JPS63238084A - ４−ベンジル−ピペラジニル ヒドラゾン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒドラジン成分として、フェニル環で置換し
たニーアミノ−４−ベンジル−ピペラジンより、および
アルデヒド成分として、１６　、１７　。

１Ｂ　、　１９、および所望により２８　、２９位にお
いて置換した３−ホルミルリファマイシンＳ■あるいは
Ｓ、またはそれらの類似体より誘導された、新規抗ウイ
ルス活性ヒドラゾンに関し、下式、 Ｒｉｆ−ＣＨ＝Ｎ　　Ｗ　　　　　　　　（１）〔上式
中、ＲＬｆは下式、 以下余白 （Ｒｉｆ　ＳＶ）　　　　　　　　　　　　　　　　（
Ｒｉｆ　Ｓ）（式中、Ａ−Ａ−Ａ−Ａはブタ−１，３−
ジエン−１，４−ジイルを表わしおよびＸ−Ｘはビニレ
ンを表わし、またはＡ−Ａ−Ａ−Ａはテトラメチレンを
表わしおよびＸ−Ｘはエチレンあるいはビニレン番表わ
す） の基を表わし、およびＷは下式、 （式中、各Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８基はその
隣接する基と共に、中央のフェニル環の相応する２個の
炭素原子と共に縮合５あるいは６員環を形成する３〜１
０個の炭素原子を有する二価脂肪族炭化水素基を表わし
、残る基は水素あるいはＣＩ”’　Ｃａアルキルを表わ
し、またはＲ４はＣ１〜Ｃｔｔアルキル、フェニルある
いは水素を表わしおよびＲ１、ＲＺ　、Ｒ３およびＲ５
は各々他と独立に、Ｃ，−Ｃ，アルキルあるいは水素を
表わし、少なくともＲＩ　、　ＲＳ基のうち１つは水素
以外である必要がある） のピペラジニル基を表わす〕 で表わされるもの、およびそれらの塩に相当する。

また、本発明はそれらの塩を含む式Ｉの化合物の製造法
、それらを含む薬剤、およびその化合物並びに薬剤の用
途に関する。

１．４−キノン形と１．４−ヒドロキノン形（リフ１マ
イシン−８およびリファマイシン−３Ｖに相当）の間の
とても密接な関係のためおよびこの２つの形状が互いに
変化できる容易さのため、本明細書を通して、特に示さ
ない限りこの両方の形状は本発明の範囲に含まれるが、
Ｓｖ−形が好ましい形状であると考えられる。

アルジミノ二重結合−ＣＨ＝Ｎ−のシン（ｓｙｎ）およ
びアンチ（ａｎｔｉ）形状の間の密接な関係のため、相
応する立体異性ヒドラゾン（およびそれらの混合物）の
間には区別はなく、すべての形状は本発明の範囲内に含
まれる０本発明に係る化合物の命名は、「アルジミン」
よりも「ヒドラゾン」の方が好んで用いられる。それは
、前者の方がこの種の化合物の化学的性質を正確に述べ
ているからである。

式■の化合物において、部分式（Ｗ）において各Ｒ１、
Ｒ”　、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基がその隣接基と共に、
中央のフェニル環の相応する２個の炭素原子と共に縮合
５あるいは６員炭素環を形成する、３〜１０個の炭素原
子゛を有する二価脂肪族炭化水素基を表わし、残る基は
水素あるいは０１〜Ｃ４アルキルを表わす０例えばＲｇ
およびＲ２またはＲ３およびＲ４、あるいはＲ８および
Ｒ３並びに、さらに、Ｒ４およびＲ５またはＲ１および
ＲＳは、各場合相応する二価脂肪族炭化水素基を表わす
。

３〜ｌＯ個の炭素原子を有する二価脂肪族炭化水素基は
直鎖または分枝鎖であり、その直鎖に３〜４個の炭素原
子を有し、および特にブタ−１゜３−ジエン−１，４−
ジイル、またはトリあるいはテトラメチレンである。こ
のように縮合した環はベンゾ環、特に未置換ベンゾ環が
好ましい。

Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基は、例えば、直鎖アルキル基、
例えば５〜１２個の炭素原子を有するものであり、特に
０１〜Ｃ４アルキル基、例えばエチル、プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピルあるいはｔｅｒ
ｔ−ブチルであり、特にメチルである。

本発明は、好ましくはＷにおいて、各Ｒ１およびＲ２が
互いに独立にＣ１〜Ｃｔｔアルキル基を表わし、各Ｒ３
およびＲＳが互いに独立に水素またはＣＩ”　Ｃａアル
キルを表わし、およびＲ４がフェニルまたは０１〜ＣＩ
２アルキルを表わす；あるいはＲｔがＲ３と共に、また
はＲ３がＲ４と共に所望により０１〜Ｃ４アルキル、ト
リメチレンまたはテトラメチレンで置換されたブタ−１
，３−ジエン−１，４−ジイル基を表わし、Ｒ１および
Ｒ５が共にこれらの１つを有し、または独立に水素また
はＣＩ””’　Ｃａアルキルを表わし、Ｒ４またはＲ１
はその場合水素またはＣＩ−Ｃａアルキルを表わす、式
■の化合物およびそれらの塩に関する。特に好ましいも
のは、Ｗにおいて各Ｒ１およびＲ２がメチルまたは、Ｒ
４がフェニルを表わす場合、水素を表わし、Ｒ４が水素
、フェニル、直ｔＪｉ　ＣＳ〜Ｃ＋ｔアルキルまたはＣ
，ＮＣ４アルキル、特にメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル
を表わし、並びにＲ３およびＲ５が水素を表わす：ある
いはＲｚおよびＲ３が共に、またはＲ３およびＲ４が共
にブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイルを表わし、Ｒ
１およびＲ５が共にブタ−１，３−ジエン−１゜４−ジ
イルを、または独立に水素またはメチルを表わし、およ
びＲ４またはＲ１が、その場合、水素を表わす式■の化
合物、およびその塩、特に薬剤的に許容される塩である
。

さらに本発明は、Ｘ−Ｘが好ましくはビニリデンを表わ
しおよびＡ−Ａ−Ａ−Ａがブタ−１，３−ジエン−１，
４−ジイルまたはテトラメチレンを表わす（Ｒｉｆ　Ｓ
Ｖ）基をＲｉｆが表わし、Ｗにおいて、Ｒ１およびＲ２
がＣＩ””　Ｃ４アルキル、特にメチルを表わし、Ｒ４
が水素またはＣ，−Ｃ。

アルキル、特にメチルまたはｔｅｒ　ｔ−ブチルを表わ
し、並びにＲ３およびＲ４が共にブタ−１，３−ジエン
ート、４−ジイルを表わし、Ｒ１およびＲ５が共にブタ
−１，３−ジエン−１，４−ジイルをまたは独立に水素
を表わしおよびＲ４またはＲ２がその場合水素を表わす
；あるいはこれとは別に、Ｒ４がフェニルを表わしおよ
び各Ｒ’　　ＩＲｌ、Ｒ３およびＲ５が互いに独立にメ
チルまたは特に水素を表わす、式■の化合物およびそれ
らの塩、特に薬剤的に許容される塩基との塩に関する。

上述の好ましいＲｉｆを有する式Ｉの化合物のうち、特
にＷが４−（２，４，６−１−リメチルベンジル）−ピ
ペラジニル、４−（２，６−ジメチ）Ｌｔ　−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−ベンジル）−ピペラジニル、４−　（１
−ナフチルメチル）−ピペラジニル、４−（２−ナフチ
ルメチル）−ピペラジニル、４−（９−アントリルメチ
ル）−ピペラジニルまたは４−（４−ビフェニリルメチ
ル）−ピペラジニルであるものが好ましい。これらの基
を有する式Ｉの他の化合物も好ましい。

本発明は本明細書、特に例において記載した化合物に関
する。

ピペラジニル基の４位において置換したおよび１−アミ
ノピペラジンより３−ホルミルリファマイシンＳｖまた
はＳｏにより誘導されたヒドラゾン（１６、１？　、　
１８　、１９−テトラヒドロおよび１６　、１７　。

