JPS6323967B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式(1)で示されるビウレツト化
合物を有効成分とする鎮痛剤に関するものであ
る。 （式中R¹は低級アルキル基、又はフエニル基
を、またR²は低級アルキル基、フエニル基、又
は置換基として塩素原子、メチル基若しくはメト
キシ基を有するフエニル基を意味し、R¹及びR²
は隣接窒素原子を含めて１個又は２個の異種原子
をもつ単環を形成していてもよい。R³は水素原
子、低級アルキル基、又はフエニル基を意味し、
R⁴はフエニル基、置換基としてハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、
ジメチルアミノ基、ニトロ基、水酸基、アセチル
基若しくはメチルチオ基を有するフエニル基、ベ
ンジル基、シクロヘキシル基、又は低級アルキル
基を意味する。 以下において、同符号は、同じものを意味す
る。） 従来、前記一般式(1)で示されるビウレツト化合
物中、そのいくつかは、化合物として既知であ
り、また一般式(1)で示されるビウレツト化合物と
は異なるけれども なる骨格において共通する他のビウレツト化合物
も、そのいくつかは化合物として既知であつた。 そして、これら既知のビウレツト化合物のうち
には、催眠作用、鎮静作用、抗けいれん作用を有
するとの報告がなされている、化合物も存在して
いる。 しかしながら、一般式(1)で示されるビウレツト
化合物については勿論のこと、前述した骨格にお
いて共通する他のビウレツト化合物についても、
鎮痛作用を有するとの報告はなされていないので
あり、本発明はこのような意味で、従来には類例
をみない新規な鎮痛剤を提供するものである。 一般式(1)で示されるビウレツト化合物は、以下
に例示する方法の、いずれかによつて合成するこ
とができる。 方法 Ａ 一般式(2)で示される尿素と一般式(3)で示される
イソシアナートを反応させることを特徴とし、次
の反応式で表わされる。 そして、本反応式で表わされる方法Ａは、具体
的には更に次の３種類の方法に分類される。 方法Ａ−１；尿素(2)とイソシアナート(3)の反応
は無溶媒または溶媒中で行なわれる。溶媒
としては反応に関与しないものである限り
特に限定されないが、一般には例えばエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等の低級ハロゲノアルカン
類、およびベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素等が使用される。尿素
(2)とイソシアナート(3)の使用割合は適宜選
択すればよいが、一般に等モル量使用する
のが有利である。反応温度も適宜選択すれ
ばよいが、一般に室温〜溶媒の沸点程度に
おいて行なうと有利に進行する。上記反応
によりビウレツト化合物(1)が生成しこれは
通常の分離手段により単離可能である。 方法Ａ−２；尿素(2)とイソシアナート(3)の反応
は触媒存在下溶媒中で行なわれる。触媒と
しては一般に水素化ナトリウム、ナトリウ
ムアミド等の塩基性触媒が使用できる。溶
媒としては反応に関与しないものである限
り特に限定されないが、一般にエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
のベンゼン類等が使用される。尿素(2)、イ
ソシアナート(3)および触媒の使用量は適宜
選択すればよいが一般に等モル量使用する
のが有利である。反応温度も適宜選択すれ
ばよいが一般に−20℃〜室温程度において
行なうと有利に進行する。上記反応により
ビウレツト化合物(1)が生成し、これは通常
の分離手段により単離可能である。 方法Ａ−３；尿素(2)とイソシアナート(3)の反応
はルイス酸存在下溶媒中で行なわれる。ル
イス酸としては例えば無水塩化アルミニウ
ム、無水塩化第二スズ、四塩化チタン等が
使用される。溶媒としては反応に関与しな
いものである限り特に限定されないが、一
般にクロロホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素等の低級ハロゲノアルカン類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素等が使用される。尿素(2)、イソシアナー
