JPS6350325B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式(1)で示されるビウレツト化
合物を有効成分とする抗炎症剤に関するものであ
る。 （式中R¹は低級アルキル基、置換基として塩素
原子、シアノ基、ジメチルアミノ基若しくは水酸
基を有する低級アルキル基、低級アルケニル基、
又はメトキシ基を意味し、R²は水素原子、低級
アルキル基、又はフエニル基を意味し、R³はフ
エニル基、置換基としてハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、メトキシ基、メチレンジオキシ
基、ジメチルアミノ基若しくは水酸基を有するフ
エニル基、ベンジル基、ピリジル基、置換基とし
てメチル基を有するピリジル基、チアゾリル基、
又はチエニル基を意味する。以下において同符号
は同じものを意味する。） 従来、前記一般式(1)で示されるビウレツト化合
物中、そのいくつかは、化合物として既知であ
り、また一般式(1)で示されるビウレツト化合物と
は異なるけれども、 なる骨格において共通する他のビウレツト化合物
も、そのいくつかは化合物として既知であつた。 そして、これら既知のビウレツト化合物の中に
は、催眠作用、鎮静作用、抗けいれん作用、利尿
作用、抗バクテリア作用、胃汁分泌抑制作用、抗
マラリア作用、抗ウイルス作用等を有するとの報
告がなされている化合物も存在する。 しかしながら、これら既知のビウレツト化合物
について、抗炎症作用を有するとの報告は、まつ
たくなされていないのであり、本発明は、このよ
うな意味で従来には類例をみない新規な抗炎症剤
を提供するものである。 一般式(1)で示されるビウレツト化合物は、以下
に例示する方法のいずれかによつて合成すること
ができる。 方 法 Ａ 一般式(2)又は(4)で示される尿素と一般式(3)又は
(5)で示されるイソシアナートを反応させることを
特徴とし、次の反応式で表わされる。 本反応式において尿素とイソシアナートの反応
は通常無溶媒又は溶媒中で行なわれる。溶媒とし
ては反応に関与しないものである限り特に限定さ
れないが、一般にエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等の低級ハロゲノアルカ
ン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素等が使用される。尿素とイソシアナート
の使用割合は適宜選択すればよいが、一般に等モ
ル量使用するのが有利である。反応温度も適宜選
択すればよいが、一般に室温〜溶媒の沸点程度に
おいて行なうと有利に進行する。上記反応により
ビウレツト化合物(1)が生成し、これは通常の分離
手段により単離可能である。 方 法 Ｂ 一般式(6)又は(8)で示されるアロフアノイルクロ
リドと一般式(7)又は(9)で示されるアミンを反応さ
せることを特徴とし、次の反応式で表わされる。 本反応式において原料として用いられるアロフ
アノイルクロリドは通常公知化合物であるが必要
によつては、方法Ａの反応式における尿素にホス
ゲンを反応させる公知の方法（J.Org.Chem.、
29、2401（1964））に従つて容易に製造できる。ア
ロフアノイルクロリドとアミンの反応は通常溶媒
中で行なわれる。溶媒としては反応に関与しない
ものである限り特に限定されないが、一般に塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の低級ハ
ロゲノアルカン類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素等が使用される。反応に際
しては必要ならば適当な縮合補助剤、例えばトリ
アルキルアミン及びピリジン等の塩基が使用され
る。アロフアノイルクロリドとアミンの使用割合
は適宜選択すればよいが、一般にアロフアノイル
クロリドに対してアミンを１〜２倍モル量程度使
用するのが有利である。反応温度も適宜選択すれ
ばよいが、一般に−20〜50℃程度において行なう
と有利に進行する。上記反応によりビウレツト化
合物(1)が生成し、これは通常の分離手段により単
離可能である。 方 法 Ｃ 一般式(10)又は(11)で示される１，３−ジアゼチジ