１８　、１９　、２８　、２９−ヘキサヒドロ類位体に
相当しない）は、すでに考えられている。例えば、米国
特許第３．３４２．８１０号において、３−ホルミルリ
ファマイシンＳＶの他の抗菌活性誘導体の中で、Ｒ２お
よびＲ３が窒素原子と共に５〜７個の原子を有する複素
環を表わすような、部分式＝　Ｎ　−Ｎ　ＣＲ’ＸＲり
を有するヒドラジンも記載されている。この請求項６の
規定は別にして、この複素環の詳細な特徴はこの記載お
よび表にみられず、化合物■〜ＸＩＶの特定の化合物の
例を示したのみである（生物活性データを含む）。これ
らのうち、このテキストにおいて（カラム５．６４〜７
５行、およびカラム６．３０〜４５行）、そのすぐれた
抗結核活性のため、１−アミノ−４−メチル−ピペラジ
ンと３−ホルミルリファマイシンとのヒドラジンに注目
されており、たの化合物は、特に請求項１５において保
護されている。現在まで、リファンピシンという一般名
のこの化合物は、結核を抑制する主な治療剤の１つであ
る。４−ベンジル−ピペラジニル基のヒドラゾンは、３
−（４−ベンジル−２，６−シメチルビペラジニルイミ
ノメチル）−リファマイシンＳ■によってのみ表わされ
、これは表のカラム３の化合物ｘ■であるが、この化合
物は明細書中にもあるいは請求の範囲にも記載されてい
ない、記載された化合物はとてもすぐれた抗結核活性お
よび著しい抗菌活性を示し、従ってその医薬用途、特に
抗結核剤として提案された。

抗ウィルスあるいは腫瘍抑制活性を有するそのような化
合物の可能性は述べられず、どんな形状でも考えられな
かった。

しかし、最初に規定された式Ｉの新規化合物が、通常の
抗結核活性により区別されるにもかかわらず、驚くべき
ことに、レトロウィルスあるいはオンコーナウィルス（
例えばＲＮＡＭＩ瘍ウィルスおよび白血病ウィルス）に
特徴的な酵素である逆転写酵素を示し、レトロウィルス
はその自然複製サイクルにこの酵素を必要とする（Ｂａ
　１　ｔ　ｉｍｏｒｅ　：　Ｎａ　ｔｕｒｅ、２２６巻
、１２０９頁（１９７０年）；およびＴｅａｉｎ並びに
旧ｚｕｔａｎｉ　：　Ｎａｔｕｒｅ、２２６巻、１２１
１真、（１９７０年）〕。

レトロウィルスが原因の病気の検出は、例えば以下の発
見に基づいている。人のタイプＣのしｒロウィルスおよ
びその逆転写酵素は、まずＴ細胞生白血病に検出され；
このウィルスはヒトＴ細胞白血病ウィルス（ＨＴＬＶ−
１）と名付けられた。他のＴ細胞白血病およびリンパ腫
において、同じウィルスおよび同様のレトロウィルス（
ＨＴＬＶ−ｎ　）が発見された（Ｇａｌｌｏ：Ｃａｎｃ
ｅｒ　５ｕｒｖｅｙｓ　（Ｐｒａｎｋｓ。

Ｗｙｋｅおよび−ｅｉｓｓ＆Ｗ）　、３巻、１１３〜１
６０頁；０ｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖ、Ｐｒｅｓｓ、　（１
９８４年）〕、結局、この種のウィルスはＡＩＤＳ　（
後天性免疫不全症候群）病と関連して単離され（Ｇｏｔ
ｔｌｉｅｂら：　Ｍｏｒｂｉｄ、Ｍｏｒｔａｌ。

Ｗｅｅｋｌｙ　Ｒｅｐ、、３０巻、２５頁、　（１９８
１年）；　Ｆｒｉｅｄｍａｎ−Ｋｉｅｎら：　Ｍｏｒｂ
ｉｄ、Ｍｏｒｔａｌ、Ｗｅｅｋｌｙ　Ｒｅｐ、、３０巻
、３０５頁、（１９８１年）　；　Ｃｏｔｔｌｆｅｂら
：　Ｎｅｗ　　Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、＋３０５巻、１
４２５頁、　（１９８１年）：Ｍａｓｕｒ：Ｎｅｗ　Ｅ
ｎｇｌ、Ｊ。

Ｍｅｄ　、　、　３０５巻、１４３１頁、（１９Ｂ１年
）　ＨＳｉｅｇａｌらＮｅ％ＩＥｎｇ１．Ｊ、Ｍｅｄ、
＋　３０５巻、１４３９頁、（１９８１年）；　ＣＤＣ
↑ａｓｋ　Ｆｏｒｃｅ　ｏｎ　Ｋａｓｐｏｉ’ｓ　Ｓａ
ｒｃｏｍａ　ａｎｄ　０ｐｐｏｔｕｎｉｓ−ｔｉｃ　Ｉ
ｎｆｅｃｔｉｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅｄ
、　３０６巻、２４８頁、（１９８２年）〕：このレト
ロウィルスは、最初はＨＴＬＶ−ＩＩＩあるいはＬＡＶ
と名付けられた（Ｅｓｓｅｘら：　５ｃｉｅｎｃｅ、　
２２０巻、８５９頁、（１９８３年）　ＨＣｅｌｍａｎ
ｎら：　５ｃｉｅｎｃｅ＋　２２０巻、８６２頁、（１
９８３年）ｊ　Ｃａ１ｌ。

ら：　５ｃｉｅｎｃｅ、　２２０巻、８６５頁、（１９
８３年）；　Ｃａ１ｌｏ：Ｃａｎｃｅｒ　５ｕｒｖｅｙ
ｓ＋　　３巻、１１３頁、　（１９８４年）；Ｂａｒｒ
ｅ−Ｓｉｎｏｕｓｓｉら：　５ｃｉｅｎｃｅ＋　２２０
巻、８６８頁、（１９８３年）；旧ｒｓｈおよびＬｅｖ
ｙ　：　Ｖｉｒｕｓｅｓ　ｉｎ　ＨｕｍａｎＭａｌｉｇ
ｎａｎｃｙ　ａｎｄ　ＡＩＤＳ、ＡＳＣＯ／ＡＡＣＲシ
ンポジウム、１９８４年５月、トロント〕。今日このグ
ループのウィルスに用いられている名前はＨＩＶである
。

ＨＴＬＶ科に属するこれらのレトロウィルスは、二重鎖
ＤＮＡの形成に対し転写酵素を必要とし、それは細胞ゲ
ノムに結合し、悪性転換となる（Ｓｔｒａ−ｙｅｒおよ
びＣ１１ｌｅｓｐｉｅ、　Ｔｈｅ　Ｎａｔｕｒｅ　ａｎ
ｄ　Ｏｒｇａｎｉｚａ−ｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｒｅｔｒｏｖ
ｉｒａｌ　Ｇｅｎｅｓ　ｉｎ　Ａｎｉｍａｌ　Ｃｅ１ｌ
ｓ。

Ｖｉｒｏｌｏｇｙ　Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ＋１７巻、　
（Ｓｐｒｉｎｇｅｒｌｉ、１９８０年）〕。

悪性白血病、リンパ腫あるいは腫瘍がレトロウィルスに
よって誘発された後、逆転移酵素におけるおよびＨＴＬ
Ｖ−１並びに■ウィルスにおける減少を検出でき、およ
びこれらのウィルスにより誘発された第２の腫瘍遺伝子
はこの悪性細胞の転写を抑制するのに対し、ＡＩＤＳに
おいては、ＨＩＶウィルスおよび逆転写酵素は、その初
期段階では検出されないが、この病気の全体を通して検
出される。

進行中の感染および免疫受容Ｔヘルパー細胞の機能の欠
損は６、結局致命的な免疫システムの崩壊という結果と
なる。危険な患者、例えば同性愛患者における酵素およ
びウィルス抗源の検査（Ｂｅａｒｄｓ−１ｅｙ：　Ｎａ
ｔｕｒｅ＋　３１１巻、１９５頁、　（１９８４年））
が陽性の場合、逆転写酵素およびウィルス複製の抑制は
病気の進行に影響を与えるとしなければならない。白血
病およびリンパ腫がレトロウィルス（ＩＩＴＬＶ−Ｉお
よびＨＴＬＶ−ＩＴ）により誘発されるような、レトロ
ウィルスにより誘発された胸の肉腫および癌腫の場合、
一方では予防薬の使用が可能であり、危険な患者の診断
記録が容易に、広く入手可能である。

逆転写酵素は、ウィルス粒子と関連した特定の酵素とし
て、非Ａおよび非Ｂ肝炎と関連して発見された（Ｓｅｔ
ｏら：　Ｌａｎｃｅｔ、９４１頁、　（１９８４年）〕
。

従って、本出願の化合物を、逆転写酵素が重要な病気、
特にタイプＣのレトロウィルスが原因の悪性の病気の予
防および治療、並びにある種の免疫病および自己免疫病
の予防および治療に用いてもよい。関係する腫瘍病は、
レトロウィルスが原因の白血病、リンパ腫およびリンパ
肉腫であり、あるいは骨肉腫および乳癌である。本発明
の化合物は、外科治療、放射線治療または細胞増殖抑制
あるいは代謝拮抗化学療法後の再発予防に特に適当であ
る。免疫病ＡＩＤＳとしておよび自己免疫病性全身性エ
リテマトーデスとして言及されているが、この両者とも
最近の発見であり、ＲＮＡウィルスが重要な役割を果た
していると考えられる（Ｄｅｎｎ−ｍａｎ　：　Ｍｅｄ
、Ｂｉｏｌ、５３巻、６１頁、（１９７５年）；　Ｐａ
ｎｅｍら：　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ、Ｍｅｄ、＋
２９５＠、４７０頁、　（１９７６年）〕。

