente invención responsable del efecto terapéutico pretendido. Las expresiones "agente terapéutico" y "agente activo" se usan indistintamente. La expresión "componente terapéutico", como se usa en el presente documento, se refiere a una dosificación terapéuticamente eficaz (es decir, una dosis y frecuencia de administración) que elimina, reduce o impide la evolución de una manifestación de enfermedad particular en un porcentaje de una población. Un ejemplo de un componente terapéutico comúnmente usado es la DE50 que describe la dosis en una dosificación particular que es terapéuticamente eficaz para una manifestación de enfermedad particular en el 50 % de una población.
Las expresiones "cantidad terapéutica", "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de uno o más agentes activos es una cantidad que es suficiente para proporcionar el beneficio pretendido del tratamiento. Una cantidad eficaz de los agentes activos que se pueden emplear varía, generalmente, entre 0,1 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, los niveles de dosificación se basan en una diversidad de factores, incluyendo el tipo de lesión, la edad, el peso, el sexo, la afección médica del paciente, la gravedad de la afección, la vía de administración y el agente activo particular empleado. Por tanto, la pauta posológica puede variar mucho, pero un cirujano puede determinarla de manera habitual usando métodos convencionales.
La expresión "efecto terapéutico", como se usa en el presente documento, se refiere a una consecuencia del tratamiento, cuyos resultados se consideran deseables y beneficiosos. Un efecto terapéutico puede incluir, directa o indirectamente, la detención, reducción o eliminación de una manifestación de enfermedad. Un efecto terapéutico también puede incluir, directa o indirectamente, la detención, reducción o eliminación de la evolución de una manifestación de enfermedad.
El término "tópica", como se usa en el presente documento, se refiere a la administración de una composición en, o inmediatamente debajo de, el punto de aplicación. La expresión "aplicación tópica" describe la aplicación sobre una o más superficies, incluyendo superficies epiteliales. La administración tópica también puede implicar el uso de administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, que se preparan de acuerdo con técnicas y procedimientos muy conocidos en la técnica. Las expresiones "sistema de administración transdérmica", "parche transdérmico" o "parche", se refieren a un sistema adhesivo colocado sobre la piel para administrar una dosis de liberación prolongada de uno o más fármacos mediante el paso de la forma de dosificación a través de la piel para que esté disponible para su distribución a través de la circulación sistémica. Los parches transdérmicos son una tecnología muy aceptada que se usa para administrar una amplia diversidad de productos farmacéuticos, incluyendo, pero sin limitación, escopolamina para el mareo, nitroglicerina para el tratamiento de la angina de pecho, clonidina para la hipertensión, estradiol para indicaciones posmenopáusicas y nicotina para dejar de fumar. Los parches adecuados para su uso en la invención descrita incluyen, pero sin limitación, (1) el parche de matriz; (2) el parche de depósito; (3) el parche de fármaco en adhesivo de multilaminado; y (4) el parche de fármaco en adhesivo monolítico; TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS, págs. 249-297 (Tapash K. Ghosh et al. eds., 1997). Estos parches, generalmente, están disponibles en el mercado.
La expresión "herida traumática", como se usa en el presente documento, se refiere a una herida que es el resultado de una lesión.
El término "tratar" o la expresión "que trata(n)" incluye anular, inhibir sustancialmente, ralentizar o revertir la evolución de una enfermedad, una afección, un trastorno o una lesión, mejorar sustancialmente los síntomas clínicos o estéticos de una enfermedad, una afección, un trastorno o una lesión, prevenir sustancialmente la aparición de síntomas clínicos o estéticos de una enfermedad, una afección, un trastorno o una lesión y proteger contra síntomas dañinos o molestos. El término "tratar" o la expresión "que trata(n)", como se usa en el presente documento, se refiere, además, a lograr uno o más de los siguientes: (a) reducir la gravedad de la enfermedad, la afección, el trastorno o la lesión; (b) limitar el desarrollo de los síntomas característicos de la enfermedad, la afección, el trastorno o la lesión que se está tratando; (c) limitar el empeoramiento de los síntomas característicos de la enfermedad, la afección, el trastorno o la lesión que se está tratando; (d) limitar la recidiva de la enfermedad, la afección, el trastorno o la lesión en pacientes que previamente han tenido la enfermedad, la afección, el trastorno o la lesión; y (e) limitar la recidiva de los síntomas en pacientes que eran previamente sintomáticos para la enfermedad, la afección, el trastorno o la lesión.
El término "úlcera", como se usa en el presente documento, se refiere a una lesión de la piel que se caracteriza por la formación de pus y necrosis (muerte del tejido circundante) normalmente como resultado de la inflamación o isquemia.
El término "herida", como se usa en el presente documento, se refiere a una alteración de la continuidad normal de las estructuras causada por una fuerza física (por ejemplo, mecánica), un medio biológico o uno químico. El término "herida" incluye, pero sin limitación, heridas por incisión, heridas por excisión, heridas traumáticas, laceraciones, punciones, cortes y similares. La expresión "tamaño de la herida", como se usa en el presente documento, se refiere a una medida física de la alteración de la continuidad normal de las estructuras causada por una fuerza física (por ejemplo, mecánica), un medio biológico o uno químico.
La expresión "herida de espesor completo", como se usa en el presente documento, se refiere a la destrucción de tejido que se extiende a través de la segunda capa de piel (dermis) para implicar al tejido subcutáneo inferior y, posiblemente, al músculo o hueso; el tejido puede parecer blanco como la nieve, gris o marrón, con una textura coriácea firme.
La expresión "herida de espesor parcial", como se usa en el presente documento, se refiere a la destrucción de tejido a través de la primera capa de piel (epidermis), que se extiende hacia, pero no a través de, la dermis.
El término "vitamina", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquiera de las diversas sustancias orgánicas esenciales en cantidades minúsculas para la nutrición de la mayoría de los animales que actúan especialmente como coenzimas y precursores de coenzimas en la regulación de procesos metabólicos. Los ejemplos no limitantes de vitaminas que se pueden usar en el contexto de la presente invención incluyen vitamina A y sus análogos y derivados: retinol, retinal, palmitato de retinilo, ácido retinoico, tretinoína, iso-tretinoína (conocida colectivamente como retinoides), vitamina E (tocoferol y sus derivados), vitamina C (ácido L-ascórbico y sus ésteres y otros derivados), vitamina B3 (niacinamida y sus derivados), alfa-hidroxiácidos (tales como ácido glicólico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, etc.) y beta-hidroxiácidos (tales como ácido salicílico y similares).
La expresión "cierre de la herida", como se usa en el presente documento, se refiere a la cicatrización de una herida de tal manera que los bordes de la herida se vuelven a unir para formar una barrera continua.
La expresión "cicatrización de heridas", como se usa en el presente documento, se refiere a un proceso regenerativo con la inducción de un programa de cicatrización temporal y espacial, incluyendo, pero sin limitación, los procesos de inflamación, granulación, neovascularización, migración de fibroblastos, células endoteliales y epiteliales, deposición de matriz extracelular, reepitelización y remodelación.
Composiciones
La invención descrita proporciona una composición farmacéutica que comprende partes iguales (1:1 en v/v) de azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel, como se define en la reivindicación independiente 1.
El término "hidrogel" se refiere a un material polimérico hinchado en agua que da como resultado una estructura sólida, semisólida, pseudoplástica o plástica que contiene un componente acuoso necesario para producir una masa gelatinosa o similar a la gelatina. Los hidrogeles, generalmente, comprenden una diversidad de polímeros, incluyendo polímeros hidrófilos, ácido acrílico, acrilamida y metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA en inglés). Los hidrogeles proporcionan un equilibrio de humedad al lecho de la herida mediante el equilibrio de la hidratación con la absorción del exceso de fluido. Los ejemplos de hidrogeles incluyen, pero sin limitación, hidrogeles sintéticos, sensibles a los estímulos, basados en polipéptidos, híbridos y basados en ADN.
Se pueden producirse hidrogeles sintéticos, por ejemplo, mediante la polimerización de radicales controlada, tal como la polimerización de radicales por transferencia de átomos (ATRP en inglés), la polimerización por transferencia de adición-fragmentación reversible (RAFT en inglés) y la polimerización mediada por nitróxido; y mediante la reticulación en cadena. La reticulación en cadena emplea agentes reticulantes deslizantes. Mediante la reticulación química de dos moléculas de ciclodextrina, cada una enhebrada en una cadena de polietilen glicol (PEG) diferente (terminada en un extremo con un grupo voluminoso, tal como adamantano), se produce un agente reticulante de doble anillo deslizante. Estos agentes se caracterizan por un alto grado de hinchamiento en agua y una alta relación de estirado sin fractura.
Los ejemplos no limitantes de hidrogeles sintéticos incluyen redes dobles (DN en inglés) e hidrogeles de materiales nanocompuestos (rellenos de arcilla). Las redes dobles (DN) son un subconjunto de redes interpenetrantes (IPN en inglés) formadas por dos redes hidrófilas, una altamente reticulada, la otra débilmente reticulada. Por ejemplo, una DN compuesta por dos redes hidrófilas mecánicamente débiles, poli(ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico) y poliacrilamida, proporciona un hidrogel con propiedades mecánicas que demuestran tanto dureza como tenacidad.
Los hidrogeles de materiales nanocompuestos (rellenos de arcilla) son híbridos orgánicos-inorgánicos basados en N-isopropilacrilamida (NIPAAm en inglés) con hectorita, [Mg5,34Li0,66Si8O20(OH)4]Na0,66, como reticulante multifuncional. Las plaquetas de arcilla exfoliadas se dispersan uniformemente en un medio acuoso que contiene el monómero de NIPAAm; las cadenas de poliNIPAAm se injertan en la superficie de la arcilla por uno o dos extremos.