ン−２，４−ジオンと一般式(7)又は(9)で示される
アミンとを反応させることを特徴とし、次の反応
式で表わされる。 本反応式において原料として用いられる１，３
−ジアゼチジン−２，４−ジオンは通常公知化合
物であるが必要によつては方法Ｂにおけるアロフ
アノイルクロリドに三塩化ホウ素を反応させる公
知の方法（Angew.Chem.internat.Edit.、９、
372（1970））に従つて製造できる。１，３−ジア
ゼチジン−２，４−ジオンとアミンの反応は通常
溶媒中で行なわれる。溶媒としては反応に関与し
ないものである限り特に限定されないが、一般に
水、アセトン、アセトニトリル等が使用される。
１，３−ジアゼチジン−２，４−ジオンとアミン
の使用割合は適宜選択すればよいが、一般に１，
３−ジアゼチジン−２，４−ジオンに対してアミ
ンを１〜２倍モル量程度使用するのが有利であ
る。反応温度も適宜選択すればよいが、一般に室
温〜100℃程度において行なうと有利に進行する。
上記反応によりビウレツト化合物(1)が生成し、こ
れは通常の分離手段により単離可能である。 方 法 Ｄ 化合物(1)中R¹＝R²又はR²＝R³の化合物につい
ては本方法も適用できる。即ち一般式(12)又は
（13）で示される１，３，５−オキサジアジン−
２，４，６−トリオンと一般式(7)又は(9)で示され
るアミンとを反応させることを特徴とし、次の反
応式で表わされる。 本反応式において原料として用いられる１，
３，５−オキサジアジン−２，４，６−トリオン
は通常公知化合物であるが必要によつては方法Ａ
におけるイソシアナート(3)又は(5)に炭酸ガスを反
応させる公知の方法（Bull.Soc.Chim.Fr.、1974、
1497）に従つて容易に製造できる。１，３，５−
オキサジアジン−２，４，６−トリオンとアミン
の反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては
反応に関与しないものである限り特に限定されな
いが、一般にアセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン等が好適に使用される。１，３，５−オキサジ
アジン−２，４，６−トリオンとアミンの使用割
合は適宜選択すればよいが、一般に１，３，５−
オキサジアジン−２，４，６−トリオンに対して
アミンを１〜２倍モル量程度使用するのが有利で
ある。反応温度も適宜選択すればよいが、一般に
室温〜100℃程度において行なうと有利に進行す
る。上記反応によりビウレツト化合物(1)が生成
し、これは通常の分離手段により単離可能であ
る。 本発明に係る抗炎症剤の投与量は有効成分であ
る一般式(1)のビウレツト化合物にして通常成人１
日当り10〜2000mg好ましくは50〜1000mgであり、
これを２〜３回に分けて投与する。投与量は患者
の状態や年令等を考慮し個々の場合に応じて適宜
増減される。 投与は経口剤、注射剤、直腸投与用の坐剤、外
用剤等種々の形態で行なわれる。 本発明に係る抗炎症剤は任意慣用の製剤用担体
あるいは賦形剤を通常用いられる方法により配合
された組成物として調製され、使用に供せられ
る。 経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
等は当業界において一般的に用いられている賦形
剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、
デンプン、シヨ糖、乳糖、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ン、アラビアゴム、ソルビツト、微結晶セルロー
ス、ポリエチレングリコール、カルボキシメチル
セルロース、シリカ、ポリビニルアセタールジエ
チルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、シエラツク等を含有してもよい。
錠剤は当業界において周知の方法でコーテイング
してもよい。 また、経口投与用の液体製剤は水性又は油性の
懸濁液、溶液、シロツプ、エリキシル剤その他で
あつてよく通常用いられる方法により調製され
る。 注射剤は水性又は油性の懸濁液、溶液あるいは