本発明に係る化合物は、投与量が多い場合、例えば５０
００■／　ｋｇのオーダーの場合のみ明らかに毒性を示
すので、広い治療範囲を有する。

従って、この新規化合物を医薬として、特にレトロウィ
ルス、例えばＡＩＤＳウィルスまたはＨＴＬＶ　１ある
いは■タイプのウィルスが原因の伝染病の治療に用いて
もよい。

本発明に係る式Ｉの新規化合物（その塩を含む）を、そ
れ自体周知である一般的類似の方法により製造してよい
。例えば、 （ａ）下式、 Ｒｉ　　ｆ−ＣＨ＝Ｚ　　　　　　　　　　　　　　（
ＩＩ）（式中、Ｒｉｆは前記規定のものを表わし、Ｚは
遊離あるいは機能的に改良されたオキソ基を表わす） で表わされる３−ホルミルリファマイシンを、下式、 Ｗ−ＮＨ，Ｌ（ＩＩＩ） （式中、Ｗは前記規定のものを表わす）で表わされるＮ
−アミノピペラジンと反応させ、または （ｂ）下式、 ／°−０＼ Ｒｉｆ−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ　　　ＮＨ ＼、−／ （式中、Ｒｉｆは前記規定の意味を表わす）で表わされ
るＮ′−未置換アミノピペラジンより誘導されたヒドラ
ゾンを、下式、 （式中、Ｒ１、ＲＺ　　、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記
規定の意味を表わし、Ｙは強熱機あるいは有機酸の基を
表わす） で表わされる化合物と反応させ、 および所望により、式Ｉの化合物がキノン形であること
を望む場合、ヒドロキノン形で存在する式■の化合物を
酸化剤で処理し、および／または、式Ｉの化合物がヒド
ロキノン形であることを望む場合、キノン形で存在する
式■の化合物を還元剤で処理しおよび／または遊離形で
存在する式■の化合物をその塩に転化しまたは式Ｉの化
合物をその塩から遊離させる。

式■に相当する３−ホルミルリファマイシン、またはそ
の反応性機能的誘導体と弐■のヒドラジンとの反応は、
それ自体周知の方法、例えば上述の米国特許第３．３４
２．８１０号に従い行なわれる。特に、Ｒｉｆが前記規
定のものを有する（Ｒｉｆ　ＳＶ）を表わしおよびＺが
遊離オキソを表わす、遊離３−ホルミルリファマイシン
Ｓｖまたは式■の部分的に飽和した誘導体、とＮ−アミ
ノピペラジン（ＩＩＩ）を、はぼ等量（あるいはわずか
に後者が過剰）で、好ましくは有機溶媒、例えばアルコ
ール（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロ
ピルアルコール）、開鎖あるいは環式エーテル（例えば
、ジエチルエーテル、１，２−ジメチルあるいは１，２
−ジェトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキ
サン）、脂肪族エステル、あるいはアミド（例えば酢酸
エチルまたはジメチルホルムアミド）、またはジメチル
スルホキシドおよびアセトニトリル、またはそれらの混
合物の存在下、約−２０℃〜約７０℃、好ましくはＯ℃
〜室温の温度で反応させる。Ｎ−アミノピペラジン成分
（ＩＩ［）を酸付加塩の形で用い、その場で塩基性助剤
、例えば有機アルカリ金属塩（例えば酢酸ナトリウムま
たはカリウム）、または第三有機塩基、例えば第三アミ
ン（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルあるいはＮ−
エチルピペラジンあるいはＮ−メチルモルホリン）、あ
るいはこれとは別に、ピリジンタイプの複素環式芳香族
塩基およびその類似体あるいはキノリンの添加によって
塩基が遊離される。同様に、式■のアルデヒド成分は機
能的誘導体の形、例えば遊離オキソ基を有する出発物ｆ
　（ｎ）のヒドロキノン形のアルカリ金属塩の形でもよ
く、または特に機能的に改良されたアルデヒド基を有す
る反応性誘導体の形、例えばＲｉｆが前記規定のもの、
特に（Ｒｉｆ　Ｓ）を表わしおよびＺがオキシイミノ、
Ｎ−置換イミノ、未置換またはＮ−（モノあるいはジ）
置換ヒドラジン、またはセミカルバジノ基を表わす式■
の化合物の形状でよい。イミノおよびヒドラジン基の置
換基は、各々最大８個の炭素原子を有する一価炭化水素
基であり、例えば、窒素原子と共に５〜７員環を有し、
所望により環中に付加異原子、例えば酸素、硫黄（■）
、窒素またはＣ２〜Ｃ４アルキルにより一置換した窒素
を含む飽和単環複素環を形成する、最大７個の炭素原子
を有するアルキルあるいはシクロアルキル、フヱニルあ
るいはベンジル、または類似の二価基である。容易に揮
発性アミンおよびヒドラジンを生ずるそのような置換基
およびその組み合せは、特に沸点が常圧あるいは減圧下
で６０℃以下であるものが好ましく、メチルが特に好ま
しい。そのようなアルデヒドの誘導体成分（ＩＩ）を用
いる場合、前記の遊離アルデヒドに対する方法と類似の
周知の方法により、操作を行ってもよい、成分（ＩＩ）
を塩基の塩の形で用いる場合、反応混合物を、例えば酸
付加塩の形の他の成分（Ｎ−アミノピペラジン■）を入
れることによって、または酸、例えばカルボン酸（例え
ば酢酸）を注意して加えることによって中和反応に調節
することが有利である。アルデヒド成分を、機能的に改
良されたアルデヒド基を有する誘導体の形で用いる場合
、この反応は同時に溶媒として作用する比較的大過剰の
ヒドラジン成分（ＩＩＩ）中で行なうことが有利である
。その反応条件、特に温度および圧力は、交換反応によ
り出発物質（ｎ）より放出される揮発性反応生成物（例
えば式ＺＨ，で表わされるアミンまたはヒドラジン）が
蒸留によって連続的に反応混合物より除去されるよう調
節される。この圧力を蒸留の間の温度が約６０℃好まし
くは約４０℃を越えないような範囲に下げることが有利
である。しかし、同様な条件下で、不活性有機溶媒、例
えば前記のようなもの（例えばジメチルスルホキシド）
中で交換を行うことも可能である。

出発物質として用いられる化合物は、周知であってもよ
く、または従来の合成有機化学の標準法により得てもよ
い０例えば、式■のＮ−置換Ｎ−アミノピペラジンは、
例えば式ＨＷ（式中、Ｗは前記規定のものを表わす）で
表わされる相応する単置換ピペラジンをニトロソ化し′
（例えば、二酸化窒素Ｎ２Ｏ４あるいはその場で放出さ
れる亜硝酸により）、続いて得られるニトロソアミンを
例えば錯体水素化物、特に水素化リチウムアルミニウム
により、あるいは触媒水素化により還元することにより
得られる。

式ＨＷの単置換ピペラジンは、まだ周知でない場合、ピ
ペラジン、またはその窒素原子の１個が保護されたその
誘導体を等量の相応するベンジルアルコールの反応性機
能的誘導体、例えば前記規定の式Ｖ（式中、ＹおよびＲ
＋　、Ｒｓは前記規定のものを表わす）の化合物と反応
させ、存在するＮ−保護基を除去することによる周知の
通常の方法によって製造される。Ｎ−保護基として、あ
らゆる通例の保護基、特にペプチド化学より周知の基、
例えば可溶媒分解または水添分解により除去される保護
基、例えばｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂ　ＯＣ
）またはベンジロキシカルボニルを用いることが可能で
あり、その除去は周知の一般的方法によって行なわれる
。試薬■との反応も、通常の方法、例えば本明細書の変
法ｂ）において記載された方法で行なわれる。