ト(3)およびルイス酸の使用割合は適宜選択
すればよいが一般に等モル量使用するのが
有利である。反応温度も適宜選択すればよ
いが一般に−20℃〜室温程度において行な
うと有利に進行する。上記反応によりビウ
レツト化合物(1)はルイス酸とのコンプレツ
クスとして生成し、これは通常の分離手段
により単離可能である。このコンプレツク
スは例えば希塩酸、希硫酸等の希鉱酸中室
温で撹拌することにより容易にビウレツト
化合物(1)を遊離する。 方法 Ｂ 一般式(4)で示されるアロフアノイルクロリドと
一般式(5)で示されるアミンとを反応させることを
特徴とし、次の反応式で表わされる。 本反応式においてアロフアノイルクロリド(4)と
アミン(5)の反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒
としては反応に関与しないものである限り特に限
定されないが一般に塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等の低級ハロゲノアルカン類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
等が使用される。反応に際しては必要ならば適当
な縮合補助剤、例えばトリアルキルアミンおよび
ピリジン系塩基等が使用される。アロフアノイル
クロリド(4)とアミン(5)の使用割合は適宜選択すれ
ばよいが一般にアロフアノイルクロリド(4)に対し
アミン(5)を１〜２倍モル程度使用するのが有利で
ある。反応温度も適宜選択すればよいが一般に−
20℃〜50℃程度において行なうと有利に進行す
る。上記反応によりビウレツト化合物(1)が生成し
これは通常の分離手段により単離可能である。 方法 Ｃ 一般式(6)で示される１，３―ジアゼチジン―
２，４―ジオンと一般式(7)で示されるアミンとを
反応させることを特徴とし、次の反応式で表わさ
れる。 本反応式において１，３―ジアゼチジン―２，
４―ジオン(6)とアミン(7)の反応は通常溶媒中で行
なわれる。溶媒としては反応に関与しないもので
ある限り特に限定されないが、一般に水、アセト
ン、アセトニトリル等が好適に使用される。１，
３―ジアゼチジン―２，４―ジオン(6)とアミン(7)
の使用割合は適宜選択すればよいが一般に１，３
―ジアゼチジン―２，４―ジオン(6)に対してアミ
ン(7)を１〜２倍モル量程度使用するのが有利であ
る。反応温度も適宜選択すればよいが一般に室温
〜100℃程度において行なうと有利に進行する。
上記反応によりビウレツト化合物(1)が生成し、こ
れは通常の分離手段により単離可能である。 本発明に係る鎮痛剤の投与量は有効成分である
一般式(1)のビウレツト化合物にして通常成人１日
当り10〜2000mg好ましくは50〜1000mgであり、こ
れを２〜３回に分けて投与する。投与量は患者の
状態や年令等を考慮し個々の場合に応じて適宜増
減される。 投与は経口剤、注射剤、直腸投与用の坐剤、外
用剤等種々の形態で行なわれる。 本発明に係る鎮痛剤は任意慣用の製剤用担体あ
るいは賦形剤を通常用いられる方法により配合さ
れた組成物として調製され、使用に供せられる。 経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
等は当業界において一般的に用いられている賦形
剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、
デンプン、シヨ糖、乳糖、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ン、アラビアゴム、ソルビツト、微結晶セルロー
ス、ポリエチレングリコール、カルボキシメチル
セルロース、シリカ、ポリビニルアセタールジエ
チルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、シエラツク等を含有してもよい。
錠剤は当業界において周知の方法でコーテイング
してもよい。 また、経口投与用の液体製剤は水性又は油性の