Los hidrogeles sensibles a los estímulos experimentan cambios continuos o discontinuos en el hinchamiento que están mediados por estímulos externos, tales como cambios en el pH, la temperatura, la fuerza iónica, el tipo de disolvente, los campos eléctricos y magnéticos, la luz y la presencia de especies quelantes. La mayoría de los hidrogeles que responden a estímulos se crean usando métodos convencionales (tradicionales) de síntesis de un número relativamente pequeño de polímeros sintéticos, especialmente derivados de (met)acrilato y sus copolímeros. Los hidrogeles sensibles a estímulos también pueden estar basados en polipéptidos. Estos incluyen, pero sin limitación, hidrogeles formados a partir de copolipéptidos en bloques, segmentos recombinantes de proteínas estructurales naturales como la elastina y la seda, bloques de péptidos de tipo seda y tipo elastina repetidos en tándem y copolímeros en tribloques recombinantes de una secuencia polipeptídica aleatoria flanqueada por dos bloques de superhélices. Se han usado segmentos de péptidos y/o proteínas para introducir la degradabilidad, la transición de fase inducida por temperatura y la sensibilidad a la presencia de moléculas biológicamente activas en la estructura del hidrogel. Los polímeros sintéticos solubles en agua se han reticulado con moléculas biológicas, tales como oligopéptidos, oligodesoxirribonucleótidos, oligómeros estereoespecíficos de ácido D,L-láctico, a través de la unión de antígeno-anticuerpo o mediante proteínas nativas intactas.
Los hidrogeles se pueden autoensamblar a partir de copolímeros en bloques y de injerto impulsados por las interacciones hidrófobas, por ejemplo, de bloques A en copolímeros en tribloques ABA que contienen un bloque B hidrófilo terminado con bloques A hidrófobos (cortos). El diseño de copolímeros formadores de hidrogel, usando motivos de reconocimiento que se encuentran en la naturaleza, tales como superhélices, aumenta el potencial para la formación de estructuras tridimensionales definidas con precisión. La superhélice, un superenrollamiento formado por dos o más hebras de hélices a, es un ejemplo de un hidrogel autoensamblado a partir de copolímeros en bloques y de injerto. La secuencia primaria de una superhélice típica se compone de repeticiones de 7 residuos, que se indican como héptadas. Los residuos de aminoácidos en una héptada se indican convencionalmente como "a, b, c, d, e, f, g". Los residuos hidrófobos en las posiciones "a" y "d" forman un núcleo hidrófobo entre hélices, proporcionando una interfaz estabilizadora entre las hélices. Los residuos cargados en las posiciones "e" y "g" forman interacciones electrostáticas, que contribuyen a la estabilidad de la superhélice y median la asociación específica entre hélices.
Lo copolímeros en bloques ABA, donde el bloque A es un péptido que forma una superhélice y el bloque B es una hélice aleatoria, también se autoensamblan en hidrogeles. El autoensamblaje se produce como un equilibrio entre la oligomerización de los extremos helicoidales y el hinchamiento del segmento central de polielectrolito soluble en agua. La sensibilidad a la temperatura y/o al pH se puede lograr mediante la manipulación de la secuencia de aminoácidos de los dominios de las superhélices. Las modificaciones menores en su estructura tienen un fuerte impacto en la sensibilidad a los estímulos de los hidrogeles autoensamblados. Por ejemplo, la estabilidad térmica de las proteínas que contienen superhélice se puede manipular de una manera predecible mediante la sustitución de los aminoácidos en el dominio de la superhélice.
Los hidrogeles híbridos son sistemas de hidrogel que poseen componentes de al menos dos clases distintas de moléculas, por ejemplo, polímeros sintéticos y macromoléculas biológicas, interconectados covalentemente o no covalentemente. En comparación con los polímeros sintéticos, las proteínas y los módulos de proteínas tienen estructuras bien definidas y homogéneas, propiedades mecánicas consistentes y transiciones cooperativas de pliegue/despliegue. El dominio peptídico puede imponer un nivel de control sobre la formación de la estructura a nivel nanométrico; la parte sintética puede contribuir a la biocompatibilidad del material híbrido.
La síntesis de hidrogel híbrido puede implicar, por ejemplo, la unión no covalente de motivos proteicos de superhélices que se modifican genéticamente en una cadena principal de copolímero de N-(2-hidroxipropil)metacrilamida (HPMA) sintético hidrófilo. La reticulación física se establece mediante el autoensamblaje de los dominios de la superhélice. Un colapso de hidrogel inducido por temperatura corresponde a la transición estructural de los dominios de la superhélice de una hélice alargada a un estado desplegado. Los hidrogeles formados mediante la reticulación de precursores de copolímeros de HPMA con módulos de superhélice experimentan transiciones de volumen drásticas (deshinchamiento hasta 10 veces) a la temperatura de fusión de los módulos de superhélice.
Los copolímeros de injerto también se autoensamblan en hidrogeles híbridos. Este sistema de hidrogel híbrido se basa en copolímeros de HPMA que consisten en una cadena principal de polímero hidrófilo y un par de injertos de péptidos cargados de manera opuesta. Dos péptidos de pentahéptadas distintos crean un motivo de dimerización y sirven como reticulantes físicos.
El autoensamblaje de hidrogeles también puede estar mediado por el reconocimiento de ADN. Las secuencias de ADN se han usado como motivos de biorreconocimiento en el diseño de biomateriales. Por ejemplo, el biorreconocimiento de oligonucleótidos complementarios injertados en una cadena principal de polímero hidrófilo media el autoensamblaje de copolímeros de injerto en hidrogeles. En otro diseño, los hidrogeles se pueden sintetizar mediante la copolimerización de acrilamida con ssADN (monocatenarios) modificados con 5',3'-diaminoalquilo dimetacriloilados como agentes de reticulación. Se pueden usar motivos de ADN para ensamblar nanopartículas en materiales macroscópicos y dendrímeros en hidrogeles. Se puede usar un proceso catalizado por enzimas para mediar la formación de hidrogel. Por ejemplo, se hibridan moléculas de ADN ramificado que contienen extremos adherentes complementarios con secuencias palindrómicas, seguido la de ligación catalizada con ADN ligasa T4. El ADN también puede imponer cambios en la estructura supramolecular de los copolímeros híbridos. Por ejemplo, un copolímero en dibloques, ssADN-6-óxido de polipropileno, forma micelas esféricas en soluciones acuosas. Mediante el uso del reconocimiento molecular mediado por largos moldes de ADN, estas micelas se pueden transformar en bacilos anfífilos.
De acuerdo con una realización de referencia, el hidrogel comprende agua purificada, glicerol, hidroxil etil celulosa, lactato de sodio y gel de aloe vera. De acuerdo con la invención reivindicada, el hidrogel comprende agua purificada, glicerol, hidroxil etil celulosa, lactato de sodio y alantoína. Los usos de la alantoína incluyen, pero sin limitación, un protector de la piel, un antiirritante, para aumentar el contenido de agua de la matriz extracelular, para promover la replicación celular, para promover la cicatrización de heridas, para promover la cicatrización de cicatrices y promover la cicatrización de quemaduras. De acuerdo con la invención reivindicada, el agua purificada es aproximadamente el 70 % del hidrogel y el glicerol es aproximadamente el 30 % del hidrogel.
De acuerdo con una realización, la composición farmacéutica se puede administrar por vía tópica. Las formas tópicas de la composición farmacéutica pueden incluir, pero sin limitación, lociones, ungüentos, bálsamos, geles, pastas, polvos y cremas. La composición farmacéutica se puede aplicar mediante vertido, en cuentagotas o por pulverización, si se trata de un líquido; frotamiento sobre, si se trata de un ungüento, una loción, una crema, un gel o similares; espolvoreo, si se trata de un polvo; pulverización, si se trata de una composición líquida o en aerosol; o mediante cualquier otro medio adecuado. La administración tópica, generalmente, proporciona un efecto local más que sistémico.
De acuerdo con otra realización, la administración es por medio de un apósito que comprende la composición farmacéutica. De acuerdo con otra realización, al menos una superficie del apósito se impregna con la composición farmacéutica. De acuerdo con otra realización, al menos una superficie del apósito se recubre con la composición farmacéutica. De acuerdo con otra realización, el apósito se selecciona del grupo que consiste en un apósito de gasa, un apósito de tul, un apósito de alginato, un apósito de poliuretano, un apósito de espuma de silicona, un apósito de armazón de polímero sintético, un apósito de almohadilla no adherente y una combinación de los mismos. De acuerdo con otra realización, el apósito es un apósito oclusivo seleccionado del grupo que consiste en un apósito de película, un apósito de película semipermeable, un apósito de hidrogel, un apósito hidrocoloide y una combinación de los mismos. De acuerdo con otra realización, la administración es por medio de un sustituto dérmico, en donde la composición farmacéutica se embebe en un sustituto dérmico que proporciona un armazón tridimensional. De acuerdo con otra realización, el sustituto dérmico se prepara de un material biológico natural, un material biológico constructivo o un material sintético. De acuerdo con otra realización, el material biológico natural comprende piel de cadáver humano, piel de cadáver porcino o submucosa del intestino delgado porcino. De acuerdo con otra realización, el material biológico natural comprende una matriz. De acuerdo con otra realización, el material biológico natural consiste esencialmente en una matriz que está suficientemente desprovista de restos celulares. De acuerdo con otra realización, el material biológico constructivo comprende colágeno, glicosaminoglicano, fibronectina, ácido hialurónico, elastina o una combinación de los mismos. De acuerdo con otra realización, el material biológico constructivo es un molde de regeneración dérmica no celularizado bicapa o un molde de regeneración dérmica celularizado de una capa individual. De acuerdo con otra realización, el sustituto dérmico sintético comprende un hidrogel. De acuerdo con otra realización, el sustituto dérmico sintético comprende, además, un péptido de RGD con una secuencia de aminoácidos arginina-glicina-aspartato.
Los apósitos de gasa se pueden adherir a la superficie de la herida y alterar el lecho de la herida cuando se retiran. Como resultado, los apósitos de gasa se usan, generalmente, en heridas menores o como apósitos secundarios.
Los apósitos de tul no se adhieren a las superficies de las heridas. Estos son adecuados para su uso en heridas planas superficiales y son útiles en pacientes con piel sensible. Los ejemplos de apósitos de tul incluyen, pero sin limitación, Jelonet® y Paranet®.