出発物質として用いられる３−ホルミルリファマイシン
化合物は、すでに周知であり、例えば米国特許第３．３
４２．８１０号に記載されており、あるいは周知の方法
、例えば前記特許明細書に記載されている方法に従い得
られる。この方法において、例えば、すでに部分的に飽
和している基本構造を有する化合物、すなわち相応する
テトラヒドロおよびヘキサヒドロリファマイシン誘導体
に３−ホルミル基を入れることが有利である。それらは
、例えば相応する周知の３−アミノメチルリファマイシ
ンよりその二重結合の飽和により得られ、それは周知の
方法、特に従来の水素化剤を用いる触媒水素化の周知の
反応条件下で行なわれる。この反応は不均質または均質
触媒の条件下、常圧あるいは高圧下、水素ガスと共に行
なわれる。特に不均質触媒に適当な触媒は、微粉砕金属
、例えばラニー金属（例えばラニーニッケル）、または
貴金属、例えばパラジウム、白金あるいはロジウムであ
り、所望により支持体、例えば炭酸カルシウムまたは硫
酸バリウム上にまいてもよい。均質触媒としては、特に
錯体ロジウム化合物、例えばトリス（トリフェニルホス
フィン）−ロジウム（１）クロリドが用いられる。条件
は、反応性の低い孤立２８　、２９−二重結合の還元が
同時におこらないように、例えば２当量の水素が消費さ
れた場合に水素化を中断し、得られる１６　、１？　、
　１８　、１９−テトラヒドロ誘導体を単離することに
よって改良され、特に、温和な触媒、例えば、支持体（
例えば活性体または炭酸カルシウム）上のパラジウムを
この目的に対し用いてもよく、常圧および室温でのこの
反応は、２当量が消費された場合に自発的に中断する。

より強い触媒、例えば白金、特にその場で酸化白金より
還元される形の白金を用いる場合、水素化は３個の二重
結合すべてが飽和され、水素化が停止し、相応する１６
．１７．１８．１９．２８．２９−ヘキサヒドロ誘導体
が形成するまで続く。その性質のため、水素化によりＣ
（１６）において非対称の中心を形成し、Ｃ（１６）に
位置しているＣ　（３０）メチルの立体配置において互
いに異なるエピマーの混合物となる。物理的方法による
エピマーの分離はかなり困難でありおよび不経済である
ので、通常得られるエピマーの混合物は、均質な加工生
成物として考えられ、そのようなものとして用いられる
。部分的に飽和した出発物質が、その製造の同じ段階に
おいてその不飽和基本化合物の類似の水素化を必要とす
る場合、これはエピマーの混合物となり、本明細書中に
記載した１６．１７．１８．１９−テトラヒドロおよび
１６　、１７　、１８　、１９　、２８　、２９−ヘキ
サヒドロリファマイシン化合物すべてが、２種のＣ（１
６）−エピマー形の混合物になると考えられる。　１６
．１７−．１８．１９−および２８　、２９−位の二重
結合の形成は、天然の不飽和リファマイシン化合物に一
致する。

変法ｂ）において、ベンジル基を尋人するために用いら
れる試薬は、Ｙが例えばハロゲン化水素（例えば塩化水
素酸、臭化水素酸、沃化水素酸）、酸素含有無機酸（例
えば硫酸、燐酸、珪酸）、またはハロスルホン６１（例
えばフルオロスルホン酸）、あるいは有機スルホン酸（
例えば脂肪族あるいは芳香族スルホン酸、例えば所望に
より低級アルキルまたはニトロにより置換した低級アル
カンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸）の基を表わ
す式■の化合物である。Ｙは特に塩素あるいは臭素、ま
たはメタンスルホニロキシあるいはｐ−トルエンスルホ
ニロキシを表わす。

この反応は、好ましくは塩基、特に強塩基、非求核、三
級アミン、特に相応する立体的に妨げられた脂肪族およ
び／またはアラリファテインク（ａｒａｌｉｐｈａｔｉ
ｃ）アミン、例えばトリー低級アルキルアミン（例えば
、エチルジイソプロピルアミ′ン）の存在下行なわれる
。リファマイシン化合物およびアルキル化剤は等量で用
いられ、塩基も同じ比で加えることが好ましい。この反
応は通常、有機溶媒、例えば特にエーテル（例えば前記
のもののうち１種）あるいは塩素化脂肪族炭化水素（例
えばクロロホルムあるいはジクロロメタン）中で、ある
いは適当なそれらの混合物中で行なわれる。

反応温度は通常θ℃〜７０℃であり、圧力は大気圧であ
る。

式Ｖの出発物質は、通常周知であるか、または周知の物
質と同様にして製造される。例えば、相応する置換した
ベンゼン誘導体のハロメチル化により、または相応する
置換ベンジルアルコールにおけるＹの交換による前記の
基Ｙの導入により製造される。式■の出発物質は、式■
の相応する３−ホルミルリファマイシンと前記変法ａ）
のＮ−アミノピペラジンとの縮合により得られる。

この方法により得られる反応混合物からの反応生成物の
単離は、周知の方法、例えば水による稀釈および／また
は水性酸、例えば無機または有機酸（例えば鉱酸または
有利にはクエン酸）による中和により行なわれ、および
水−不相溶性溶媒、例えば塩素化炭化水素（例えばクロ
ロホルムまたは塩化メチレン）を加え、反応生成物を有
機相へ移し、通例の方法、例えば乾燥、溶媒の蒸留、お
よび結晶化および／または残留物のクロマトグラフィー
等により純粋な形状で得られる。

すでに述べたように、本発明による得られる加工生成物
は本発明の異なる加工生成物に転化してもよい。

この加工生成物は、式１　　（Ｒｉｆ　ＳＶ）のヒドロ
キノン形または式１　　（Ｒｉｆ　Ｓ）のキノン形のい
ずれかで、あるいはこれら２種の形状の混合物として得
られるので、周知の方法でその後一方を他方に転化でき
、またはこの２種の混合物を、この２種のうち１種の均
質な形状に転化できる。本方法に従い得られる式！　　
（Ｒｉｆ　Ｓ）のキノンの相応する式１　　（Ｒｉｆ　
ＳＶ）のヒドロキノンへの転化、または本方法により得
られる式１　　（Ｒｉｆ　ＳＶ）のヒドロキノンの式１
　　（Ｒｉｆ　Ｓ）のキノンへの転化、あるいはこの２
種のタイプの化合物の混合物の均質化は、望む生成物の
単離後または、有利にはその前の還元あるいは酸化によ
り行なわれる。還元は、キノンを相応するヒドロキノン
に還元するに適当な還元剤、例えばアルカリ金属亜ニチ
オン酸塩あるいはヒドロ亜硫酸塩、亜鉛および酢酸また
は好ましくはアスコルビン酸による処理により行なわれ
、および酸化は、ヒドロキノンを相応するキノンに転化
するに適当な酸化剤、例えば大気酸素、過酸化水素、ア
ルカリ金属フェリシアン酸塩（例えば、フェリシアン酸
カリウム）、過硫酸塩（例えば過硫酸アンモニウム）、
または二酸化マンガンによる処理により行なわれ、この
酸化は好ましくは塩基性条件で行なわれる。キノンは通
常赤紫〜黒色であり、一方ヒドロキノンは通常明るい色
、例えば黄色〜赤色であり、より容易に結晶化する。

本発明の化合物は、無機または有機酸による塩、特に酸
付加塩、さらには薬剤的に許容される酸付加塩を形成す
る。そのような酸の例は、ハロゲン化水素酸（例えば塩
化水素および臭化水素酸）、硫酸、燐酸、硝酸または過
塩素酸、または脂肪族、環式脂肪族、芳香族あるいは複
素環式カルボン酸あるいはスルホン酸（例えば蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、乳酸、リン
ゴ酸、ヒドロキシリンゴ酸、蓚酸、ピルビン酸、フェニ
ル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニル
酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸およびｐ−ア
ミノサリチル酸、エンボンａ（ｅｍｂｏｎｉｃａｃｉｄ
）　、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキ
シェタンスルホン酸、エチレンジスルホン酸、ハロベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびナフタレン
スルホン酸、またはスルファニル酸、およびメチオニン
、トリプトファン、リジンあるいはアルギニン、並びに
アスコルビン酸である０式１　　（Ｒｉｆ　ＳＶ）のタ
イプのヒドロキノン化合物も、塩基により塩、例えばア
ルカリ金属塩（例えばナトリウム塩）を形成する。

所望の塩形成およびその塩から式■の化合物の基本形の
遊離は、−ａ的に周知の従来の方法で行なわれる。例え
ば、式１　　（Ｒｉｆ　ＳＶ）のヒドロキノンは、塩基
との塩、特にアルカリ金属塩に、相応する塩基、特にア
ルカリ反応を有する化合物、例えば水酸化物、炭酸塩あ
るいは重炭酸塩による処理により転化され；この塩は酸
性化、例えば無機酸、特にハロゲン化水素酸により遊離
ヒドロキノン化合物へ転化される。塩基反応を有する最
終生成物、例えば式１　　（Ｒｉｆ　Ｓ）のキノンを、
例えば前記の塩形成に適当な酸により処理によってその
酸付加塩に転化でき、逆に、塩基反応を有する試薬、例
えば無機水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩、または有機
塩基およびイオン交換剤による処理により式Ｉ　　（Ｒ
ｉｆ　Ｓ）の化合物の塩基基本形状は放出される。

