JPS6350326B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式(1)で示されるビウレツト化
合物を有効成分とする抗炎症剤に関するものであ
る。 （式中R¹は低級アルキル基を意味し、R²は低級
アルキル基、フエニル基、又は置換基として塩素
原子若しくはメトキシ基を有するフエニル基を意
味し、R¹及びR²は隣接窒素原子を含めて１個又
は２個の異種原子をもつ単環を形成していてもよ
い。R³は水素原子、低級アルキル基、又はフエ
ニル基を意味し、R⁴はフエニル基、置換基とし
てハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メチル
基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基若
しくはアセチル基を有するフエニル基、ベンジル
基、シクロヘキシル基、又は低級アルキル基を意
味する。以下において同符号は同じものを意味す
る。） 従来、前記一般式(1)で示されるビウレツト化合
物中、そのいくつかは、化合物として既知であ
り、また一般式(1)で示されるビウレツト化合物と
は異なるけれども なる骨格において共通する他のビウレツト化合物
も、そのいくつかは化合物として既知であつた。 そして、これら既知のビウレツト化合物の中に
は、催眠作用、鎮静作用、抗けいれん作用、利尿
作用、抗バクテリア作用、胃汁分泌抑制作用、抗
マラリア作用、抗ウイルス作用等を有するとの報
告がなされている化合物も存在する。 しかしながら、これら既知のビウレツト化合物
について、抗炎症作用を有するとの報告は、まつ
たくなされていないのであり、本発明は、このよ
うな意味で従来には類例をみない新規な抗炎症剤
を提供するものである。 一般式(1)で示されるビウレツト化合物は、以下
に例示する方法のいずれかによつて合成すること
ができる。 方 法 Ａ 一般式(2)で示される尿素と一般式(3)で示される
イソシアナートを反応させることを特徴とし、次
の反応式で表わされる。 そして、本反応式で表わされる方法Ａは、具体
的には更に次の３種類の方法に分類される。 方法Ａ−１；尿素(2)とイソシアナート(3)の反応
は無溶媒または溶媒中で行なわれる。溶媒として
は反応に関与しないものである限り特に限定され
ないが、一般には例えばエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等の低級ハロゲノ
アルカン類、およびベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化素等が使用される。尿素(2)とイ
ソシアナート(3)の使用割合は適宜選択すればよい
が一般に等モル量使用するのが有利である。反応
温度も適宜選択すればよいが、一般に室温〜溶媒
の沸点程度において行なうと有利に進行する。上
記反応によりビウレツト化合物(1)が生成し、これ
は通常の分離手段により単離可能である。 方法Ａ−２；尿素(2)とイソシアナート(3)の反応
は触媒存在下溶媒中で行なわれる。触媒としては
一般に水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の
塩基性触媒が使用できる。溶媒としては反応に関
与しないものである限り特に限定されないが、一
般にエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素等が使用される。尿素(2)、イ
ソシアナート(3)および触媒の使用量は適宜選択す
ればよいが一般に等モル量使用するのが有利であ
る。反応温度も適宜選択すればよいが一般に−20
℃〜室温程度において行なうと有利に進行する。
上記反応によりビウレツト化合物(1)が生成し、こ
れは通常の分離手段により単離可能である。 方法Ａ−３；尿素(2)とイソシアナート(3)の反応
はルイス酸存在下溶媒中で行なわれる。ルイス酸
としては例えば無水塩化アルミニウム、無水塩化
第二スズ、四塩化チタン等が使用される。溶媒と
しては反応に関与しないものである限り特に限定
されないが、一般にクロロホルム、塩化メチレ
ン、四塩化炭素等の低級ハロゲノアルカン類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
等が使用される。尿素(2)、イソシアナート(3)およ
びルイス酸の使用割合は適宜選択すればよいが一