Los apósitos de alginato están compuestos de alginato de calcio (un componente de las algas marinas). Cuando entra en contacto con una herida, el calcio del apósito se intercambia con el sodio del fluido de la herida y esto convierte el apósito en un gel que mantiene un entorno de herida húmedo. Estos apósitos son buenos para exudar heridas y ayudan en el desbridamiento de heridas con esfacelación. En general, los apósitos de alginato no se usan en heridas con poco exudado, ya que esto provocará sequedad y formación de costras. Los apósitos de alginato se cambian a diario. Los ejemplos de apósitos de alginato incluyen, pero sin limitación, Kaltostat® y Sorbsan®.
Los apósitos de espuma de poliuretano o silicona están diseñados para absorber grandes cantidades de exudados. Estos mantienen un entorno de herida húmedo, pero no son tan útiles como los alginatos o los hidrocoloides para el desbridamiento. En general, estos no se usan en heridas con poco exudado, ya que esto provocará sequedad y formación de costras. Los ejemplos de apósitos de espuma de poliuretano o silicona incluyen, pero sin limitación, Allevyn® y Lyofoam®.
Los apósitos de colágeno, generalmente, se proporcionan en forma de almohadillas, geles o partículas. Estos promueven el depósito de colágeno recién formado en el lecho de la herida, absorben el exudado y proporcionan un entorno húmedo.
Los apósitos de almohadilla no adherentes son adecuados para su uso en heridas que exudan ligeramente, heridas agudas y desgarros cutáneos. Estos proporcionan protección para heridas a cualquier herida que drene ligeramente sin adherirse a la superficie de la herida. Los ejemplos de apósitos de almohadillas no adherentes incluyen, pero sin limitación, almohadillas Telfa™ y apósito de tipo aislado Telfa™.
Otros apósitos adecuados incluyen apósitos oclusivos. La expresión "apósito oclusivo", como se usa en el presente documento, se refiere a un apósito que evita que el aire o las bacterias alcancen una herida o lesión y que retiene la humedad, el calor, los fluidos corporales y la medicación. Los apósitos tradicionales, tales como las gasas y las almohadillas Telfa™ (almohadillas no adhesivas), promueven la desecación de la superficie de la herida y también se adhieren a ella. Cuando se usa para tratar lesiones graves (por ejemplo, úlceras), la retirada del apósito elimina el epitelio recién formado, causando hemorragia y prolongación del proceso de cicatrización. Dado que la herida está seca y agrietada, el movimiento a menudo es doloroso e inhibido. Los estudios han demostrado que los apósitos oclusivos previenen la desecación y la formación de escaras mediante el atrapamiento de la humedad junto al lecho de la herida. De acuerdo con algunas de tales realizaciones, los apósitos oclusivos son apósitos totalmente oclusivos. De acuerdo con algunas otras realizaciones, los apósitos oclusivos son apósitos semipermeables. Los ejemplos de apósitos oclusivos para el fin de la invención incluyen, pero sin limitación, apósitos de película (apósitos totalmente oclusivos), apósitos de película semipermeables, apósitos de hidrogel, apósitos hidrocoloides o una combinación de los mismos.
Los apósitos de película y los apósitos de película semipermeables comprenden láminas de materiales que se pueden usar para cubrir heridas. Tales apósitos pueden comprender materiales estériles. Los materiales adecuados, a partir de los que se pueden fabricar tales películas, incluyen poliuretano y quitina. Los apósitos de película (o apósitos de película semipermeables) se pueden recubrir con adhesivos, tales como adhesivos acrílicos, con el fin de ayudar a su retención en los sitios donde se requieran. Los apósitos de este tipo pueden ser transparentes y, por lo tanto, permiten controlar la evolución de la cicatrización de heridas. Estos apósitos son, generalmente, adecuados para heridas superficiales con poco exudado. Los ejemplos de apósitos de película o de película semipermeables incluyen, pero sin limitación, OpSite® y Tegaderm®
Los apósitos de hidrogel están compuestos principalmente de agua en una compleja red de fibras que mantienen intacto el gel de polímero. Se libera agua para mantener la herida húmeda. Estos apósitos se pueden usar para lechos de heridas necróticos o esfacelados para rehidratar y retirar el tejido muerto. Estos no se usan para heridas con exudación moderada a intensa. Los ejemplos de apósitos de hidrogel incluyen, pero sin limitación, Tegagel® y Intrasite®.
Los apósitos hidrocoloides están compuestos de partículas hidrófilas, tales como gelatina y pectina, conectadas entre sí con una matriz adhesiva hidrófoba y están cubiertos por una película externa o capa de espuma. Cuando se aplican hidrocoloides a una herida, cualquier exudado en el área de contacto de la herida se absorbe para formar un gel hinchado, que llena la herida y proporciona un gradiente de absorción controlado al resto del apósito. Esto crea un cálido entorno húmedo que promueve el desbridamiento y la cicatrización. Dependiendo del apósito hidrocoloide elegido, estos pueden ser adecuados para su uso en heridas con exudado ligero a pesado, heridas con esfacelación o con granulación. Los apósitos de este tipo están disponibles en muchas formas (almohadilla adhesiva o no adhesiva, pasta y polvo), pero más comúnmente como almohadillas autoadhesivas. Los ejemplos de apósitos hidrocoloides incluyen, pero sin limitación, DuoDERM® y Tegasorb®.
Se puede seleccionar un apósito de cicatrización de heridas adecuado para su uso en una herida en particular con referencia al tipo de herida, el tamaño de la herida y la evolución de la cicatrización de la herida.
De acuerdo con algunas realizaciones, el apósito comprende una almohadilla oclusiva y una no adherente. Las almohadillas no adherentes incluyen, pero sin limitación, almohadillas Telfa™.
La administración tópica también puede implicar el uso de administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, que se preparan de acuerdo con técnicas y procedimientos muy conocidos en la técnica. Las expresiones "sistema de administración transdérmica", "parche transdérmico" o "parche", se refieren a un sistema adhesivo colocado sobre la piel para administrar una dosis de liberación prolongada de uno o más fármacos mediante el paso de la forma de dosificación a través de la piel para que esté disponible para su distribución a través de la circulación sistémica. Los parches transdérmicos son una tecnología muy aceptada que se usa para administrar una amplia diversidad de productos farmacéuticos, incluyendo, pero sin limitación, escopolamina para el mareo, nitroglicerina para el tratamiento de la angina de pecho, clonidina para la hipertensión, estradiol para indicaciones posmenopáusicas y nicotina para dejar de fumar. Los parches adecuados para su uso en la invención descrita incluyen, pero sin limitación, (1) el parche de matriz; (2) el parche de depósito; (3) el parche de fármaco en adhesivo de multilaminado; y (4) el parche de fármaco en adhesivo monolítico; TRANSDe RMa L AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS, págs. 249-297 (Tapash K. Ghosh et al. eds., 1997). Estos parches son muy conocidos en la técnica y, generalmente, están disponibles en el mercado.
De acuerdo con una realización, la composición farmacéutica de la invención descrita comprende un portador. El portador puede incluir, pero sin limitación, un agente de liberación, tal como un portador de liberación mantenida o de liberación retardada. De acuerdo con tales realizaciones, el portador puede ser cualquier material capaz de una liberación mantenida o retardada del azúcar granulado y el hidrogel para proporcionar una administración más eficaz, por ejemplo, dando como resultado una dosificación menos frecuente y/o reducida del polipéptido, mejorando la facilidad de manipulación y extendiendo o retardando los efectos sobre las enfermedades, los trastornos, las afecciones, los síndromes y similares. Los ejemplos no limitantes de tales portadores incluyen liposomas, microesponjas, microesferas o microcápsulas de polímeros naturales y sintéticos y similares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, incluyendo, pero sin limitación, colesterol, estearilaminas o fosfatidilcolinas.
Métodos para el tratamiento de heridas crónicas que no cicatrizan
De acuerdo con algunas realizaciones, la composición farmacéutica es eficaz para tratar heridas crónicas que no cicatrizan. Los ejemplos no limitantes de heridas crónicas que no cicatrizan incluyen heridas diabéticas, heridas venosas, heridas quirúrgicas, heridas por cáncer, úlceras por presión, úlceras arteriales y similares. Las heridas diabéticas incluyen, pero sin limitación, úlceras del pie diabético.
De acuerdo con algunas realizaciones, la invención descrita proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel, en donde la composición farmacéutica es eficaz para disminuir el edema de la herida y tisular en la herida crónica que no cicatriza.
De acuerdo con algunas realizaciones, la invención descrita proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel, en donde la composición farmacéutica es eficaz para disminuir el tejido necrótico.
De acuerdo con algunas realizaciones, la invención descrita proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel, en donde la composición farmacéutica es eficaz para destruir microorganismos en la herida crónica que no cicatriza. De acuerdo con algunas realizaciones, la composición farmacéutica es eficaz para destruir microorganismos sin riesgo de resistencia bacteriana.
De acuerdo con algunas realizaciones, la invención descrita proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel, en donde la composición farmacéutica es eficaz para acelerar la cicatrización de heridas en la herida crónica que no cicatriza.
De acuerdo con algunas realizaciones, la invención descrita proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel, en donde la composición farmacéutica es eficaz para aumentar la síntesis de colágeno y la neovascularización en la herida crónica que no cicatriza.
De acuerdo con algunas realizaciones, la invención descrita proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel, en donde la composición farmacéutica es eficaz para retirar la fibrina, el esfacelo y la biopelícula de la herida crónica que no cicatriza.
De acuerdo con algunas realizaciones, la invención descrita proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel, en donde la composición farmacéutica es eficaz para aumentar el tejido de granulación en la herida crónica que no cicatriza.
De acuerdo con algunas realizaciones, la invención descrita proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel, en donde la composición farmacéutica es eficaz para acelerar la epitelización en la herida crónica que no cicatriza.
De acuerdo con algunas realizaciones, la invención descrita proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel, en donde la composición farmacéutica es eficaz para drenar la herida crónica que no cicatriza.
De acuerdo con algunas realizaciones, la invención descrita proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel, en donde la composición farmacéutica es eficaz para extraer el fluido inflamatorio de la herida crónica que no cicatriza.
De acuerdo con algunas realizaciones, la invención descrita proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel, en donde la composición farmacéutica es eficaz para disminuir el dolor en la herida crónica que no cicatriza.