また、本発明の化合物は、例えば中和点あるいは等電点
への酸−塩基滴定により、内部塩を形成する。

遊離化合物を塩に転化し、分離によってこの塩を単離し
、再びそこから遊離化合物を回収することによって、こ
の新規化合物の塩、得られる化合物の精製に用いてもよ
い。遊離形の化合物とその塩の形の化合物の間には密接
な関係があるので、本明細書は遊離化合物およびその相
応する塩を含む。

本発明はまた、本方法のあらゆる段階で中間体として得
られる化合物が出発物質として用いられ、残る段階が実
行され、または出発物質が誘導体の形、例えば塩で用い
られ、あるいは反応条件下で形成されるような方法に関
する。

本発明の方法において好ましく用いられる出発物質は、
特に価値のあるものとして最初に述べたような化合物に
なるものである。

この新規化合物の前記薬学的特性のため、本発明は、そ
れのみ、または適当な添加剤と共に、あるいは他の活性
成分、特に抗生物質あるいは化学療法剤と組み合せて、
前述したように、逆転写酵素が重要である病気の治療剤
として、予防的および治療的に本発明の活性成分の使用
を含む。医薬として用いる場合、本発明に係る活性成分
を、好ましくは従来の薬剤担体あるいは添加剤と共に薬
剤組成物の形状で、予防的あるいは治療的に有効量で投
与する。種類、体重、年令および個々の状態により、お
よび投与方法により並びに特にそれぞれの病原菌の感受
性により、例えば約５０〜１０００■の１日投与量（急
性の場合は増量する）を投与する。従うて、本発明は溢
血動物、特に人間の医薬治療法を含む。

さらに本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む
薬剤組成物に関し、およびその組成物の製造方法に関す
る。この活性成分の商用形成も同様に含まれる。

本発明に係る薬剤組成物は、溢血動物への経腸投与、例
えば経口あるいは直腸投与、および非経口投与用である
。相応する投与ユニット形、特に経口投与用の、例えば
糖衣錠、錠剤あるいはカプセルは、好ましくは約５０〜
５００■、特に約１００〜３００■の活性成分を、薬剤
的に許容される担体あるいは添加剤と共に含む。

適当な担体は、特に賦形剤、例えば糖（例えばラクトー
ス、サッカロース、マンニトールあるいはソルビトール
）、セルロース製品、および／または燐酸カルシウム（
例えば燐酸三カルシウムあるいは燐酸水素カルシウム）
、さらに結合剤、例えば澱粉ペースト（例えばコーン、
小麦、米あるいはポテトスターチを用いる）、ゼラチン
、トラガカントゴム、メチルセルロース、および／また
は、所望により膨化剤、例えば上述のスターチ、および
カルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリドン
、寒天、アルギン酸、またはその塩、例えばアルギン酸
ナトリウムである。添加剤は、特に流れ調節剤および滑
剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸またはその塩（
例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム）
、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣
錠のコアーは、所望により胃液に耐性のある適当なコー
ティングが行なわれ、なかんずく、アラビアゴム、タル
ク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、
および／または二酸化チタンを含む濃厚糖溶液、または
適当な有機溶媒あるいは溶媒の混合物中のラッカー溶液
が用いられ、胃液に耐性のあるコーティングの製造には
、適当なセルロース製品、例えばフタル酸アセチルセル
ロースあるいはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースが用いられる。着色物質または顔料を、例えば識
別あるいは活性成分の異なる投与量を示すため、錠剤あ
るいは糖衣錠コーティングに加えてもよい。

他の経口投与可能な薬剤製品は、ゼラチン製の乾燥充填
カプセル、およびゼラチン並びに可塑剤（例えばグリセ
リンあるいはソルビトール）製の軟質シールカプセルで
ある。乾燥充填カプセルは、例えば賦形剤（例えばラク
トース）、結合剤（例えばスターチ）、および／または
滑剤（例えばタルクあるいはステアリン酸マグネシウム
）、および所望により安定剤と混合して粒質物の形状で
活性成分を含んでもよい、軟質カプセルにおいては、活
性成分を適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油ある
いは液体ポリエチレングリコールに溶解また。は懸濁す
ることが好ましく、また安定剤を加えることも可能であ
る。

適当な直腸投与可能な薬剤製品は、例えば生薬であり、
これは活性成分と座薬基剤の組み合せからなる。適当な
座薬基剤は、例えば天然あるいは合成トリグリセリド、
パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコールあるい
は高級アルカノールである。また、活性成分と基剤の組
み合せを含むゼラチン直腸カプセルの使用も可能であり
、適当な基剤は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチ
レングリコールあるいはパラフィン系炭化水素である。

特に、活性成分の水溶性の形状、例えば粘度を増加させ
る物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース
、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および所
望により安定剤を含む水性注入懸濁液あるいは水溶性塩
の水溶液が、非経口投与に適当である。非経口投与の前
に、適当に添加剤と混合した活性成分を、適当な溶媒を
添加することにより溶解してもよい。

本発明の薬剤組成物を、周知の方法、例えば従来の混合
、粗砕、糖剤化、溶解あるいは凍結乾燥法により製造し
てもよい。例えば、経口用の薬剤製品は、活性成分と固
体担体を混合し、所望により得られる混合物を粗砕し、
この混合物あるいは粒子を加工し、必要により適当な添
加剤を加えた後、錠剤あるいは糖衣錠コアーを形成する
ことによって得られる。

以下の例は、前記の発明を説明するものであり、その範
囲を限定するものではない。温度は摂氏である。

１．２１　ｇの二酸化マンガン、１．５　＋ｎＺのｔｅ
ｒｔ−ブチルアゾメチンおよび０．３４−のｔｅｒ　ｔ
−ブチルアミンを、２５−のＴＨＦ　（テトラヒドロフ
ラン）中２．４ｇのテトラヒドロリファマイシンＳの溶
液に加える。この紫色の溶液を５０℃で１８時間撹拌し
、多孔質珪藻土で濾過し、１５ｍ１に濃縮し、２．３ｇ
のアスコルビン酸および１０−の１６％水性硫酸を加え
る。この溶液を４５℃で３時間撹拌し、５℃に冷却し、
水を加え、ｐ）１３．５において全体を３回酢酸エチル
で抽出する。有機相を水洗し、脱水し濃縮する。シリカ
ゲルによる粗生成物のクロマトグラフィーおよびアセト
ン／エーテル／石油エーテルからの結晶化により２１５
〜２２０℃の融点を有する３−ホルミル−１６、１７、
１８、１９−テトラヒドロリファマイシン５Ｖ（１６−
エピマー混合物）を得る。マススペクトル：　ｍ／　Ｚ
　＝７２９（Ｍつ、試験式　Ｃ＋ｓＨｓ＋ＯｔｉＳ ３６０ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ）：１０．
５ｐｐｍ（−Ｃ４１＝Ｏ）”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
　：１９１．９４（−ＣＨ＝０）、４２．１８（Ｃ−１
６）　、３５．７４（Ｃ−１９）、３０．６２　（Ｃ−
１８）、２０．３８（Ｃ−１７）ｐｐｍ ５０−のＴＨＦ中の４．５ｇの１６　、１７　、１８　
、１９　。

２８　、２９−ヘキサヒドロリファマイシンＳ、２．２
５ｇの二酸化マンガン、２．８ｓｔＺのｔｅｒ　ｔ−ブ
チルアゾメチン、１．２−のｔｅｒｔ−ブチルアミン、
１．９ｇのアスコルビン酸および２０−の１６％水性１
１ｚＳＯａより、例１と同様にして、１４８〜１５１℃
の融点を有する３−ホルミル−１６、１７、１Ｂ　、　
１９　、２８　、２９−ヘキサヒドロリファマイシン５
Ｖ（１６工ピマー混合物）を製造する。

マススペクトル：　ｍ／　ｚ　＝７３１、実験式　Ｃ＋
ｓＨｓｘＯ４３６０ＭＨｚ　’ｌ（−ＮＭＲ（Ｃ［１３
０Ｄ）：　１０．５０ｐｐｍ（−Ｃ）ｌ＝０）〔オレフ
ィン系プロトン消失）　：”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ＊ＯＤ：
＋）：１９４．６０（−ＣＨ＝Ｏ）、６６．４９（Ｃ−
２９）、４４．４８　（Ｃ−１６）、３６．１６（Ｃ−
１９）　、３２．５０（Ｃ−１８）、３１．０２（Ｃ−
２８）、２２．９７（Ｃ−１７）ｐｐｍ ２ｇの１−アミノ−４−（２，４，６−トリメチルベン
ジル）−ピペラジンを１００ｍ１のＴＨＦ中の５ｇの３
−ホルミルリップマイシンＳ■の溶液に加える。この深
赤反応溶液を室温で１０分間撹拌し、濃縮する。この濃
縮物に水を加え、ｐＨ３，５において全体を塩化メチル
で抽出する。有機相をＮａｚＳＯ４で脱水し、蒸留によ
って濃縮する。残留物ラニーチル／ヘキサンより結晶化
し、１６１〜１６８℃の融点を有する赤色結晶を得る。