般に等モル量使用するのが有利である。反応温度
も適宜選択すればよいが一般に−20℃〜室温程度
において行なうと有利に進行する。上記反応によ
りビウレツト化合物(1)はルイス酸とのコンプレツ
クスとして生成し、これは通常の分離手段により
単離可能である。このコンプレツクスは例えば希
塩酸、希硫酸等の希鉱酸中室温で撹拌することに
より容易にビウレツト化合物(1)を遊離する。 方 法 Ｂ 一般式(4)で示されるアロフアノイルクロリドと
一般式(5)で示されるアミンとを反応させることを
特徴とし、次の反応式で表わされる。 本反応式においてアロフアノイルクロリド(4)と
アミン(5)の反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒
としては反応に関与しないものである限り特に限
定されないが一般に塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等の低級ハロゲノアルカン類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
等が使用される。反応に際しては必要ならば適当
な縮合補助剤、例えばトリアルキルアミンおよび
ピリジン系塩基等が使用される。アロフアノイル
クロリド(4)とアミン(5)の使用割合は適宜選択すれ
ばよいが、一般にアロフアノイルクロリド(4)に対
しアミン(5)を１〜２倍モル程度使用するのが有利
である。反応温度も適宜選択すればよいが一般に
−20℃〜50℃程度において行なうと有利に進行す
る。上記反応によりビウレツト化合物(1)が生成
し、これは通常の分離手段により単離可能であ
る。 方 法 Ｃ 一般式(6)で示される１，３−ジアゼチジン−
２，４−ジオンと一般式(7)で示されるアミンとを
反応させることを特徴とし次の反応式で表わされ
る。 本反応式において１，３−ジアゼチジン−２，
４−ジオン(6)とアミン(7)の反応は通常溶媒中で行
なわれる。溶媒としては反応に関与しないもので
ある限り特に限定されないが、一般に水、アセト
ン、アセトニトリル等が好適に使用される。１，
３−ジアゼチジン−２，４−ジオン(6)とアミン(7)
の使用割合は適宜選択すればよいが一般に１，３
−ジアゼチジン−２，４−ジオン(6)に対してアミ
ン(7)を１〜２倍モル量程度使用するのが有利であ
る。反応温度も適宜選択すればよいが一般に室温
〜100℃程度において行なうと有利に進行する。
上記反応によりビウレツト化合物(1)が生成し、こ
れは通常の分離手段により単離可能である。 本発明に係る抗炎症剤の投与量は有効成分であ
る一般式(1)のビウレツト化合物にして通常成人１
人日当り10〜2000mg好ましくは50〜1000mgであ
り、これを２〜３回に分けて投与する。投与量は
患者の状態や年令等を考慮し個々の場合に応じて
適宜増減される。 投与は経口剤、注射剤、直腸投与用の坐剤、外
用剤等種々の形態で行なわれる。 本発明に係る抗炎症剤は任意慣用の製剤用担体
あるいは賦形剤を通常用いられる方法により配合
された組成物として調製され、使用に供せられ
る。 経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
等は当業界において一般的に用いられている賦形
剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、
デンプン、シヨ糖、乳糖、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ン、アラビアゴム、ソルビツト、微結晶セルロー
ズ、ポリエチレングリコール、カルボキシメチル
セルロース、シリカ、ポリビニルアセタールジエ
チルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、シエラツク等を含有してもよい。
錠剤は当業界において周知の方法でコーテイング
してもよい。 また、経口投与用の液体製剤は水性又は油性の
懸濁液、溶液、シロツプ、エリキシル剤その他で
あつてよく、通常用いられる方法により調製され
る。 注射剤は水性又は油性の懸濁液、溶液あるいは
用時溶解する粉末充填剤、凍結乾燥剤等であつて
よく、通常用いられる方法により調製される。 直腸投与のためには坐剤用組成物として提供さ
れ、当業界において周知の製剤用担体、例えばポ
リエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂
肪酸トリグリセライド等を含有していてもよい。 外用剤は好適には軟膏やクリームの形態で投与
され、通常使用される基剤等を添加し、慣用の方
法により調製される。 以下、本発明を、一般式(1)で示されるビウレツ
ト化合物の合成例及びこれによつて合成されたビ
ウレツト化合物の抗浮腫作用試験並びに製剤例等
によつて更に説明する。 一般式(1)で示されるビウレツト化合物のＡ−
１、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ、Ｃ各法による合成例は
下記する通りであり、これらの合成例によつて得
た化合物及びこれらの合成例に準じて得た化合物
の物性等は、表１に示す通りであつた。 方法Ａ−１による合成例 （表１中第29番の化合物の合成） 無水ジオキサン50mlに１−エチル−１−メチル
尿素7.7ｇ（0.075モル）を溶解し、撹拌しながら
フエニルイソシアナート8.9ｇ（0.075モル）を注
加する。室温で15時間反応させたのち析出物を
取しエタノールから再結晶すると融点157〜159℃
の１−エチル−１−メチル−５−フエニルビウレ
ツト10.8ｇ（収率65％）が得られる。 方法Ａ−２による合成例 （表１中第31番の化合物の合成） 無水テトラヒドロフラン300mlに水素化ナトリ
ウム（50％油性）2.9ｇ（0.06モル）を加え10℃
以下に冷却し、撹拌しながら１−エチル−１，３
−ジメチル尿素7.0ｇ（0.06モル）を加える。室
温で15時間撹拌したのち０℃以下に冷却し、撹拌
しながらフオニルイソシアナート7.1ｇ（0.06モ
ル）を滴下する。０℃附近で３時間反応させたの
ち溶媒を減圧留去し残渣に氷水を加える。１規定
塩酸を加えて酸性とし、クロロホルム抽出し、抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒を
減圧留去し、残渣をエタノール−石油エーテルか
ら再結晶すると融点88.5〜90.5℃の１−エチル−
１，３−ジメチル−５−フエニルビウレツト7.2
ｇ（収率51％）が得られる。 方法Ａ−３による合成例 １ （表１中第34番の化合物の合成） 無水ジクロルメタン150mlに１−メチル−１
−フエニル尿素7.0ｇ（0.05モル）を溶解し、
氷冷下撹拌しながらメチルイソシアナート2.9
ｇ（0.05モル）を注加し、更に無水塩化第二ス
ズ13.0ｇ（0.05モル）を滴下し、室温で15時間
反応させたのち析出物を取する。これを20％
塩酸30ml−クロロホルム60mlに加えて撹拌し、
反応液が透明となつたらクロロホルム層を分離
後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ちクロロホルムを留去し、残渣をエーテル−石
油エーテルから再結晶すると融点123〜125℃の
１，５−ジメチル−１−フエニルビウレツト
8.3ｇ（収率80％）が得られる。 ２ （表１中第42番の化合物の合成） 無水ジクロルメタン300mlに１，１−ジエチ
ル−３−メチル尿素13.0ｇ（0.1モル）とフエ
ニルイソシアナート12.0ｇ（0.1モル）を溶解
し、氷冷下撹拌しながら無水塩化第二スズ26.0
ｇ（0.1モル）を滴下する。室温で15時間反応
させたのち合成例１と同様に処理しエタノール
−石油エーテルから再結晶すると融点88〜89.5
℃の１，１−ジエチル−３−メチル−５−フエ
ニルビウレツト19.7ｇ（収率79％）が得られ
る。 方法Ｂによる合成例 １ （表１中第４番の化合物の合成） 無水テトラヒドロフラン50mlにアニリン7.4
ｇ（0.08モル）を溶解し、０℃以下に冷却し、
撹拌しながら２，４，４−トリメチルアロフア
ノイルクロリド6.4ｇ（0.04モル）を無水テト
ラヒドロフラン10mlに溶かした溶液を滴下す
る。室温で１時間反応させたのち、溶媒を減圧
留去する。水を加えて不溶物を取し、エタノ
ールから再結晶すると融点89.5〜90.5℃の１，
１，３−トリメチル−５−フエニルビウレツト
13.0ｇ（収率73％）が得られる。 ２ （表１中第43番の化合物の合成） 無水エチルエーテル30mlにメチルアミン6.2
ｇ（0.2モル）を溶解し０℃以下に冷却し、撹
拌しながら４−エチル−２−メチル−４−フエ
ニルアロフアノイルクロリド24.1ｇ（0.1モル）
を無水ジクロルエタン80mlに溶かした溶液を滴