懸濁液、溶液、シロツプ、エリキシル剤その他で
あつてよく、通常用いられる方法により調製され
る。 注射剤は水性又は油性の懸濁液、溶液あるいは
用時溶解する粉末充填剤、凍結乾燥剤等であつて
よく、通常用いられる方法により調製される。 直腸投与のためには座剤用組成物として提供さ
れ、当業界において周知の製剤用担体、例えばポ
リエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂
肪酸トリグリセライド等を含有していてもよい。 外用剤は好適には軟膏やクリームの形態で投与
され、通常使用される基剤等を添加し、慣用の方
法により調製される。 以下、本発明を、一般式(1)で示されるビウレツ
ト化合物の合成例及びこれによつて合成されたビ
ウレツト化合物の鎮痛作用試験並びに製剤例等に
よつて更に具体的に説明する。 一般式(1)で示されるビウレツト化合物のＡ−
１、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ，Ｃ各法による合成例
は、下記する通りであり、これらの合成例によつ
て得た化合物及びこれらの合成例に準じて得た化
合物の物性等は、表１に示す通りであつた。 方法Ａ−１による合成例 （表１中 第43番の化合物の合成） 無水ジオキサン50mlに１―エチル―１―メチル
尿素7.7ｇ（0.075モル）を溶解し、撹拌しながら
フエニルイソシアナート8.9ｇ（0.075モル）を注
加する。室温で15時間反応させたのち析出物を
取しエタノールから再結晶すると融点157〜159℃
の１―エチル―１―メチル―５―フエニルビウレ
ツト10.8ｇ（収率65％）が得られる。 方法Ａ−２による合成例 （表１中 第45番の化合物の合成） 無水テトラヒドロフラン300mlに水素化ナトリ
ウム（50％油性）2.9ｇ（0.06モル）を加え、10
℃以下に冷却し、撹拌しながら１―エチル―１，
３―ジメチル尿素7.0ｇ（0.06モル）を加える。
室温で15時間撹拌したのち０℃以下に冷却し、撹
拌しながらフエニルイソシアナート7.1ｇ（0.06
モル）を滴下する。０℃附近で３時間反応させた
のち溶媒を減圧留去し残渣に氷水を加える。１規
定塩酸を加えて酸性とし、クロロホルム抽出し、
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒
を減圧留去し、残渣をエタノール―石油エーテル
から再結晶すると融点88.5〜90.5℃の１―エチル
―１，３―ジメチル―５―フエニルビウレツト
7.2ｇ（収率51％）が得られる。 方法Ａ−３による合成例 １ （表１中 第49番の化合物の合成） 無水ジクロルメタン150mlに１―メチル―１―
フエニル尿素7.0ｇ（0.05モル）を溶解し、氷冷
下撹拌しながらメチルイソシアナート2.9ｇ
（0.05モル）を注加し、更に無水塩化第二スズ
13.0ｇ（0.05モル）を滴下する。室温で15時間反
応させたのち析出物を取し、これを20％塩酸30
ml−クロロホルム60mlに加えて撹拌し、反応液が
透明となつたらクロロホルム層を分離する。水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのちクロロホ
ルムを留去し、残渣をエーテル―石油エーテルか
ら再結晶すると融点123〜125℃の１，５―ジメチ
ル―１―フエニルビウレツト8.3ｇ（収率80％）
が得られる。 ２ （表１中 第57番の化合物の合成） 無水ジクロルメタン300mlに１，１―ジエチル
―３―メチル尿素13.0ｇ（0.1モル）とフエニル
イソシアナート12.0ｇ（0.1モル）を溶解し、氷
冷下撹拌しながら無水塩化第二スズ26.0ｇ（0.1
モル）を滴下する。室温で15時間反応させたのち
合成例１と同様に処理しエタノール―石油エーテ
ルから再結晶する融点88〜89.5℃の１，１―ジエ
チル―３―メチル―５―フエニルビウレツト19.7
ｇ（収率79％）が得られる。 方法Ｂによる合成例 １ （表１中 第６番の化合物の合成） 無水テトラヒドロフラン50mlにアニリン7.4ｇ
（0.08モル）を溶解し、０℃以下に冷却し、撹拌
しながら２，４，４―トリメチルアロフアノイル