マススペクトル：　ｍ／　Ｚ　＝９３９（Ｍ−）１）”
　、実験式％式％ ）： Ａ、ナトリウム塩 ナトリウム塩を製造するため、等量の３−〔４−（２，
４，６−トリメチルベンジル）−ピペラジニルイミノメ
チルコーリファマイシンＳｖおよび炭酸水素ナトリウム
をジオキサンと水の混合物に溶解し、この溶液を凍結乾
燥する。

８．３−（４−（２，４，６−１−リメチルベンジル）
−ピペラジニルイミノメチルコーリファマイシンＳ（キ
ノンへの酸化） ５０ｄの塩化メチレン中の２ｇの３−（４−（２，４，
６−）リメチルベンジル）−ピペラジニルイミノメチル
コーリファマイシンＳＶを４ｇの粉末二酸化マンガンと
、薄層クロマトグラフィーによりすべての出発物質が消
失するまで室温で激しく撹拌する。濾過により固体物質
を除去し、濾液を蒸留により乾燥させる。２ｇのＳ系の
表題の化合物が非晶質の青黒色の固体形状で得られ、こ
れは明確な融点は示さない。

マススペクトル：　ｍ／　ｚ　＝９３７（Ｍ−Ｈ）”実
験式ＣＳ□Ｈ６１，Ｎ４０１　を 以下余白 Ｃ９出発物質の製造 出発物質として用いる１−アミノ−４−（２゜４．６−
トリメチルベンジル）−ピペラジンを、以下のようにし
て製造する： ａ）ピペラジンのベンジルヒ ５０−のエタノールに溶解した２０ｇの２，４゜６−ト
リメチルベンジルクロリドを１００ｔｄのエタノール中
の２５．３　ｇの六水和ピペラジンの溶液に加える。こ
の溶液を一晩還流する。冷却後、アルコールを除去する
。残留物を１００ｍＪの２ＮのＮａＯＨに懸濁し、塩化
メチルで抽出する。有機抽出液を脱水し、蒸発により濃
縮する。結晶質残留物（２６ｇ）を真空上蒸留する。油
状留出物（１２ｇ）をｍ、　ｐ。

１０３〜１０４℃のＮ−（２，４，６−）ジメチルベン
ジル）−ピペラジンの無色結晶に固化する。

マススペクトル：　ｍ　／　２　＝　２１８（Ｍ”）　
、実験式ＣＩａＨｔｚＮｔ 工し三土ユ又止上 ５．８６ｇのＮ−（２，４，６−）ジメチルベンジル）
−ピペラジンの水溶液を、濃塩酸により５℃においてｐ
）１１．１に合わせ、０〜５℃に冷却しておいて５ｍ７
の水中の３．１８ｇの硝酸ナトリウムの溶液を滴下し、
全体を５〜１０℃でさらに２時間撹拌し、約５８ｍｊの
水酸化ナトリウム２Ｎ水溶液でｐＨ１３に合わせる。こ
の反応混合物を、各々８０−の酢酸エチルで３回抽出し
、有機液体を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発により濃縮
する。油状残留物を精製せずに次の工程°に用いる。

土と還元上 ３０＠１のテトロヒドロフラン中の６．７６ｇの粗１−
ニトロソ−４−（２，４，６−）ジメチルベンジル）−
ピペラジン（工程すにより製造）の溶液を、１５０ｍ１
のテトラヒドロフラン中の１．７１ｇの水素化リチウム
アルミニウム撹拌した懸濁液に還流温度で滴下する。こ
の反応混合物を室温でさらに３時間撹拌し、氷冷しなが
らｌＯ艷の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液および１０ａＺの
水を加え、全体を室温でさらに２時間撹拌する。沈殿を
吸引濾過により除去し、フィルター上を熱イソプロピル
アルコールで洗浄する。濾液（イソプロピルアルコール
部を含む）を蒸発により濃縮し、上述のヒドラゾン形成
に適当な純度のわずかに黄色の油の形状の望む１−アミ
ノ−４−（２，４，６−）ジメチルベンジル）−ピペラ
ジンを得る。

同様の方法において、工程ａ−ｃの方法を用い、相応す
るハロゲン化物（塩化物または臭化物）より出発してよ
り粗形状で用いられる以下の４−置換Ｎ−アミノ−ピペ
ラジンを製造することも可能である。

１−アミノ−４−（１−ナフチルメチル）−ピペラジン
：１−アミノ−４−（２，６−ジメチル−４−　ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンジル）−ピペラジン：ｌ−アミノ−４−
（４−ビフェニリルメチル）−ピペラジン；１−アミノ
−４（４ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−ピペラジン；ｌ
−アミノ−４−（９−アントリルメチル）−ピペラジン
：ｌ−アミノ−４−（２，３−ジメチルベンジル）−ピ
ペラジン；ｌ−アミノ−４−（２，４−ジメチルベンジ
ル）−ピペラジン；１−アミノ−４−（２，５−ジメチ
ルベンジル）−ピペラジン；ｌ−アミノ−４−（２，６
−ジメチルベンジル）−ピペラジン；１−アミノ−４−
（３，４−ジメチルベンジル）−ピペラジンおよび１−
アミノ−４−（３，５−ジメチルベンジル）−とペラジ
ン。

旦呈 ０．１２ｇの１−アミノ−４−（２，４，６−）ジメチ
ルベンジル）−ピペラジンを２０ｍ１のＴＨＦ中の０．
３ｇの３−ホルミル−１６、１７、１８、１９−テトラ
ヒドロリファマイシンＳ■の溶液に加える。

この深赤色反応溶液を室温で１０分間撹拌し、濃縮する
。この濃縮液に水を加え、ｐＨ３，５において全体を塩
化メチレンで抽出する。有機相でＮａ、ＳＯ４で脱水し
、蒸発により濃縮する。残留物をエーテル／石油エーテ
ルより結晶化する。得られる表題の化合物は、１００℃
以上の広範囲の温度における融点測定の間に分解する。

マススペクトル：　ｍ／　Ｚ　＝９４３（Ｍ−Ｈ）“、
実験式０式％） ３．５３（Ｎ−ＣＨｚ）　；オレフィン系Ｈ−１７、１
８、１９存在せず、６．８５（２芳香族プロトン）　ｐ
ｐｍ、Ｉ３Ｃ−ＮＭＲ：　１３４．１２（ＣＨ＝Ｎ）：
　１３８．０４（２Ｃ）、１３６．７０゜１３１．１９
．１２９．ｌＮ２Ｃ）　（芳香族２ｃ）　；５７．０７
（Ｎ−ＣＨｚ）　；５１．５９（２Ｃ）　；５１．２６
（２Ｃ）　（ピペリジル−Ｃ）　；４３．８５（Ｃ−１
６）　；３６．５３（Ｃ−１９）　；３１．４０（Ｃ−
１８）　；２１．４５（Ｃ−１７）ｐｐｍ以下余白 Ａ、ナトリウム塩 ナトリウム塩を製造するため、等量の３−〔４−（２，
４，６−１−リメチルベンジル）−ピペラジニルイミノ
メチル）　−１６，１７，１８，１９−テトラヒドロリ
ファマイシンＳＶおよび炭酸水素ナトリウムをジオキサ
ンと水の混合物に溶かし凍結乾燥する。

８．３−　（４−（２，４，６−トリメチルベンジル）
−ピペラジニルイミノメチル）　−１６、１７、１８゜
１９−テトラヒドロリファマイシンＳ（キノンへの酸化
） １０％重炭酸ナトリウム溶液中の１０％フェリシアン化
物溶液１０−を５０−のエタノール中のヒドロキノン化
合物２ｇの溶液に加え、全体を５分間激しく撹拌する。