下する。室温で１時間反応させたのち水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残渣をエーテル−石油エーテルから再結晶
すると融点57〜58℃の１−エチル−３，５−ジ
メチル−１−フエニルビウレツト17.6ｇ（収率
75％）が得られる。 方法Ｃによる合成例 （表１中第28番の化合物の合成） アセトニトリル30mlに１，３−ジフエニル−
１，３−ジアゼチジン−２，４−ジオン（0.025
モル）を加え、撹拌しながらジメチルアミン水溶
液（50％）4.5ml（0.05モル）を滴下する。50℃
で0.5時間反応させたのち溶媒を減圧留去し、残
渣をエタノールから再結晶すると融点105〜107℃
の１，１−ジメチル−３，５−ジフエニルビウレ
ツト5.4ｇ（収率76％）が得られる。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 表１中＊印は既知化合物を意味する。尚表１中
ａ〜ｆの各符号部分については、元素分析にかえ
て核磁気共鳴及び質量分析による下記測定結果を
得た。 ^aNMR（CDCl₃）δ：1.12（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、
N₁−CH₂−ＣH₃ ）、2.54（3H、ｓ、N₃−CH₃）、
3.23（3H、ｓ、N₅−CH₃）、3.27（2H、ｍ、Ｊ＝
7.0Hz、N₁−ＣH₂ −CH₃）、6.96−7.45（5H、ｍ、
Ar−Ｈ）、7.97（1H、broad、N₁−Ｈ）．MSm／
ｅ：235（M⁺）． ^bNMR（CDCl₃）δ：0.91（3H、
ｔ、Ｊ＝7.0Hz、N₅−CH₂CH₂−ＣH₃ ）、1.52
（2H、ｍ、Ｊ＝7.0Hz、N₅−CH₂−ＣH₂ −CH₃）、
2.55（3H、ｓ、N₃−CH₃）、3.24（3H、ｓ、N₁−
CH₃）、3.22（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、N₅−ＣH₂ −
CH₂CH₃）、6.90−7.40（5H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.05
（1H、broad、N₅−Ｈ）．MSm／ｅ：249（M⁺）．
^cNMR（CDCl₃）δ：1.14（6H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、
HC（ＣH₃ ）₂）、2.54（3H、ｓ、N₃−CH₃）、3.22
（3H、ｓ、N₁−CH₃）、3.90（1H、ｍ、Ｊ＝7.0Hz、
N₅−ＣＨ（CH₃）₂）、7.00−7.40（5H、ｍ、Ar−
Ｈ）、7.94（1H、broad、N₅−Ｈ）．MSm／ｅ：
249（M⁺）． ^dNMR（CDCl₃）δ：1.10（3H、ｔ、
Ｊ＝7.0Hz、N₁−CH₂−ＣH₃ ）、2.58（3H、ｓ、
N₃−CH₃）、2.82（3H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、N₅−
CH₃）、3.68（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、N₁−ＣH₂ −
CH₃）、6.82−7.49（4H、ｍ、Ar−Ｈ）、7.88（1H、
broad、N₅−Ｈ）．MSm／ｅ：269（M⁺）． ^e
NMR（CDCl₃）δ：1.10（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、
N₁−CH₂−ＣH₃ ）、2.53（3H、ｓ、N₃−CH₃）、
2.80（3H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、N₅−CH₃）、3.64（2H、
ｑ、Ｊ＝7.0Hz、N₁−ＣH₂ −CH₃）、3.75（3H、
ｓ、Ｏ−CH₃）、6.71−7.09（4H、ｍ、Ar−Ｈ）、
7.85（1H、broad、N₅−Ｈ）．MSm／ｅ：265
（M⁺）． ^fNMR（CDCl₃）δ：0.85（3H、ｍ、Ｊ＝
6.0Hz、N₁−CH₂CH₂CH₂−ＣH₃ ）、1.02−1.85
（4H、ｍ、N₁−CH₂−ＣH₂ ＣH₂ −CH₃）、2.52
（3H、ｓ、N₃−CH₃）、2.81（3H、ｄ、Ｊ＝4.0Hz、
N₅−CH₃）、3.63（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、N₁−Ｃ