クロリド6.4ｇ（0.04モル）を無水テトラヒドロ
フラン10mlに溶かした溶液を滴下する。室温で１
時間反応させたのち、溶媒を減圧留去し、水を加
えて不溶物を取しエタノールから再結晶すると
融点89.5〜90.5℃の１，１，３―トリメチル―５
―フエニルビウレツト13.0ｇ（収率73％）が得ら
れる。 ２ （表１中 第58番の化合物の合成） 無水エチルエーテル30mlにメチルアミン6.2ｇ
（0.2モル）を溶解し、０℃以下に冷却し、撹拌し
ながら４―エチル―２―メチル―４―フエニルア
ロフアノイルクロリド24.1ｇ（0.1モル）を無水
ジクロルエタン80mlに溶かした溶液を滴下する。
室温で１時間反応させたのち水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をエーテ
ル―石油エーテルから再結晶すると融点57〜58℃
の１―エチル―３，５―ジメチル―１―フエニル
ビウレツト17.6ｇ（収率75％）が得られる。 方法Ｃによる合成例 （表１中 第42番の化合物の合成） アセトニトリル30mlに１，３―ジフエニル―
１，３―ジアゼチジン―２，４―ジオン（0.025
モル）を加え撹拌しながらジメチルアミン水溶液
（50％）4.5ml（0.05モル）を滴下する。50℃で0.5
時間反応させたのち溶媒を減圧留去し、残渣をエ
タノールから再結晶すると融点105〜107℃の１，
１―ジメチル―３，５―ジフエニルビウレツト
5.4ｇ（収率76％）が得られる。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 表１中＊印は既知化合物を意味する。尚、表１
中ａ〜ｊの各符号部分については、元素分析にか
えて核磁気共鳴及び質量分析による下記測定結果
を得た。 aNMR（CDCl₃）δ：0.91（3H，ｍ，N₁―
CH₂CH₂CH₂―ＣＨ ₃），1.05―1.68（4H，ｍ，N₁
―CH₂―ＣＨ ₂CＨ ₂―CH₃），2.82（6H，ｓ，
【式】），3.25（2H，ｑ，Ｊ＝6.0Hz，N₁― ＣＨ ₂―CH₂CH₂CH₃），6.39（1H，broad，N₁―
Ｈ），7.15―7.56（5H，ｍ，Ar―Ｈ）．MS ｍ／
ｅ：263（M⁺）．bNMR（CDCl₃）δ：0.94（3H，
ｍ，N₁―CH₂CH₂CH₂―ＣＨ ₃），1.07―1.80（4H，
ｍ，N₁―CH₂―ＣＨ ₂CＨ ₂―CH₃），2.90（3H，
ｓ，N₁―CH₃），3.12（3H，ｓ，N₃―CH₃），3.24
（2H，ｑ，Ｊ＝8.0Hz，N₁―ＣＨ ₂―
CH₂CH₂CH₃），6.85―7.51（5H，ｍ，Ar―Ｈ），
9.47（1H，broad Ｓ，N₅―Ｈ）．MS ｍ／ｅ：
263（M⁺）．cNMR（CDCl₃）δ：1.12（3H，ｔ，
Ｊ＝7.0Hz，N₁―CH₂―CH₃），2.54（3H，ｓ，N₃
―CH₃），3.23（3H，ｓ，N₅―CH₃），3.27（2H，
ｍ，Ｊ＝7.0Hz，N₁―ＣＨ ₂―CH₃），6.96―7.45
（5H，ｍ，Ar―Ｈ），7.97（1H，broad，N₁―
Ｈ）．MS ｍ／ｅ：235（M⁺）．dNMR（CDCl₃）
δ：0.91（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，N₅―CH₂CH₂―
ＣＨ ₃），1.52（2H，ｍ，Ｊ＝7.0Hz，N₅―CH₂−
CH₂―CH₃），2.55（3H，ｓ，N₃―CH₃），3.24
（3H，ｓ，N₁―CH₃），3.22（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，
N₅―ＣＨ ₂―CH₂CH₃），6.90―7.40（5H，ｍ，Ar
―Ｈ），8.05（1H，broad，N₅―Ｈ）．MS ｍ／
ｅ：249（M⁺）．eNMR（CDCl₃）δ：1.14（6H，
ｄ，Ｊ＝7.0Hz，―HC（ＣＨ ₃）₂），2.54（3H，ｓ，
N₃―CH₃），3.22（3H，ｓ，N₁―CH₃），3.90
（1H，ｍ，Ｊ＝7.0Hz，N₅―ＣＨ（CH₃）₂），7.00
―7.40（5H，ｍ，Ar―Ｈ），7.94（1H，broad ｄ，
N₅―Ｈ）．MS ｍ／ｅ：249（M⁺）．fNMR
（CDCl₃）δ：1.10（3H，ｔ，Ｊ＝7.0 Hz，N₁―