Sin quedar limitados por la teoría, las propiedades osmóticas del azúcar granulado de las composiciones farmacéuticas son eficaces para retirar el exceso de fluido de los tejidos y de los cuerpos celulares de los microorganismos. Esto disminuye el edema de la herida y tisular y deshidrata y destruye los microorganismos. Debido a que los microorganismos se destruyen mediante un medios físico en lugar de químico, existe un riesgo reducido de resistencia bacteriana a la composición farmacéutica. La propiedad osmótica del azúcar granulado también es eficaz para extraer de la herida el fluido inflamatorio crónico con un exceso de quimiocinas dañinas y destructivas, evitando, por tanto, la destrucción del tejido de granulación en cicatrización, y permite que las células de la herida construyan un tejido de granulación sano. La propiedad osmótica del azúcar también es eficaz para promover el desbridamiento suave y la retirada de esfacelos y tejido necrótico y la hipergranulación y para reducir el dolor en una herida crónica que no cicatriza. La herida y el edema circundante son el resultado de un aumento de la inflamación, las quimiocinas y la carga bacteriana observada en las heridas crónicas y esta es la razón del dolor asociado a las heridas crónicas. Mediante la extracción del agua de la herida con ósmosis, el azúcar granulado disminuye el edema y, por tanto, disminuye el dolor inflamatorio relacionado con la herida.
De acuerdo con algunas realizaciones, la invención descrita proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel, en donde la composición farmacéutica es eficaz para controlar la infección del lecho de la herida en la herida crónica que no cicatriza.
La preparación del lecho de la herida implica procesos que cambian el entorno bioquímico, celular y molecular de una herida crónica que no cicatriza a una herida aguda en cicatrización. Como se muestra en la Tabla 2, la composición farmacéutica de la invención descrita alcanza el espectro completo de preparación del lecho de la herida, a diferencia de otros productos de cicatrización de heridas.
Tabla 2. Procesos de preparación del lecho de la herida: la composición farmacéutica en comparación con otros r r l i h ri m nm n
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continuación
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De acuerdo con algunas realizaciones, la invención descrita proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel, en donde la composición farmacéutica es eficaz para aumentar el porcentaje promedio de cierre de la herida en comparación con un control.
De acuerdo con algunas realizaciones, el porcentaje promedio de cierre de la herida varía de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 100 % más que un control. De acuerdo con algunas realizaciones, el porcentaje promedio de cierre de la herida mediante la composición farmacéutica es aproximadamente el 50 % mayor que un control. De acuerdo con algunas realizaciones, el porcentaje promedio de cierre de la herida mediante la composición farmacéutica es aproximadamente el 60 % mayor que un control. De acuerdo con algunas realizaciones, el porcentaje promedio de cierre de la herida mediante la composición farmacéutica es aproximadamente el 70 % mayor que un control. De acuerdo con algunas realizaciones, el porcentaje promedio de cierre de la herida mediante la composición farmacéutica es aproximadamente el 75 % mayor que un control. De acuerdo con algunas realizaciones, el porcentaje promedio de cierre de la herida mediante la composición farmacéutica es aproximadamente el 80 % mayor que un control. De acuerdo con algunas realizaciones, el porcentaje promedio de cierre de la herida mediante la composición farmacéutica es aproximadamente el 85 % mayor que un control. De acuerdo con algunas realizaciones, el porcentaje promedio de cierre de la herida mediante la composición farmacéutica es aproximadamente el 90 % mayor que un control. De acuerdo con algunas realizaciones, el porcentaje promedio de cierre de la herida mediante la composición farmacéutica es aproximadamente el 95 % mayor que un control. De acuerdo con algunas realizaciones, el porcentaje promedio de cierre de la herida mediante la composición farmacéutica es aproximadamente el 99 % mayor que un control. De acuerdo con algunas realizaciones, el porcentaje promedio de cierre de la herida mediante la composición farmacéutica es aproximadamente el 100 % mayor que un control.
De acuerdo con algunas realizaciones, el porcentaje promedio de cierre de la herida se puede medir como porcentaje promedio de cambio en el área de la herida. De acuerdo con algunas realizaciones, el porcentaje promedio de cierre de la herida es el porcentaje promedio de cambio en el volumen de la herida. De acuerdo con algunas realizaciones, el porcentaje promedio de cierre de la herida es una combinación del porcentaje promedio de cambio en el área de la herida y el porcentaje promedio de cambio en el volumen de la herida.
De acuerdo con algunas realizaciones, el cierre de la herida se puede medir como una disminución del área de la herida. De acuerdo con algunas realizaciones, el cierre de la herida es una disminución del volumen de la herida. De acuerdo con algunas realizaciones, el cierre de la herida es una combinación de una disminución del área de la herida y una disminución del volumen de la herida.
De acuerdo con algunas realizaciones, el porcentaje de cambio en el área de la herida y/o el porcentaje de cambio en el volumen de la herida se puede determinar mediante el uso de un sistema de cámara tridimensional, tal como el sistema de cámara ARANZ Silhouette de ARANZ Medical. El sistema de cámara ARANZ Silhouette es un sistema de medición en 3D, de obtención de imágenes y documentación que proporciona mediciones precisas y tendencias de cicatrización junto con un soporte integral para la vigilancia de heridas. El sistema de cámara ARANZ Silhouette consiste en tres partes principales: un dispositivo para la obtención de imágenes en el punto de atención, soporte lógico inteligente y una base de datos de información sobre heridas. La cámara especializada captura la imagen de la herida. La cámara no tiene configuraciones ajustables por el usuario: la cámara tiene su propia fuente de luz; las líneas de láser posicionan la cámara para un enfoque y una composición óptimos; y únicamente existe una parte móvil: el botón que captura la imagen de la herida. El soporte lógico crea un modelo en 3D de la herida basado en los datos adquiridos por la cámara, deriva mediciones del modelo y registra notas estandarizadas. La base de datos de información es una base de datos segura accesible en Internet que almacena y consolida la información obtenida de la cámara y el soporte lógico. Resulta probable que las mediciones derivadas del sistema de cámara ARANZ Silhouette se encuentren dentro de aproximadamente el 2 %, en lo que respecta al área, el 1 %, en lo que respecta al perímetro, el 5 %, en lo que respecta a la profundidad promedio, y el 5 %, en lo que respecta al volumen (intervalo de confianza del 95 %). La variabilidad entre evaluadores e intraevaluadores es <1 % en lo que respecta al área y al perímetro y <2 % en lo que respecta a la profundidad y el volumen promedio. Esto indica que las mediciones repetidas a lo largo del tiempo, incluso por diferentes evaluadores, detectarán pequeñas diferencias a medida que una herida cambia en tamaño y dimensiones y las tendencias de cicatrización que se presentan serán estadísticamente significativas y clínicamente útiles.
De acuerdo con algunas realizaciones, el control es un biomaterial de hidrogel.
De acuerdo con algunas realizaciones, la invención descrita proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel, en donde la composición farmacéutica es eficaz para cicatrizar la herida crónica que no cicatriza.
De acuerdo con algunas realizaciones, la composición farmacéutica es eficaz para cicatrizar aproximadamente el 50 % de las heridas crónicas que no cicatrizan. De acuerdo con algunas realizaciones, la composición farmacéutica es eficaz para cicatrizar aproximadamente el 60 % de las heridas crónicas que no cicatrizan. De acuerdo con algunas realizaciones, la composición farmacéutica es eficaz para cicatrizar aproximadamente el 70 % de las heridas crónicas que no cicatrizan. De acuerdo con algunas realizaciones, la composición farmacéutica es eficaz para cicatrizar aproximadamente el 75 % de las heridas crónicas que no cicatrizan. De acuerdo con algunas realizaciones, la composición farmacéutica es eficaz para cicatrizar aproximadamente el 80 % de las heridas crónicas que no cicatrizan. De acuerdo con algunas realizaciones, la composición farmacéutica es eficaz para cicatrizar aproximadamente el 90 % de las heridas crónicas que no cicatrizan. De acuerdo con algunas realizaciones, la composición farmacéutica es eficaz para cicatrizar aproximadamente el 95 % de las heridas crónicas que no cicatrizan. De acuerdo con algunas realizaciones, la composición farmacéutica es eficaz para cicatrizar aproximadamente el 99 % de las heridas crónicas que no cicatrizan. De acuerdo con algunas realizaciones, la composición farmacéutica es eficaz para cicatrizar aproximadamente el 100 % de las heridas crónicas que no cicatrizan.
Terapia de combinación
De acuerdo con algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende, además, al menos un agente terapéutico adicional.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente antiinflamatorio.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente antiinflamatorio es un agente antiinflamatorio esteroideo. La expresión "agente antiinflamatorio esteroideo", como se usa en el presente documento, se refiere a uno cualquiera de los numerosos compuestos que contienen un sistema de 4 anillos de 17 carbonos e incluye los esteroles, diversas hormonas (como esteroides anabólicos) y glucósidos. Los ejemplos representativos de fármacos antiinflamatorios esteroideos incluyen, sin limitación, corticosteroides, tales como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona, alfa-metil dexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionatos de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetónido de fluclorolona, pivalato de flumetasona, acetónido de fluosinolona, fluocinonida, butilésteres de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednilideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetónido de triamcinolona, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, fluradrenolona, fludrocortisona, diacetato de diflorosona, acetónido de fluradrenolona, medrisona, amcinafel, amcinafida, betametasona y el equilibrio de sus ésteres, cloroprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, diflurprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona y mezclas de los mismos.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente antiinflamatorio es un agente antiinflamatorio no esteroideo. La expresión "agente antiinflamatorio no esteroideo", como se usa en el presente documento, se refiere a un gran grupo de agentes que tienen una acción similar a la aspirina, incluyendo, pero sin limitación, ibuprofeno (Advil®), naproxeno sódico (Aleve®) y acetaminofeno (Tylenol®). Los ejemplos representativos de agentes antiinflamatorios no esteroideos que se pueden usar en este contexto de la presente invención incluyen, sin limitación, oxicam, tales como piroxicam, isoxicam, tenoxicam, sudoxicam y CP-14,304; disalcid, benorilato, trilisato, safaprina, solprin, diflunisal y fendosal; derivados de ácido acético, tales como diclofenaco, fenclofenaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, isoxepaco, furofenaco, tiopinaco, zidometacina, acematacina, fentiazaco, zomepiraco, clindanaco, oxepinaco, felbinaco y ketorolaco; fenamatos, tales como ácido mefenámico, meclofenámico, flufenámico, niflúmico y tolfenámico; derivados de ácido propiónico, tales como benoxaprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno y tiaprofénico; pirazoles, tales como fenilbutazona, oxifenbutazona, feprazona, azapropazona y trimetazona. También se pueden emplear mezclas de estos agentes antiinflamatorios no esteroideos, así como las sales y los ésteres dermatológicamente aceptables de estos agentes. Por ejemplo, el etofenamato, un derivado de ácido flufenámico, es particularmente útil para aplicación tópica.