用時溶解する粉末充填剤、凍結乾燥剤等であつて
よく、通常用いられる方法により調製される。 直腸投与のためには坐剤用組成物として提供さ
れ、当業界において周知の製剤用担体、例えばポ
リエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂
肪酸トリグリセライド等を含有していてもよい。 外用剤は好適には軟膏やクリームの形態で投与
され、通常使用される基剤等を添加し、慣用の方
法により調製される。 以下、本発明を、一般式(1)で示されるビウレツ
ト化合物の合成例、及びこれによつて合成された
ビウレツト化合物の抗浮腫作用試験並びに製剤例
等によつて更に説明する。 一般式(1)で示されるビウレツト化合物の、Ａ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ各法による合成例は下記する通りであ
り、これらの合成例によつて得た化合物及びこれ
らの合成例に準じて得た化合物の物性等は、表１
に示す通りであつた。 方法Ａによる合成例 １ （表１中 第18番の化合物の合成） 無水ジオキサン50mlにエチル尿素3.5ｇ
（0.04モル）を溶解し撹拌しながらフエニルイ
ソシアナート4.8ｇ（0.04モル）を注加する。
室温で15時間反応させたのち溶媒を減圧留去
し、残渣をエタノール−水から再結晶すると融
点80〜81.5℃の１−エチル−５−フエニルビウ
レツト4.6ｇ（収率55％）が得られる。 ２ （表１中 第２番の化合物の合成） 無水ジオキサン50mlに１，３−ジメチル尿素
3.5ｇ（0.04モル）を溶解し、撹拌しながらフ
エニルイソシアナート4.8ｇ（0.04モル）を注
加する。室温で15時間反応させたのち合成例１
と同様に処理し、エタノール−石油エーテルか
ら再結晶すると融点93〜95℃の１，３−ジメチ
ル−５−フエニルビウレツト5.0ｇ（収率60％）
が得られる。 方法Ｂによる合成例 （表１中 第26番の化合物の合成） 無水テトラヒドロフラン50mlにエチルアミン
9.0ｇ（0.2モル）を溶解し、０℃以下に冷却す
る。撹拌しながら２−メチル−４−フエニルアロ
フアノイルクロリド21.3ｇ（0.1モル）を無水テ
トラヒドロフラン50mlに溶かした溶液を滴下す
る。室温で１時間反応させたのち溶媒を減圧留去
する。残渣に水を加えて析出物を取し、乾燥す
る。エーテル−石油エーテルから再結晶すると融
点80.5〜81.5℃の１−エチル−３−メチル−５−
フエニルビウレツト17.7ｇ（収率80％）が得られ
る。 方法Ｃによる合成例 （表１中 第17番の化合物の合成） アセトニトリル30mlに１，３−ジフエニル−
１，３−ジアゼチジン−２，４−ジオン6.0ｇ
（0.025モル）を加え、撹拌しながらメチルアミン
水溶液（40％）3.9ml（0.05モル）を滴下する。
50℃で0.5時間反応させたのち溶媒を減圧留去し、
残渣をエタノールから再結晶すると融点145〜147
℃の１−メチル−３，５−ジフエニルビウレツト
5.1ｇ（収率76％）が得られる。 方法Ｄによる合成例 （表１中 第10番の化合物の合成） アセトニトリル50mlに３，５−ジメチル−２，
４，６−トリオキソヒドロ−１，３，５−オキサ
ジアジン5.0ｇ（0.0316モル）と２−アミノピリ
ジン3.0ｇ（0.0319モル）を加え、７時間撹拌還
流して反応させる。冷後水を加えて過し、液
をクロロホルム抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥したのちクロロホルムを留去し、残渣
をベンゼンから再結晶すると融点112〜115℃の
１，３−ジメチル−５−（２−ピリジル）ビウレ
ツト3.0ｇ（収率46％）が得られる。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 表１中＊印は既知化合物を意味する。尚表１中
ａの符号部分については、元素分析にかえて核磁
気共鳴及び質量分析による下記測定結果を得た。 ^aNMR（CDCl₃）δ：0.88（3H、ｍ、N₁−
CH₂CH₂CH₂−ＣＨ ₃）、1.00−1.68（4H、ｍ、
N₁−CH₂−ＣＨ ₂CＨ ₂−CH₃）、3.18（2H、ｍ、