次いで、全体を１０％クエン酸溶液によりｐＨ３，５に
注意深く酸化し、水相を塩化メチレンで３回抽出する。

有機相を乾燥し、蒸発により濃縮する。２ｇの表題の化
合物が青黒色の固体の形状で得られ、これは明確な融点
を示さない。

マススペクトル：　ｍ　／　ｚ　＝　９４１　（Ｍ−Ｈ
）　＋、実験式０式％ メチルベンジル）−ピペラジンを２０ｍ１のＴＨＦ中の
０．３ｇの３−ホルミル−１６、１７、１８、１９、２
８゜２９−ヘキサヒドロリファマイシンＳ■の溶液に加
える。この深赤色の反応溶液を室温で３０分間撹拌し、
濃縮する。この濃縮液に水を加え、ｐｏ３．ｓにおいて
全体を塩化メチレンで抽出する。有機相をＮａ、ＳＯ，
で脱水し、蒸発により濃縮する。残留物をエーテル／石
油エーテルより結晶化し、得られる表題の化合物は１２
５℃以上の広範囲の温度において融解し、分解する。

マススペクトル：　ｍ　／　ｚ　＝９４５（Ｍ−Ｈ）　
”　、実験式０式％） ８．８５（２芳香族プロトン’）　、３．５５（Ｈ−Ｃ
ＨＩ−）、オレフィン系Ｈ−１７，１８，１９，２８，
２９消失、Ｉ）Ｉ）Ｉｌｌ　％１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｊｉ）：　１３４．６４（−ＣＨ＝Ｎ）；１３８．６６
（２Ｃ）、１３７．３１．１３１．７７．１２９．６２
（２Ｃ）　（芳香族２Ｃ）；５６．０４　（Ｎ−ＣＩ１
２−）　；５２．１９（２Ｃ）　；５１．７Ｂ（２Ｃ）
　（ピペリジル−〇）；６５．９１　（Ｃ−２９）　：
　４４．４９　（Ｃ−１６）　；３７．０５　（Ｃ−１
９）　；３１．９０（Ｃ−１８）　；３Ｑ、１２（Ｃ−
２８）　；２２．７９（Ｃ−１７）ｐｐｍ丈」工夫りメ
リ１ ナトリウム塩を製造するため、等量の表題の化合物およ
び炭酸水素ナトリウムをジオキサンと水の混合物に溶解
し、この溶液を凍結乾燥する。

イシンＳ■ ０．５ｇの１−アミノ−４−（４−ビフェニリルメチル
）−ピペラジンを３０ｍ１のＴＨＦ中の１ｇの３−ホル
ミルリファマイシンＳＶの溶液に加える。この深赤色の
反応溶液を室温で１０分間撹拌し、濃縮する。この濃縮
液に水を加え、ｐＨ３，５において全体を塩化メチレン
で抽出する。有機相をＮａｚＳＱｎで脱水する。残留物
をアセトン／エーテル／ヘキサンより結晶化し、１６４
〜１６７℃（分解）の融点を有する赤色の結晶を得る。

マススペクトル：　ｍ／　２　＝　９７４（Ｍつ、実験
式０式％）： ）： 史上ユニ互着 ナトリウム塩を製造するため、等量の表題の化合物およ
び炭酸水素ナトリウムをジオキサンと水の混合物に溶解
し、この溶液を凍結乾燥する。

シン５ｖ ５４Ｎの１−アミノ−４−（４−ビフェニリルメチル）
−ピペラジンを１０ｍ１のＴＨＦ中の０．１ｇの３−ホ
ルミル−１６、１７、１８、１９、２８、２９−ヘキサ
ヒドロリファマイシンｓ■の溶液に加える。

この深赤色の反応溶液を室温で１０分間撹拌し２’ｔｔ
ｄｌする。この濃縮液に水を加え、ｐＨ３，５において
全体を塩化メチレンで抽出する。有機相をＮａｚＳＯ４
で脱水し蒸発により濃縮する。残留物をエーテル／ヘキ
サンより沈殿させ、非晶質の表題の化合物を得る。

マススペクトル：　ｍ／　ｚ　＝　９８０（Ｍ”）　、
実験式０式％） ７．３〜７．７（芳香族プロトン）　；　３．６５（ン
Ｈ−ＣＨｔ）ｐｐｍ；オレフィン系Ｈ−１７、１８、１
９、２８、２９消失、’　３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３
）　：　１４０．８５．１４０．３１　（２Ｃ）、１３
６．９１．１２９．４２（２Ｃ）、１２８．８０（２Ｃ
）　、’　１２７．５０．１２７．１０（４Ｃ）（芳香
族Ｃ）　；　６５．２６（Ｃ−２９）　；６２．２６（
ンＮ−リＨ２）；５２．１８（２Ｃ）　、５０．９２（
２Ｃ）（ピペラジニル−〇）；４３．９４（Ｃ−１０）
；　３６．４９（Ｃ−１９）：　３１．４０（Ｃ−１８
）；２９．５７（Ｃ−２８）；　２２．２８（Ｃ−１７
）ｐｐｍ土上ユ文ム塩 ナトリウム塩を製造するため、等量の表題の化合物およ
び炭酸水素ナトリウムをジオキサンと水の混合物に溶解
し、この溶液を凍結乾燥する。

９：３−　（４−（２，６−シンチルー４−ｔｅｒｔＯ
，９４ｇの１−アミノ−４−（２，６−シンチルー４−
　ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−ピペラジンを２０−の
ＴＨＦ中のＩｇの３−ホルミルリファマイシンＳ■の溶
液に加える。この深赤色の反応溶液を室温で６０分間撹
拌し、蒸発により乾燥させる。この粗生成物を塩化メチ
レン中に入れ、ｐＨ３，５において水洗する。有機相を
ＮａｚＳＯ４で脱水し、蒸発により濃縮する。残留物を
エーテル／石油エーテルより結晶化し、１７１〜１７４
℃（分解）の融点を有する表題の化合物の赤色の結晶を
得る。

マススペクトル：　ｍ／ｚ　＝　９８２（Ｍ”）　、実
験式０式％）： （２芳香族ＣＩり、１．３２（ｔｅｒｔ−ブチルの３Ｃ
Ｈ＋）ｐｐＩＴＩ、Ｉ３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ）：
　　１３４，００（−ＣＨ＝Ｎ）；１４９．８１（芳香
族Ｃ）　；１３７．５１　（２Ｃ）　：１３１．２０．
１２５．１５（２Ｃ）　；５５．５　にＮ４Ｈｚ）；　
５１．３５（２Ｃ）、５０．６７（２Ｇ）　（ピペラジ
ニルーＣ）　；３４．１３（ｔｅｒｔ−ブチル）；３１
．２７（３Ｃ，ｔｅｒｔ−ブチル）ｐｐｍ 史上見立人里 ナトリウム塩を製造するため、等量の表題の化合物およ
び炭酸水素ナトリウムをジオキサンと水の混合物に溶解
し、この溶液を凍結乾燥する。

旦茎 １．９８　ｇの１−アミノ−４−（１−ナフチルメチル
）−ピペラジンを１００−のＴＨＦ中の５ｇの３−ホル
ミルリファマイシンＳ■の溶液に加える。

この深赤色の反応溶液を室温で１０分間撹拌し濃縮する
。この濃縮液に水を加え、ｐＨ３，５において全体を塩
化メチレンで抽出する。有機相をＮａｚＳＯ４により脱
水し、蒸発により濃縮する。残留物をエーテルより結晶
化し、１６５〜１６９℃（分解）の融点を有する表題の
化合物の赤色結晶を得る。

マススペクトル：　ｍ／　ｚ　＝９４７（Ｍ−Ｈ）−、
実験式％式％） 史上１立ム塩 ナトリウム塩を製造するため、等量の表題の化合物およ
び炭酸水素ナトリウムをジオキサンと水の混合物に溶解
し、この溶液を凍結乾燥する。

ンＳＶ ０．８５　ｇの１−アミノ−４−（９−アントリルメチ
ル）−ピペラジンを２０−のＴＨＦ中の１ｇの３−ホル
ミルリファマイシンＳｖの溶液に加える。

この深赤色の反応溶液を室温で９０分間撹拌し濃縮する
。この濃縮物に水を加え、ｐｏ３．ｓにおいて全体を塩
化メチレンで抽出する。有機相をＮａｚＳＯ。

で脱水し、蒸発によりｔＷｉ縮する。残留物をアセトン
／エーテル／ヘキサンより結晶化し、１６８〜１７３℃
（分解）の融点を有する表題の化合物の赤色の結晶を得
る。

マススペクトル：　ｍ／　ｚ　＝　９９８（Ｍ”）　、
実験式％式％ （−Ｃ旦＝Ｎ−）；７．５　＋　８．０　　（芳香族プ
ロトン）；４．４５（Ｎ−ＣＨ２−）Ｐ９１１１Ｓ”Ｃ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｚ）：　１３３．８９（−Ｃ１ｌ　
＝　Ｎ−）　；１３１．１３（２Ｃ）、１３１．０６　
（２Ｃ）、１２９．０６（２Ｃ）。