De acuerdo con otra realización, el agente antiinflamatorio incluye, sin limitación, el factor de crecimiento transformante-beta3 (TGF-p3 en inglés), un agente contra el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) o una combinación de los mismos.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente adicional es un agente analgésico. De acuerdo con algunas realizaciones, el agente analgésico alivia el dolor mediante la elevación del umbral del dolor sin perturbar la conciencia ni alterar otras modalidades sensoriales. De acuerdo con algunas de tales realizaciones, el agente analgésico es un analgésico no opioide. Los "analgésicos no opioides" son sustancias naturales o sintéticas que reducen el dolor, pero no son analgésicos opioides. Los ejemplos de analgésicos no opioides incluyen, pero sin limitación, etodolaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, nabumetona, piroxicam, acetaminofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, oxaprozina, aspirina, trisalicilato de magnesio de colina, diflunisal, ácido meclofenámico, ácido mefenámico y fenilbutazona. De acuerdo con algunas otras realizaciones, el analgésico es un analgésico opioide. Los "analgésicos opioides", "opioides" o "analgésicos narcóticos" son sustancias naturales o sintéticas que se unen a los receptores opioides del sistema nervioso central, produciendo una acción agonista. Los ejemplos de analgésicos opioides incluyen, pero sin limitación, codeína, fentanilo, hidromorfona, levofanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina y pentazocina.
De acuerdo con otra realización, el agente adicional es un agente antiinfeccioso. De acuerdo con otra realización, el agente antiinfeccioso es un agente antibiótico. La expresión "agente antibiótico", como se usa en el presente documento, significa cualquiera de un grupo de sustancias químicas que tienen la capacidad de inhibir el crecimiento de, o destruir, bacterias y otros microorganismos, que se usan principalmente en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Los ejemplos de agentes antibióticos incluyen, pero sin limitación, penicilina G; meticilina; nafcilina; oxacilina; cloxacilina; dicloxacilina; ampicilina; amoxicilina; ticarcilina; carbenicilina; mezlocilina; azlocilina; piperacilina; imipenem; aztreonam; cefalotina; cefaclor; cefoxitina; cefuroxima; cefonicid; cefmetazol; cefotetán; cefprozil; loracarbef; cefetamet; cefoperazona; cefotaxima; ceftizoxima; ceftriaxona; ceftazidima; cefepima; cefixima; cefpodoxima; cefsulodina; fleroxacina; ácido nalidíxico; norfloxacina; ciprofloxacina; ofloxacina; enoxacina; lomefloxacina; cinoxacina; doxiciclina; minociclina; tetraciclina; amicacina; gentamicina; kanamicina; netilmicina; tobramicina; estreptomicina; azitromicina; claritromicina; eritromicina; estolato de eritromicina; etil succinato de eritromicina; glucoheptonato de eritromicina; lactobionato de eritromicina; estearato de eritromicina; vancomicina; teicoplanina; cloranfenicol; clindamicina; trimetoprim; sulfametoxazol; nitrofurantoína; rifampina; mupirocina; metronidazol; cefalexina; roxitromicina; co-amoxiclavuanato; combinaciones de piperacilina y tazobactam; y sus diversas sales, ácidos, bases y otros derivados. Los agentes antibióticos antibacterianos incluyen, pero sin limitación, penicilinas, cefalosporinas, carbacefemos, cefamicinas, carbapenemos, monobactamos, aminoglucósidos, glucopéptidos, quinolonas, tetraciclinas, macrólidos y fluoroquinolonas.
Otros ejemplos de al menos un agente terapéutico adicional incluyen, pero sin limitación, aceite de galabardera, vitamina E, 5-fluorouracilo, bleomicina, extracto de cebolla, pentoxifilina, prolil-4-hidroxilasa, verapamilo, tacrólimus, tamoxifeno, tretinoína, colchicina, un antagonista de calcio, tranilst, zinc, un factor de crecimiento y una combinación de los mismos. Los ejemplos de factores de crecimiento incluyen, pero sin limitación, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).
Terapia complementaria
De acuerdo con algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra en combinación con una terapia complementaria. Los ejemplos no limitantes de terapias complementarias incluyen, oxígeno hiperbárico (HBO), genoterapia, terapia con células madre, piel modificada por bioingeniería, equivalentes cutáneos, sustitutos cutáneos, injertos cutáneos y similares. La piel modificada por bioingeniería, los equivalentes cutáneos y los sustitutos cutáneos se pueden derivar, por ejemplo, de tejido humano (autólogo o alogénico), tejido no humano (xenográfico), materiales sintéticos y materiales compuestos. Los ejemplos de injertos de piel incluyen, pero sin limitación, injertos de piel dividida e injertos de piel de espesor completo. Los injertos de piel dividida se toman rasurando las capas superficiales (epidermis y un espesor variable de la dermis) de la piel con un cuchillo grande denominado dermátomo. El trozo de piel rasurado se aplica después a la herida. Este tipo de injerto de piel a menudo se toma de la pierna. Los injertos de piel de espesor completo se toman mediante la retirada de todas las capas de la piel con un bisturí (un injerto de Wolfe). Esto se realiza de manera similar a la escisión de piel. El trozo de piel se corta en la forma correcta, después se aplica a la herida. Este tipo de injerto de piel a menudo se toma del brazo, cuello o detrás de la oreja.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente comprende un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. Aunque también se puede usar cualquier método y material similar o equivalente a aquellos descritos en el presente documento en la práctica o ensayo de la invención descrita, a continuación, se describen los métodos y materiales preferidos.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta el décimo de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente otra cosa, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado se abarca dentro de la invención. En la invención, también se abarcan los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños, que pueden incluirse independientemente en intervalos más pequeños, sujetos a cualquier límite excluido específicamente en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, en la invención también se incluyen los intervalos que excluyen cualquiera de aquellos límites incluidos.
Se debe observar que, como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "y" y "el/la/los/las" incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se exponen a fin de proporcionar a los expertos habituales en la materia una divulgación y descripción completa de cómo preparar y usar la presente invención y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención y tampoco pretenden representar que los experimentos presentados a continuación sean todos o los únicos experimentos llevados a cabo. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique de otro modo, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio en peso, la temperatura está en grados centígrados y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica.
Ejemplo 1. Estudio de observación clínica
Los datos se obtuvieron de un registro médico electrónico (EMR en inglés) específico del cuidado de heridas que ha permitido evaluar los resultados del mundo real en 41 heridas. Se usaron los datos de la base de datos de e Mr de heridas Intellicure, Inc. para realizar un análisis retrospectivo de las heridas tratadas con azúcar granulado tópico. Intellicure, Inc. es un e Mr específico para heridas que se usa ampliamente en los centros de heridas en los Estados Unidos. Los registros de tratamiento incluyen datos demográficos del paciente, el tipo de herida, la localización, la etiología subyacente, la medición del área, las características específicas de la herida, el porcentaje de cierre registrado en cada visita, etc. El EMR está diseñado para registrar con precisión el tamaño y las características de la herida en cada visita y el porcentaje de cambio en el área de la herida a lo largo del tiempo. El EMR también registra otros tratamientos y procedimientos o complicaciones o infecciones a medida que estos se producen y registros de tratamiento. El uso de EMR para capturar datos sobre los resultados de la cicatrización tiene la ventaja de capturar la evolución de la cicatrización en tiempo real. Se analizaron los registros de tratamiento de las heridas de octubre de 2013 a octubre de 2015. En estas heridas, el azúcar granulado se usó como tratamiento tópico el 75-100 % del tiempo. El azúcar granulado se mezcló con un biomaterial de hidrogel (mezcla de 1:1) en la mayoría de los casos con unas gotas de povidona yodada o se mezcló con antibiótico tópico o ungüento de petróleo (mezcla de azúcar tópica). Sin embargo, el ingrediente principal en todos los casos fue el azúcar granulado. La etiología de las heridas incluía quirúrgica, diabética, venosa, de osteomielitis, traumática y de radiación. Estas heridas representan la mezcla típica de heridas que se ven en un centro de heridas para pacientes ambulatorios de un hospital. Los análisis primarios fueron el tiempo de cicatrización y la seguridad de la mezcla de azúcar. Se incluyeron heridas con el 75-100 % de cicatrización.
Antes de comenzar el tratamiento en el centro de heridas, la mayoría de las heridas no cicatrizaron durante 1-3 meses, algunas heridas durante más de un año y una herida durante 36 años. Los resultados muestran que 37 heridas cicatrizaron al 100 %, 3 heridas cicatrizaron al 99 % y una herida cicatrizó al 90 % después de tratarse con una mezcla de azúcar tópica el 75-100 % del tiempo. Excepto una úlcera por radiación, todas las úlceras cicatrizaron en 7 meses. La mayoría de las úlceras que cicatrizaron al 100 % cicatrizaron en 1-3 meses. Las otras úlceras cicatrizaron entre los 5 y 7 meses. Las úlceras que cicatrizaron rápidamente o en 1 mes eran traumáticas o quirúrgicas o tenían un edema tisular tratado con éxito. Las úlceras que tardaron más de 3 meses en cicatrizar tenían necrosis, osteomielitis o no cicatrizaron durante más de un año antes de iniciar el tratamiento en el centro de heridas.
Además del tratamiento de azúcar tópico con la composición farmacéutica descrita, 13 úlceras se sometieron a terapia complementaria con oxígeno hiperbárico (HBO), 3 úlceras tenían sustitutos cutáneos como terapia complementaria y una úlcera tenía una combinación de HBO e injerto epidérmico como terapia complementaria.