CH₂―ＣＨ ₃），2.58（3H，ｓ，N₃―CH₃），2.82
（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，N₅―CH₃），3.68（2H，ｑ，
Ｊ＝7.0Hz，N₁―ＣＨ ₂―CH₃），6.82―7.49（4H，
ｍ，Ar―Ｈ），7.88（1H，broad，N₅―Ｈ）．MS
ｍ／ｅ：269（M⁺）．gNMR（CDCl₃）δ：1.10
（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，N₁―CH₂―ＣＨ ₃），2.53
（3H，ｓ，N₃―CH₃），2.80（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，
N₅―CH₃），3.64（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，N₁―ＣＨ
_２―CH₃），3.75（3H，ｓ，Ｏ―CH₃），6.71―7.09
（4H，ｍ，Ar―Ｈ），7.85（1H，broad，N₅―
Ｈ）．MS ｍ／ｅ：265（M⁺）．hNMR（CDCl₃）
δ：1.10（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，N₁―CH₂―ＣＨ
_３），2.30（3H，ｓ，Ar―CH₃），2.53（3H，ｓ，
N₃―CH₃），2.81（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，N₅―
CH₃），3.67（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，N₁―ＣＨ ₂―
CH₃），6.75―7.25（4H，ｍ，Ar―Ｈ），7.89（1H，
broad，N₅―Ｈ）．MS ｍ／ｅ：249（M⁺）．
iNMR（CDCl₃）δ：0.85（3H，ｍ，Ｊ＝6.0Hz，
N₁―CH₂CH₂CH₂―ＣＨ ₃），1.02―1.85（4H，ｍ，
N₁―CH₂―ＣＨ ₂CＨ ₂―CH₃），2.52（3H，ｓ，N₃
―CH₃），2.81（3H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz，N₅―CH₃），
3.63（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz，N₁―ＣＨ ₂―
CH₂CH₂CH₃），6.90―7.50（5H，ｍ，Ar―Ｈ），
7.93（1H，broad，N₅―Ｈ）．MS ｍ／ｅ：263
（M⁺）．jNMR（CDCl₃）δ：2.76（3H，ｄ，Ｊ＝
5.0Hz，NH―ＣＨ ₃），3.05（3H，ｓ，
【式】），3.20―3.78（8H，ｍ， morpholinering protons），7.18（1H，broad，Ｎ
Ｈ―CH₃），MS ｍ／ｅ：201（M⁺）． 鎮痛作用、下熱作用及び急性毒性の試験方法は
下記する通りであり、これらの結果は、表２に示
す通りであつた。 鎮痛作用 １ 酢酸ストレツチング法 Kosterらの方法〔Fed.Pro.，18，412（1959）〕
に従つて、ddy系雄性マウス（体重20〜25ｇ）を
用い、一夜絶食ののち、薬物100mg／Kgを経口投
与した１時間のちに0.7％酢酸を動物１匹あたり
0.2mlずつ腹腔内投与し、ストレツチング症状を
観察して抑制率（％）を求めた。投与量100mg／
Kg以外のものについては括弧内に投与量を示し
た。又表２中の△印の数値は50％有効用量ED₅₀
（mg／Kg）を示す。 ２ ハフナー法 藤村らの変法〔京都大学化学研究所報告第25
集、36（1951）〕に従つて、ddy系雄性マウス（体
重20〜25ｇ）を用い、一夜絶食ののち、薬物100
mg／Kgを経口投与した45分のちに、閾値用量の塩
酸モルヒネ（1.5〜2.5mg／Kg）を皮下注し、以後
１時間のクレンメによる疼痛反応を観察し、抑制
率（％）を求めた。投与量100mg／Kg以外のもの
については括弧内に投与量を示した。又表２中の
△印の数値は、50％有効用量ED₅₀（mg／Kg）を示
す。 下熱作用 田辺による方法〔日本薬理学雑誌、73，803