N₁−ＣＨ ₂−CH₂CH₂CH₃）、3.18（3H、ｓ、N₃
−CH₃）、6.00（1H、broad、N₁−Ｈ）、6.88−
7.49（5H、ｍ、Ar−Ｈ）、10.62（1H、broad
ｓ、N₅−Ｈ）、 MS ｍ／ｅ：249（M⁺）． 抗浮腫作用、急性毒性の試験方法は下記する通
りであり、これらの結果は表２に示す通りであつ
た。 抗浮腫作用 急性カラゲニン浮腫試験法〔日本薬理学雑誌、
56、575（1960）〕に従つて、Wistar系雄性ラツト
（体重150〜180ｇ）を用い、一夜絶食ののち、薬
物100mg／Kgを経口投与し、その１時間のちに起
炎物質（１％カラゲニン液、0.1ml／ラツト）を
足蹠皮下に注入し、以後経時的に足容積を測定し
た。 抗浮腫作用は、起炎物質注入後３時間目におけ
る浮腫抑制率（％）で示した。 急性毒性 急性毒性試験は、ddy系雄性マウス（体重20〜
25ｇ）を用い、一夜絶食ののち、薬物を経口投与
した。投与後の一般症状は７日間観察し、投与量
（mg／Kg）に対する死亡数／一群動物数として表
わした。また表２中の△印の数値は、50％致死用
量LD₅₀（mg／Kg）を示す。 以上の試験において、薬物はすべて、0.25％カ
ルボキシメチルセルロース液中に懸濁して用い
た。 【表】 【表】 【表】 また、対照薬として採択したフエニルブタゾン
についても前記と同じ試験をおこなつたが、その
結果を表２と同様に示すと次の通りである。 【表】 最後に本願発明の製剤例をいくつかあげる。 製剤例 １ 化合物２ 200mg 乳 糖 500mg トウモロコシデンプン 280mg ヒドロキシプロピルセルロース 20mg １包当り 1000mg 上記配合割合で通常の方法により顆粒剤を調製
する。 製剤例 ２ 化合物16 100mg 乳 糖 85mg 結晶セルロース 50mg ヒドロキシプロピルスターチ 30mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム １mg １錠当り 270mg 上記配合割合で通常の方法により錠剤を調製す
る。 製剤例 ３ 化合物26 100mg 乳 糖 50mg バレイシヨデンプン 50mg 結晶セルロース 109mg ステアリン酸マグネシウム １mg １カプセル当り 310mg 上記配合割合で通常の方法によりカプセル剤を
調製する。 製剤例 ４ 化合物32 200mg 乳 糖 100mg 結晶セルロース 98mg ステアリン酸マグネシウム ２mg １カプセル当り 400mg 上記配合割合で通常の方法によりカプセル剤を
調製する。 製剤例 ５ 化合物34 250mg ウイテツプゾールＷ−35（ダイナマイトノーベル
社製商品名） 750mg １個当り 1000mg 上記配合割合で通常の方法に従い坐剤を調製す
る。 製剤例 ６ 化合物36 100mg 塩化ナトリウム 16mg 注射用蒸留水 適 量 １管当り ２ml 上記配合割合で通常の方法に従い注射薬を調製
する。 製剤例 ７ 化合物40 2.0ｇ 白色ワセリン 23.0ｇ ステアリルアルコール 22.0ｇ プロピレングリコール 12.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 1.5ｇ パラオキシ安息香酸エチル 0.025ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.015ｇ 精製水 適 量 100ｇ 上記配合割合で通常の方法に従い軟膏剤を調製
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R¹は低級アルキル基、置換基として塩素
   原子、シアノ基、ジメチルアミノ基若しくは水酸
   基を有する低級アルキル基、低級アルケニル基、
   又はメトキシ基を意味し、R²は水素原子、低級
   アルキル基、又はフエニル基を意味し、R³はフ
   エニル基、置換基としてハロゲン原子、トリフル
   オロメチル基、メトキシ基、メチレンジオキシ
   基、ジメチルアミノ基若しくは水酸基を有するフ
   エニル基、ベンジル基、ピリジル基、置換基とし
   てメチル基を有するピリジル基、チアゾリル基、
   又はチエニル基を意味する。）で示されるビウレ
   ツト化合物を有効成分とする抗炎症剤。