En todos los casos, se realizaron las siguientes observaciones: (i) no existieron alergias ni efectos secundarios locales o sistémicos; (ii) no se observó infección en la herida después del inicio de la terapia con azúcar si la herida se desbridaba adecuadamente del tejido necrótico; (iii) la fibrina y las biopelículas se resolvieron sin ningún otro desbridamiento y el tejido de granulación se desarrolló y llenó el área de la herida; y (iv) en el caso de las úlceras que tuvieron la aplicación de sustitutos cutáneos, el tratamiento de azúcar preparó la úlcera con buena granulación y, como resultado, otros tratamientos complementarios, tales como los sustitutos cutáneos, fueron eficaces y rápidamente epitelizaron el lecho de la úlcera preparado mediante la composición farmacéutica descrita.
En este estudio, todas las úlceras mostraron una mejora progresiva con un aumento del tejido de granulación y una epitelización acelerada durante el período de cicatrización. También se observó una disminución del tejido necrótico, olor, dolor y drenaje. Ninguno de los pacientes desarrolló una nueva necrosis, infección, irritación de la piel, dolor o desaceleración en la tasa de cicatrización. La seguridad del tratamiento se concluyó basándose en la falta de efectos adversos locales o sistémicos observados e indicados.
Los resultados de este estudio indican que una composición farmacéutica tópica que contiene azúcar granulado mezclado con un hidrogel para heridas o un antibiótico tópico se puede aplicar de manera segura a heridas que no cicatrizan de cualquier etiología sin producir efectos secundarios dañinos. La composición farmacéutica mejoró, potenció y aceleró todos los procesos de cicatrización de heridas, incluyendo la retirada de la fibrina de la herida, los esfacelos y las biopelículas, la formación de nuevo tejido de granulación sano, el control de la infección de la herida, la contracción de la herida y la formación de cobertura epitelial. En muchas de las heridas tratadas, la composición farmacéutica cicatrizó progresiva y completamente las heridas. En los casos que requerían terapias complementarias para heridas, la composición farmacéutica aceleró la cicatrización e hizo que las terapias complementarias fueran más eficaces mediante la mejora de todos los procesos de cicatrización de heridas.
Además del análisis retrospectivo, se realizaron dos estudios de observación clínica.
En el primer estudio de observación clínica, se usaron apósitos diarios que usaban antibiótico/gel para heridas mezclado con azúcar granulado (1:1) como apósito de contacto principal en heridas que no cicatrizaban, que incluían heridas con etiología diabética, venosa, quirúrgica y cancerosa. Se inscribieron trece pacientes. De los trece pacientes inscritos, 9 pacientes tuvieron una cicatrización completa; 3 pacientes se perdieron en el seguimiento (tenían al menos el 50 % de cicatrización en el último seguimiento documentado; y 1 paciente tuvo el 90 % de cicatrización. El tiempo para completar la cicatrización fue de 1 a 3 meses en 7 pacientes y de 12 meses en 2 pacientes. Con respecto a los 2 pacientes que cicatrizaron en 12 meses, 1 paciente tenía una úlcera diabética gangrenosa y se salvó mediante una amputación por debajo de la rodilla y 1 paciente tenía una herida en la mama con un cáncer de mama tratado con quimioterapia en curso.
En el segundo estudio de observación clínica, se usó gel para heridas con azúcar granulado (1:1) como apósito principal en ocho úlceras del pie diabético (DFU en inglés) que no cicatrizaban como complemento de la terapia convencional. De los ocho pacientes estudiados, 7 pacientes tuvieron una cicatrización del 100 %, mientras que 1 paciente se perdió en el seguimiento. El tiempo para completar la cicatrización fue de 2 a 4 meses en 3 pacientes y de 7 a 11 meses en cuatro pacientes. Ninguno de los pacientes requirió amputación o desbridamiento mayor.
Basándose en estas observaciones, se realizaron los siguientes experimentos con animales con el fin de demostrar los efectos del azúcar en un modelo de herida animal.
Ejem plo 2. Estudio de ratón in vivo
En este estudio, se usaron ratones hembra reproductores jubilados Swiss Webster (i) para demostrar la diferencia en la tasa de cierre de la herida entre las heridas tratadas con apósitos que comprendían una composición que contenía azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel y el apósito de biomaterial de hidrogel de cuidado convencional; (ii) comparar y evaluar el desarrollo de infección en las heridas que recibían apósitos que comprendían una composición que contenía azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel frente al apósito de control; y (iii) determinar la diferencia en la tasa de evolución y la cuantificación de elementos clave en la reparación de tejidos entre los apósitos que comprendían una composición que contenía azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel y el control. Los análisis histológicos se realizan 3, 6, 9 y 11 días después de la formación de herida, basándose en estudios previos en los que los implantes de matrigel subcutáneo suplementado con lactato en ratones mostraron una respuesta inflamatoria en el día 3, un tejido de granulación prematuro en el día 9 y un tejido de granulación maduro en el día 11 (Hunt T K et al., Antioxid Redox Signal, 2007. 9(8): 1115-1124; Berry D P et al., Plast Reconstr Surg, 1998. 102(1): 124-131; discussion 132-134).
Los ratones reproductores jubilados Swiss Webster se dividieron en los siguientes 5 grupos:
1. Grupo experimental 1 (n=3) con un apósito que comprendía una composición que contenía azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel sobre las heridas por cada punto temporal. Un total de n=12 en este subgrupo;
2. Grupo experimental 2 (n=3) con un apósito que comprendía una composición que contenía azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel y yodo sobre las heridas por cada punto temporal. Un total de n=12 en este subgrupo;
3. Grupo experimental 3 (n=3) con un hisopo bacteriano de herida que recibía un apósito que comprendía una composición que contenía azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel sobre las heridas por cada punto temporal. Un total de n=12 en este subgrupo;
4. Grupo de control 1 (n=3) con un hisopo bacteriano de herida que recibía un apósito de control sobre las heridas por cada punto temporal. Un total de n=12 en este subgrupo; y
5. Grupo de control 2 (n=3) con un apósito de control sobre las heridas por cada punto temporal. Un total de n=12 en este subgrupo.
Los apósitos de azúcar se prepararon mediante la cobertura de la composición de la invención descrita con un apósito Telfa no adherente (Covidien) asegurado con una película transparente y coban. La composición de la invención descrita se compuso mediante el mezclado de un azúcar granulado (azúcar de mesa) a 1:1 en v/v con un biomaterial de hidrogel. El biomaterial de hidrogel ("gel para heridas") comprendía agua purificada al 70 %, glicerol al 30 % e hidroxi etil celulosa. También se añadió una pequeña cantidad de alantoína y lactato de sodio. El biomaterial de hidrogel se preparó en una farmacia externa. Los apósitos de azúcar/yodo se prepararon mediante la cobertura de una mezcla de la composición de la invención descrita y yodo con un apósito Telfa no adherente asegurado con una película transparente y coban. La mezcla de azúcar/yodo se compuso mediante el mezclado de un biomaterial de hidrogel, un azúcar granulado (azúcar de mesa) y yodo en una relación de 1:1:0,17 (14,7 ml/14,7 ml/2,5 ml). El apósito de control era un biomaterial de hidrogel solo con un apósito Telfa no adherente asegurado con una película transparente y coban.
Los ratones se alojaron individualmente en jaulas convencionales en una instalación de cuidado de animales acreditada por la AAALAC. Los ratones tenían libre acceso al agua y a la dieta de pienso. Los ratones se anestesiaron usando anestesia inhalatoria. La analgesia posoperatoria se realizó mediante la inyección subcutánea de 0,8 ml de buprenorfina inmediatamente después de la operación y seis horas después. Cualquier analgesia adicional se administró según fuera necesario cada 12 horas. La necesidad se tuvo que evaluar mediante el control del comportamiento del dolor, que se definió como la disminución de la comida y la bebida y/o el cambio en la actividad. En el caso de una respuesta grave que pareciera peligrosa para los ratones, se sacrificaron los ratones. Los signos de dolor o angustia lo suficientemente graves como para indicar la necesidad de eutanasia incluyeron una pérdida de peso > 10 %, agonía y una incapacidad para comer o beber. El método de eutanasia fue la asfixia con CO2, seguida de la dislocación cervical.
El procedimiento de formación de herida y el análisis de la herida se realizaron de una manera similar a la descrita en el estudio de Keylock et al. (Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2008. 294(1): R179-184). Los animales se anestesiaron usando un anestésico inhalatorio a través de una máscara cónica en una campana de flujo con isofluorano (Isoflo) en oxígeno al 100 % a un caudal de 2 a 3 l/min de manera continua. Después de anestesiarse, los animales se rasuraron y trataron con tres frotamientos alternos de povidona yodada y alcohol isopropílico. Se crearon dos heridas circulares de espesor completo en el área dorsal superior de cada animal usando un instrumento de biopsia en sacabocados estéril y desechable de 3,5 mm. La piel extraída con la biopsia en sacabocados se fijó en formaldehído al 4 % para la histopatología. Los animales se fotografiaron inmediatamente para la evaluación del área de la herida en el punto de partida y, a continuación, se devolvieron a su jaula después de la aplicación del apósito adecuado de acuerdo con su grupo experimental. Después de la anestesia con isofluorano, los animales recuperaron la conciencia en aproximadamente 3-5 minutos. Los animales se controlaron hasta la recuperación completa del procedimiento. De cada grupo, se sacrificó un subgrupo (n=3) el día 3, día 6, día 9 y día 11, después de la formación de herida, mediante la asfixia con CO2 rápida, seguida de la dislocación cervical, y se extrajeron las heridas y el tejido circundante. Como cada animal tenía 2 heridas, una herida junto con el tejido circundante se extrajo y se fijó en formaldehído al 4 % para la histopatología e inmunohistoquímica; la segunda herida junto con el tejido circundante se extrajo y se congeló para ensayos adicionales.