（1977）〕に従つて、Wistar系雄性ラツト（体重
150〜180ｇ）を用い、一夜絶食ののち、10％のパ
ン酵母をラツトの背部皮下に１ml／100ｇ体重注
入し、その５時間後に薬物を経口投与し、以後経
時的に体温を測定した。下熱作用は、薬物投与後
４時間までの発熱曲線を時間で積分して発熱係数
（FI）とし、更に下記の数式により抑制率（％）
として表わした。 （１−薬物投与群のFI／対照群のFI）×100（％） 急性毒性 急性毒性試験は、ddy系雄性マウス（体重20〜
25ｇ）を用い、一夜絶食ののち、薬物を経口投与
した。投与後の一般症状は７日間観察し、投与量
（mg／Kg）に対する死亡数／一群動物数として表
わした。また表２中の△印の数値は、50％致死用
量LD₅₀（mg／Kg）を示す。 以上の試験において、薬物はすべて、0.25％カ
ルボキシメチルセルロース液中に懸濁して用い
た。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 また、対照薬として採択したアミノピリン、フ
エニルブタゾンについても前記と同じ試験をおこ
なつたが、その結果を表２と同様に示すと次の通
りである。 【表】 最後に本願発明の製剤例をいくつかあげる。 製剤例 １ 化合物６ 200mg 乳糖 500mg トウモロコシデンプン 280mg ヒドロキシプロピルセルロース 20mg １包当り 1000mg 上記配合割合で通常の方法により顆粒剤を調製
する。 製剤例 ２ 化合物12 100mg 乳糖 85mg 結晶セルロース 50mg ヒドロキシプロピルスターチ 30mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム １mg １錠当り 270mg 上記配合割合で通常の方法により錠剤を調製す
る。 製剤例 ３ 化合物16 100mg 乳糖 50mg バレイシヨデンプン 50mg 結晶セルロース 109mg ステアリン酸マグネシウム １mg １カプセル当り 400mg 上記配合割合で通常の方法によりカプセル剤を
調製する。 製剤例 ４ 化合物23 200mg 乳糖 100mg 結晶セルロース 98mg ステアリン酸マグネシウム ２mg １カプセル当り 310mg 上記配合割合で通常の方法によりカプセル剤を
調製する。 製剤例 ５ 化合物28 250mg ウイテツプゾールＷ−35 750mg （ダイナマイトノーベル社製商品名） １個当り 1000mg 上記配合割合で通常の方法に従い坐剤を調製す
る。 製剤例 ６ 化合物30 100mg 塩化ナトリウム 16mg 注射用蒸留水 適 量 １管当り ２ml 上記配合割合で通常の方法に従い注射薬を調製
する。 製剤例 ７ 化合物53 2.0ｇ 白色ワセリン 23.0ｇ ステアリルアルコール 22.0ｇ プロピレングリコール 12.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 1.5ｇ パラオキシ安息香酸エチル 0.025ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.015ｇ 精製水 適 量 100ｇ 上記配合割合で通常の方法に従い軟膏剤を調製
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R¹は低級アルキル基、又はフエニル基
   を、またR²は低級アルキル基、フエニル基、又
   は置換基として塩素原子、メチル基若しくはメト
   キシ基を有するフエニル基を意味し、R¹及びR²
   は隣接窒素原子を含めて１個又は２個の異種原子
   をもつ単環を形成していてもよい。R³は水素原
   子、低級アルキル基、又はフエニル基を意味し、
   R⁴はフエニル基、置換基としてハロゲン原子、
   トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、
   ジメチルアミノ基、ニトロ基、水酸基、アセチル
   基若しくはメチルチオ基を有するフエニル基、ベ
   ンジル基、シクロヘキシル基、又は低級アルキル
   基を意味する。）で示されるビウレツト化合物を
   有効成分とする鎮痛剤。