H₂−CH₂CH₂CH₃）、6.90−7.50（5H、ｍ、Ar−
Ｈ）、7.93（1H、broad、N₅−Ｈ）．MSm／ｅ：
263（M⁺）． 抗浮腫作用、急性毒性の試験方法は下記する通
りであり、これらの結果は表２に示す通りであつ
た。 抗浮腫作用 急性カラゲニン浮腫試験法〔日本薬理学雑誌、
56、575（1960）〕に従つて、Wistar系雄性ラツト
（体重150〜180ｇ）を用い、一夜絶食ののち、薬
物100mg／Kgを経口投与し、その１時間のちに起
炎物質（１％カラゲニン液、0.1ml／ラツト）を
足蹠皮下に注入し、以後経時的に足容積を測定し
た。 抗浮腫作用は、起炎物質注入後３時間目におけ
る浮腫抑制率（％）で示した。 急性毒性 急性毒性試験は、ddy系雄性マウス（体重20〜
25ｇ）を用い、一夜絶食ののち、薬物を経口投与
した。投与後の一般症状は７日間観察し、投与量
（mg／Kg）に対する死亡数／一群動物数として表
わした。また表２中の△印の数値は、50％致死用
量LD₅₀（mg／Kg）を示す。 以上の試験において、薬物はすべて、0.25％カ
ルボキシメチルセルロース液中に懸濁して用い
た。 【表】 【表】 【表】 また、対照薬として採択したフエニルブタゾン
についても前記と同じ試験をおこなつたが、その
結果を表２と同様に示すと次の通りである。 【表】 最後に本願発明の製剤例をいくつかあげる。 製剤例 １ 化合物４ 200mg 乳 糖 500mg トウモロコシデンプン 280mg ヒドロキシプロピルセルロース 20mg １包当り 1000mg 上記配合割合で通常の方法により顆粒剤を調製
する。 製剤例 ２ 化合物５ 100mg 乳 糖 85mg 結晶セルロース 50mg ヒドロキシプロピルスターチ 30mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム １mg １錠当り270mg 上記配合割合で通常の方法により錠剤を調製す
る。 製剤例 ３ 化合物13 100mg 乳 糖 50mg バレイシヨデンプン 50mg 結晶セルロース 109mg ステアリン酸マグネシウム １mg １カプセル当り310mg 上記配合割合で通常の方法によりカプセル剤を
調製する。 製剤例 ４ 化合物38 200mg 乳 糖 100mg 結晶セルロース 98mg ステアリン酸マグネシウム ２mg １カプセル当り400mg 上記配合割合で通常の方法によりカプセル剤を
調製する。 製剤例 ５ 化合物39 250mg ウイテツプゾールＷ−35（ダイナマイトノーベル
社製商品名） 750mg １個当り 1000mg 上記配合割合で通常の方法に従い坐剤を調製す
る。 製剤例 ６ 化合物40 100mg 塩化ナトリウム 16mg 注射用蒸留水 適量 １管当り ２ml 上記配合割合で通常の方法に従い注射薬を調製
する。 製剤例 ７ 化合物46 2.0mg 白色ワセリン 23.0ｇ ステアリルアルコール 22.0ｇ プロピレングリコール 12.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 1.5ｇ パラオキシ安息香酸エチル 0.025ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.015ｇ 精製水 適 量 100ｇ 上記配合割合で通常の方法に従い軟膏剤を調製
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R¹は低級アルキル基を意味し、R²は低級
   アルキル基、フエニル基、又は置換基として塩素
   原子若しくはメトキシ基を有するフエニル基を意
   味し、R¹及びR²は隣接窒素原子を含めて１個又
   は２個の異種原子をもつ単環を形成していてもよ
   い。R³は水素原子、低級アルキル基、又はフエ
   ニル基を意味し、R⁴はフエニル基、置換基とし
   てハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メチル
   基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基若
   しくはアセチル基を有するフエニル基、ベンジル
   基、シクロヘキシル基、又は低級アルキル基を意
   味する。）で示される化合物を有効成分とする抗
   炎症剤。