Una suspensión de solución salina de 0,1 ml que contenía 106 organismos/ml de Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) (ATCC 27853) se aplicó a las heridas y se frotó suavemente con una varilla de teflón estéril y se dejó secar. Se dejó secar el sitio y, a continuación, se cubrió inmediatamente con el apósito adecuado. A fin de minimizar el riesgo de propagación de infecciones y contaminación, los animales se mantuvieron en microjaulas individuales en una instalación para animales en cuarentena. El equipo de protección personal (PPE en inglés) y las medidas generales de protección e higiene se siguieron de acuerdo con las normas establecidas por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC en inglés). La sala que alojaba a los animales tenía la entrada restringida únicamente al personal relacionado con el estudio que observaba el PPE adecuado y las medidas generales de protección e higiene según las pautas del CDC. Según la SDS, en cuanto a la P. aeruginosa, después de usarse el producto, se realizó la desinfección con lejía (hipoclorito de sodio).
Los animales se fotografiaron cada día después de la formación de herida. Cada animal tenía 2 heridas que se fotografiaron. Se evaluó el área de la herida y se aplicó un nuevo apósito. Los animales se anestesiaron con isofluorano administrado con oxígeno a un caudal de 2-3 l/min y se fotografiaron las heridas antes de la recuperación de la anestesia. La fotografía de la herida y la evaluación del área de la herida se realizaron mediante una cámara ARANZ Silhouette (ARANZ Medical) que proporciona una medición y evaluación en 3D precisa del área de la herida. También se realizó y registró una evaluación visual (es decir, a simple vista) de las características de la herida. El sistema ARANZ incluye un dispositivo de obtención de imágenes que mide de manera precisa y consistente el área, la profundidad y el volumen de las heridas y su evolución de cicatrización y soporte lógico para almacenar y gestionar la informática de heridas. El soporte lógico calcula y almacena el cambio porcentual (disminución o aumento) en el área/volumen de la herida con cada fotografía. La cámara ARANZ Silhouette permite que se controle la actividad de evaluación de heridas cada día, desde el día de la formación de herida hasta el día del sacrificio.
La reacción clínica a la inoculación se clasificó en la siguiente escala:
0 = sin reacción
1 = edema definido, eritema leve
2 = edema intenso y eritema intenso
3 = edema y eritema que se extienden más allá de los bordes de la herida
4 = edema y eritema que se extienden más allá de los bordes de las heridas con formación de pústulas
Las clasificaciones 2, 3 y 4 se categorizaron como desarrollo de infección (Leyden et al., Journal of the Society of Cosmetic Chemists, Vol. 31, n.° 1, 19-28).
A fin de evaluar la carga bacteriana en animales con contaminación bacteriana de heridas, la cuantificación de bacterias se determina mediante histopatología. Las muestras se seccionan y se tiñen. Mediante el uso de la histopatología e inmunohistoquímica, se evalúa la tasa de síntesis de colágeno, la tasa de neovascularización, la respuesta inflamatoria de la herida, la organización de tejidos, la tasa de epitelización y la cantidad de angiogénesis. Las muestras congeladas se usan para los análisis bioquímicos en una fase posterior basándose en los resultados de histopatología, si resulta necesario.
Las heridas en los Grupos 1 (grupo experimental con azúcar y grupo con azúcar y apósito de hidrogel), 2 (grupo experimental con apósito de yodo e hidrogel de azúcar - grupo de azúcar/yodo) y 5 (grupo de control del grupo 5 con apósito de hidrogel solo-grupo de control) se fotografiaron cada día con la cámara ARANZ y el soporte lógico ARANZ calculó el cambio porcentual en el área o volumen de la herida. El día de la herida fue el día 1. Se registró el cambio porcentual en el área durante los días 2 a 11 posteriores a la formación de herida en todas las heridas (2 heridas por animal).
Se promedió el cambio porcentual de todas las heridas para cada grupo en cada día posterior a la formación de herida para obtener un cierre porcentual promedio. El porcentaje de cierre positivo reflejó una disminución en el área de la herida y el porcentaje de cierre negativo reflejó un aumento en el área de la herida.
Los resultados de este estudio son los siguientes: (i) los días 2, 3, 4, 5, 6 posteriores a la formación de herida, el porcentaje promedio de cierre de la herida fue mayor en el grupo de apósito de azúcar en comparación con los grupos de control y de apósito de azúcar/yodo; (ii) la mayor diferencia fue el día 6 posterior a la formación de herida, cuando el porcentaje de cierre en el grupo de apósito de azúcar fue de más del 50 % mayor en comparación con los grupos de control y de apósito de azúcar/yodo; (iii) los días 7, 8, 9 posteriores a la formación de herida, el porcentaje de cierre promedio fue similar entre el grupo de apósito de azúcar y el grupo de control, sin embargo, el porcentaje promedio de cierre de los grupos de apósito de azúcar y de control fue mayor que el del grupo de apósito de azúcar/yodo; (iv) el día 10 posterior a la formación de herida, la mayoría de las heridas en el grupo de apósito de azúcar se cicatrizaron (cierre promedio del 95 %), que fue 1 día antes de tanto el grupo de control (cierre promedio del 79 %) como el grupo de apósito de azúcar/yodo (cierre promedio del 69 %); (v) el último día 11 posterior a la formación de herida, las heridas en el grupo de apósito de azúcar cicatrizaron en el 99 por ciento; el grupo de control cicatrizó el 96 por ciento y el grupo de apósito de azúcar/yodo cicatrizó el 86 por ciento; y (vi) en general, el porcentaje promedio de cierre en el grupo de apósito de azúcar/yodo fue menor que el del grupo de apósito de azúcar y el grupo de control con una mayor diferencia entre los grupos de apósito de azúcar y de azúcar/yodo en comparación con la diferencia entre el grupo de apósito de azúcar y el grupo de control.
Las observaciones visuales (es decir, a simple vista) de las heridas mostraron una epitelización temprana en el grupo de apósito de azúcar en el día 4-5 posterior a la formación de herida en comparación con el grupo de control y el grupo de apósito de azúcar/yodo. También se observó que, una vez que las heridas se epitelizaron en el grupo de apósito de azúcar, la epitelización fue progresiva y se mantuvo hasta el último día posterior a la formación de herida. Por el contrario, la epitelización en el grupo de control y en el grupo de apósito de azúcar/yodo no fue progresiva y había remitido intermitentemente.
Ninguno de los animales mostró un comportamiento doloroso que hubiera requerido analgesia adicional después del día de la formación de herida. Asimismo, ningún animal desarrolló ningún signo de estrés o pérdida de peso. Todos los animales se sacrificaron en los puntos temporales por protocolo de estudio.
Los resultados de este estudio indican que las heridas cicatrizaron con la contracción de los bordes de la herida, así como con la epitelización del lecho de la herida. La tasa de cierre o contracción de la herida entre el grupo de apósito de azúcar, el grupo de control y el grupo de apósito de azúcar/yodo fue la más alta en el grupo de apósito de azúcar. La observación visual (es decir, a simple vista) de la epitelización de la herida mostró una epitelización más temprana y progresiva en el grupo de apósito de azúcar en comparación con el grupo de control y el grupo de apósito de azúcar/yodo.
En este estudio, se usaron ratones hembra reproductores jubilados Swiss Webster para demostrar que el azúcar acelera la cicatrización de heridas en las heridas experimentales. Un total de 36 ratones se dividieron uniformemente (n=12) en 3 grupos. Se crearon dos heridas circulares de espesor completo por animal tratado diariamente con (i) azúcar granulado más gel para heridas (1:1) (Grupo 1); (ii) solo gel para heridas (Grupo 2); y (iii) azúcar granulado más gel para heridas más yodo (1:1:0,17) y cada grupo se sacrificó los días 3, 6, 9 y 11 para los análisis de subgrupos. El protocolo para este experimento fue revisado y aprobado por el Comité IACUUC del Centro Médico de la Universidad de Hackensack, NJ.
Los apósitos de azúcar se prepararon usando una mezcla de azúcar cubierta con una almohadilla de apósito no adherente asegurada con una película transparente y un soporte elástico autoadherente. La mezcla de azúcar se compuso mediante el mezclado de 1:1 en v/v de azúcar granulado (por ejemplo, azúcar de mesa) con gel para heridas que comprendía agua purificada al 70 %, glicerol al 30 % e hidroxi etil celulosa. También se añadió una pequeña cantidad de alantoína y lactato de sodio. El gel para heridas se preparó en una farmacia externa durante todo el experimento con una caducidad de un mes. Se añadió azúcar al gel para heridas cada día de apósito para preparar la mezcla de azúcar. El apósito de azúcar/yodo se preparó usando una mezcla de azúcar/yodo cubierta con una almohadilla de apósito no adherente asegurada con una película transparente y una envoltura de soporte elástica autoadherente. La mezcla de azúcar/yodo se compuso mediante el mezclado de gel para heridas, azúcar granulado (por ejemplo, azúcar de mesa) y yodo (povidona yodada de la USP) en una relación de 1:1:0,17 (14,7 ml/14,7 ml/2,5 ml). Se añadieron azúcar y yodo al gel para heridas cada día de apósito para preparar la mezcla de azúcar y yodo. Los apósitos de control se prepararon usando gel para heridas solo con una almohadilla de apósito no adherente asegurada con una película transparente y una envoltura de soporte elástica autoadherente.
Los ratones se dividieron en 3 grupos de la siguiente manera:
Grupo experimental 1: n=12, con apósito de azúcar en las heridas por cada punto temporal.
Grupo de control 2: n=12, con apósito de control en las heridas por cada punto temporal.
Grupo experimental 3: n=12, con apósito de yodo y azúcar en las heridas por cada punto temporal.
Los ratones se alojaron individualmente en jaulas convencionales en una instalación de cuidado de animales acreditada por la AAALAC. Los ratones tenían libre acceso al agua y a la dieta de pienso. Los ratones se anestesiaron usando anestesia inhalatoria como se describe en el procedimiento de formación de herida. La analgesia posoperatoria se realizó mediante la inyección de 0,08 ml de buprenorfina por vía subcutánea inmediatamente después de la operación. Según el protocolo, se tuvo que administrar analgesia adicional 6 horas después de la operación y, posteriormente, cada 12 horas, según fuera necesario. La necesidad se tuvo que evaluar mediante el control del comportamiento del dolor, que se define como la disminución de la comida y la bebida y/o el cambio en la actividad. Según el protocolo, si había una respuesta grave que pareciera peligrosa para los ratones, los ratones se tenían que sacrificar. Los signos de dolor o angustia lo suficientemente graves como para indicar la necesidad de la eutanasia incluyen pérdida de peso visible, agonía e incapacidad para comer o beber. El método de eutanasia fue la asfixia con CO2, seguida de la dislocación cervical.
El procedimiento de formación de herida y el análisis de herida se realizaron de una manera similar a la descrita en el estudio de Keylock et al. (el ejercicio acelera la cicatrización de heridas cutáneas y disminuye la inflamación de heridas en ratones envejecidos. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2008. 294(1): p. R179-84). Los animales se anestesiaron usando una caja transparente cerrada con una entrada de isoflurano (IsofloTM) en oxígeno al 100 % a 3-4 l/min durante 2-3 minutos. Una vez que el animal dejó de moverse, la anestesia se administró a través de una máscara cónica en una campana de flujo con un caudal de 2 a 3 l/min de manera continua. Después de anestesiarse, los animales se rasuraron y trataron con frotamientos alternos de povidona yodada y alcohol isopropílico. Se crearon dos heridas circulares de espesor completo en el área dorsal superior de cada animal usando un instrumento de biopsia en sacabocados estéril y desechable de 3,5 mm. La piel extraída con la biopsia en sacabocados se fijó en formaldehído al 4 % para la histopatología. Los animales se fotografiaron inmediatamente para la evaluación del área de la herida en el punto de partida y, a continuación, se devolvieron a su jaula después de la aplicación del apósito adecuado de acuerdo con su grupo. Después de la anestesia con isoflurano, los animales recuperaron la conciencia en aproximadamente 3-5 minutos. Los animales se controlaron hasta la recuperación completa del procedimiento.
De cada grupo, se sacrificó un subgrupo (n=3) el día 3, día 6, día 9 y día 11 después de la formación de herida mediante asfixia con CO2 y se extrajeron las heridas y el tejido circundante. Como cada animal tenía 2 heridas, una herida extraída con el tejido circundante se fijó en formaldehído al 4 % para la histopatología e inmunohistoquímica; la segunda herida extraída con tejido circundante se congeló para los ensayos adicionales. Se seleccionaron los días 3, 6, 9, 11 posteriores a la formación de herida para los análisis histológicos. Esta línea temporal se basó en un estudio anterior en el que los implantes de matrigel subcutáneo suplementado con lactato en ratones mostraron una respuesta inflamatoria en el día 3, un tejido de granulación prematuro en el día 9 y un tejido de granulación maduro en el día 11 (Hunt, T.K., et al., El lactato de origen aeróbico estimula la revascularización y la reparación tisular a través de mecanismos de reducción-oxidación. Antioxid Redox Signal, 2007. 9(8): págs. 1115-24). La observación similar de Berry et al. (Human wound contraction: collagen organization, fibroblasts, and myofibroblasts. Plast Reconstr Surg, 1998. 102(1): págs. 124-31; análisis 132-4) en biopsias en sacabocados de heridas mostró una inflamación aguda el día 3, una granulación prematura el día 6 y una granulación madura el día 11.
Los animales se fotografiaron cada día después de la formación de herida. Dado que cada animal tenía 2 heridas, se fotografiaron ambos. Se evaluó el área de la herida y se aplicó un nuevo apósito. Los animales se anestesiaron con isoflurano administrado con oxígeno al 100 % a un caudal de 2-3 l/min y se fotografiaron las heridas antes de la recuperación de la anestesia. Cada herida se fotografió usando una cámara Silhouette ARANZ (Aranz Medical) que proporciona una medición precisa en 3D del área de la herida. La fotografía de la herida se trazó manualmente teniendo cuidado de delinear con precisión la interfase entre el lecho de la herida y la piel. Los trazados fueron revisados por al menos un revisor independiente y, en los casos en los que hubo conflicto, los trazados fueron revisados y contrastados por dos revisores. Basándose en los trazados, el soporte lógico calculó las mediciones en 3D del área de la herida y calculó y almacenó el cambio porcentual (disminución o aumento) en el área/volumen de la herida con cada herida fotografiada. La cámara ARANZ Silhouette permitió que se controlara la actividad de evaluación de heridas cada día, desde el día de la formación de herida hasta el día del sacrificio.
También se realizó una evaluación visual (es decir, a simple vista) de las características de la herida y se registró diariamente en cada herida. Estas incluyeron la evaluación del lecho de la herida, incluyendo: (i) granulación frente a necrosis/fibrina; (ii) drenaje de herida; (iii) área circundante a la herida; y (iv) cualquier otro hallazgo inusual. También se registraron la epitelización y la cicatrización, además de las características de la herida. Las observaciones visuales fueron registradas por al menos dos observadores.
Después de realizar una evaluación de las características de la herida, no se observó ninguna diferencia notable en los tres grupos en la composición del lecho de la herida; el drenaje de la herida y el área circundante a la herida, con la excepción de la epitelización. No se observaron signos inusuales que sugirieran necrosis o infección de la herida. Las observaciones visuales de las heridas mostraron una epitelización temprana en el grupo de azúcar en el día 4-5 después de la formación de herida. En el Grupo 1, la epitelización temprana se observó a partir del día 3, con el 50 % de las heridas mostrando epitelización el día 4. No se observó ninguna epitelización en ninguna de las heridas del Grupo 2 y 3 hasta el día 5. Solo el 6 % de las heridas mostraron epitelización en el Grupo 2 el día 6 y el 0 % de las heridas mostraron epitelización en el Grupo 3. Un tercer observador independiente indicó la epitelización en los tres grupos después de revisar las imágenes de la cámara ARANZ. Estos resultados coincidieron con los resultados indicados mediante la observación visual. También se observó en la observación visual que cicatrizaron más heridas en el Grupo 1 en comparación con los Grupos 2 y 3.
Ninguno de los animales mostró un comportamiento doloroso que requiriera analgesia adicional después del día de la formación de herida y ningún animal desarrolló ningún signo de estrés o perdió peso. Todos los animales se sacrificaron en los puntos temporales por protocolo de estudio.
Los resultados de este estudio indican que las heridas cicatrizaron con la contracción de los bordes de la herida, así como con la epitelización del lecho de la herida. La tasa de cierre o contracción de la herida entre los grupos de azúcar, control y azúcar/yodo fue más alta en el grupo de azúcar. La observación visual (es decir, a simple vista) de la epitelización de la herida mostró una epitelización más temprana en el grupo de azúcar en comparación con los grupos de control y de azúcar/yodo.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende en partes iguales 1:1 en v/v de azúcar granulado y un biomaterial de hidrogel que comprende un material polimérico hinchado en agua
para su uso en un método de tratamiento de una herida crónica que no cicatriza,
en donde la composición farmacéutica aumenta el porcentaje promedio de cambio en el cierre de la herida en comparación con un control, en donde el control es el biomaterial de hidrogel; en donde:
(a) el biomaterial de hidrogel comprende agua purificada, glicerol, hidroxil etil celulosa, lactato de sodio y alantoína, en donde:
(i) el agua purificada es aproximadamente el 70 % del biomaterial de hidrogel; y
(ii) el glicerol es aproximadamente el 30 % del biomaterial de hidrogel; y
(b) la composición farmacéutica se administra:
(i) como formulación tópica; o
(ii) como apósito, en donde una superficie del apósito se impregna con la composición.
2. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica aumenta el porcentaje promedio de cambio en el cierre de la herida en comparación con el control, preferentemente en donde el porcentaje promedio de cambio en el cierre de la herida varía del 50 % al 100 % en comparación con el control, tal como al menos el 50 %, 95 % o 99 % más que en el control.
3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se impregna sobre al menos una superficie del apósito, preferentemente en donde el apósito comprende:
(a) un apósito oclusivo seleccionado del grupo que consiste en: un apósito de película, un apósito de película semipermeable, un apósito de hidrogel, un apósito hidrocoloide y una combinación de los mismos; y
(b) una almohadilla no adherente.
4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el porcentaje promedio de cierre de la herida es el porcentaje promedio de cambio en el área de la herida, el porcentaje promedio de cambio en el volumen de la herida o una combinación de los mismos, preferentemente en donde el porcentaje promedio de cambio en el área de la herida, el porcentaje promedio de cambio en el volumen de la herida o la combinación de los mismos se determina mediante un sistema de cámara tridimensional.
5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende, además, al menos un agente terapéutico adicional.
6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el al menos un agente terapéutico adicional es un agente antiinflamatorio, un agente analgésico, un agente antiinfeccioso, un factor de crecimiento o una combinación de los mismos, preferentemente en donde el agente antiinfeccioso es un agente antibiótico.
7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el factor de crecimiento se selecciona del grupo que consiste en el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF en inglés), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF en inglés) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF en inglés).
8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se administra en combinación con una terapia complementaria.
9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la terapia complementaria es oxígeno hiperbárico (HBO en inglés), genoterapia, terapia con células madre, piel modificada por bioingeniería, un equivalente cutáneo, un sustituto cutáneo, un injerto cutáneo o una combinación de los mismos.
10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la herida crónica que no cicatriza es una herida diabética, una herida venosa, una herida quirúrgica, una herida por cáncer, una úlcera por presión, una úlcera arterial o una combinación de las mismas.
11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica disminuye:
(a) el edema de la herida y tisular;
(b) el tejido necrótico; y
(c) el dolor
en la herida crónica que no cicatriza.
12. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica:
(a) elimina los microorganismos en la herida crónica que no cicatriza;
(b) acelera la cicatrización de heridas en la herida crónica que no cicatriza;
(c) aumenta la síntesis de colágeno y la neovascularización en la herida crónica que no cicatriza;
(d) retira:
(i) la fibrina;
(ii) el esfacelo; y
(iii) la biopelícula en la herida crónica que no cicatriza;
(e) aumenta el tejido de granulación en la herida crónica que no cicatriza;
(f) acelera la epitelización en la herida crónica que no cicatriza;
(g) drena la herida crónica que no cicatriza;
(h) extrae el fluido inflamatorio de la herida crónica que no cicatriza;
(i) controla la infección del lecho de la herida en la herida crónica que no cicatriza; o
(j) logra la preparación del lecho de la herida en la herida crónica que no cicatriza.
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