１２８．８０（２Ｃ）、１２７．６３．１２５．４７　
（２Ｃ）、１２４．６３（２Ｃ）、１２４．５４（２Ｃ
）　（芳香族Ｃ）；５３．５２（Ｎ−ＣＨｚ−）；５１
．５１（２Ｃ）；５０．２９（２Ｃ）　（、ピペラジニ
ル−Ｃ）　ｐｐｍ±上ユ立ム塩 ナトリウム塩を製造するため、等量の表題の化合物およ
び炭酸水素ナトリウムをジオキサンと水の混合物に溶解
し、この溶液を凍結乾燥する。

１６０■の１−アミノ−４−（９−アントリルメチル）
−ピペラジンを１０ａｆのＴＨＦ中の０．２ｇの３−ホ
ルミル−１６、１７、１８、１９−テトラヒドロリファ
マイシンＳ■の溶液に加える。この深赤色の反応溶液を
室温で１０分間撹拌し濃縮する。この濃縮液に水を加え
、ｐｏ３．ｓにおいて全体を塩化メチレンで抽出する。

有機相をＮａ、ＳＯ，で脱水し、蒸発により濃縮する。

残留物をエーテル／石油エーテルにより沈殿させ、非晶
質形の表題の化合物を得る。

マススペクトル：　ｍ／　ｚ　＝１００２（Ｍ”）　、
実験式％式％：８４８ 史上ユ皇ム塩 ナトリウム塩を製造するため、等量の表題の化合物およ
び炭酸水素ナトリウムを、ジオキサンと水との混合物に
溶解し、この溶液を凍結乾燥する。

以下余白 拠Ｕ ３−ホルミルリファマイシンＳ■を例３で述べた同様の
方法でフェニル環において置換した相応する１−アミノ
−４−ベンジルピペラジンと反応させることにより、以
下のヒドラゾンが得られる。

３−　（４−（４−メチルベンジル）−ピペラジニルイ
ミノメチルクーリファマイシンＳ■；３−　（４−（２
，３−ジメチルベンジル）−ピペラジニルイミノメチル
クーリファマイシンＳ■；３−　（４−（２，６−ジメ
チルベンジル）−ピペラジニルイミノメチルクーリファ
マイシンＳｖ；および ３−　（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−ピペ
ラジニルイミノメチルゴーリファマイシンＳＶ相応する
ナトリウム塩を製造するため、等量のこれらの化合物の
１種および重炭酸ナトリウムをジオキサンと水の混合物
に溶解し、この溶液を凍結乾燥する。

仙 ３−ホルミル−１６、１７、１８、１９−テトラヒドロ
リファマイシンＳｖを、例４で述べた同様の方法でフェ
ニル環において置換した相応するｌ−アミノ−４−ベン
ジルピペラジンと反応させることにより、以下のヒドラ
ゾンが得られる。

３−　（４−（４−メチルベンジル）−ピペラジニルイ
ミノメチル）　−１６，１７，１８，１９−テトラヒド
ロリファマイシンＳｖ； ３−　［４−（２，３−ジメチルベンジル）−ピペラジ
ニルイミノメチル）　−１６，１７，１８，１９−テト
ラヒドロリファマイシンＳｖ； ３−　（４−（２，４−ジメチルベンジル）−ピペラジ
ニルイミノメチル）　−１６，１７，１８，１９−テト
ラヒドロリファマイシンＳｖ； ３−　（４−（２，６−ジメチルベンジル）−ピペラジ
ニルイミノメチル）　−１６，１７，１８，１９−テト
ラヒドロリファマイシンＳＶ；および ３　　（４（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−ピペラ
ジニルイミノメチル）　−１６，１７，１８，１９−テ
トラヒドロリファマイシンＳ■ 相応するナトリウム塩を製造するため、等量のこれらの
化合物の１種および重炭酸ナトリウムを、ジオキサンと
水の混合物に溶解し、この溶液を凍結乾燥する。

罰 ３−ホルミル−１６、１７、１Ｂ　、　１９　、２８　
、２９−ヘキサヒドロリファマイシンＳ■を例５に述べ
た同様の方法でフェニル環において置換した相応する１
−アミノ−４−ベンジルピペラジンと反応させ、以下の
ヒドラゾンが得られる。

３−　（４−（４−メチルベンジル）−ピペラジニルイ
ミノメチル）　−１６，１７，１８，１９，２８，２９
−ヘキサヒドロリファマイシンＳＶ； ３−　（４−（２，３−ジメチルベンジル）−ピペラジ
ニルイミノメチル）　−１６，１７，１８，１９，２８
゜２９−ヘキサヒドロリファマイシンＳ■；３−　（４
−（２，４−ジメチルベンジル）−ピペラジニルイミノ
メチル）　−１６，１７，１８，１９，２８゜２９−ヘ
キサヒドロリファマイシン５Ｖｉ３−　（４−（２，６
−ジメチルベンジル）−ピペラジニルイミノメチル）　
−１６，１７，１８，１９，２８゜２９−ヘキサヒドロ
リファマイシンＳ■；および３−　（４−（４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンジル）−ピペラジニルイミノメチル）　
−１６，１７，１８，１９，２８゜２９−ヘキサヒドロ
リファマイシンＳｖ相応するナトリウム塩を製造するた
め、等量のこれらの化合物の１種および重炭酸ナトリウ
ムをジオキサンと水の混合物に溶解し、この溶液を凍結
乾燥する。

肪 各々２５０■の３−　（４−（２，４，６−）ジメチル
ベンジル）−ピペラジニルイミノメチルクーリファマイ
シンＳｖを含むカプセルを以下のようにして製造する。

組成（１０００個のカプセル用） コーンスターチ　　　　　　　　　　　　５０．０　ｇ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　１５．０ｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　５．０ｇエタ
ノール　　　　　　　　　　　　　　十分量活性成分お
よびコーンスターチを混合し、５０ｇのエタノール中の
ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。この湿った塊
をメツシュ幅３ｆｌの篩を通し、４５℃で乾燥する。こ
の乾燥粒子をメツシュ幅ＩＩＩｍの篩に通し、５ｇのス
テアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物の０．
３２０　ｇをサイズＯの乾燥充填カプセルに入れる。

この他に、例３〜１５に従い製造された他の化合物を活
性成分として用いてもよい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下式、 Ｒｉｆ−ＣＨ＝Ｎ−Ｗ（ I ） 〔上式中、Ｒｉｆは下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｒｉｆ　ＳＶ〕ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｒｉｆ　Ｓ〕
   （式中、Ａ−Ａ−Ａ−Ａはブタ−１，３−ジエン−１，
   ４−ジイルを表わしおよびＸ−Ｘはビニレンを表わし、
   またはＡ−Ａ−Ａ−Ａはテトラメチレンを表わしおよび
   Ｘ−Ｘはエチレンあるいはビニレンを表わす） の基を表わし、およびＷは下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、各Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾
   ５基はその隣接する基と共に、中央のフェニル環の相応
   する２個の炭素原子と共に縮合５あるいは６員環を形成
   する３〜１０個の炭素原子を有する二価脂肪族炭化水素
   基を表わし、残る基は水素あるいはＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キルを表わし、またはＲ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿１＿２アル
   キル、フェニルあるいは水素を表わしおよびＲ＾１、Ｒ
   ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾５は各々他と独立に、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキルあるいは水素を表わし、少なくともＲ＾
   １〜Ｒ＾５基のうち１つは水素以外である必要がある） のピペラジニル基を表わす〕 で表わされる化合物、またはそれらの塩。 ２、式 I において、Ｒｉｆが与えられた意味を有しお
   よびＷにおいて各Ｒ＾１およびＲ＾２が互いに独立にＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル基を表わし、各Ｒ＾３およびＲ＾
   ５が互いに独立に水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを
   表わし、およびＲ＾４がフェニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿１
   ＿２アルキルを表わす；あるいはＲ＾２がＲ＾３と共に
   、またはＲ＾３がＲ＾４と共に所望によりＣ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル、トリメチレンまたはテトラメチレンにより
   置換したブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル基を表
   わし、Ｒ＾１およびＲ＾５が共にこれらの意味を有し、
   あるいは各々独立に水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   を表わし、Ｒ＾４またはＲ＾２はその場合水素またはＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わす、請求項１記載の化合物
   またはその塩。 ３、式 I において、Ｒｉｆが与えられた意味を有しお
   よびＷにおいて各Ｒ＾１およびＲ＾２がＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルキルを表わし、Ｒ＾４が水素、直鎖Ｃ＿５〜Ｃ＿１
   ＿２アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わし、
   およびＲ＾３並びにＲ＾５が水素を表わす、請求項１記
   載の化合物、またはその塩。 ４、式 I において、Ｒｉｆが与えられた意味を有しお
   よびＷにおいて各Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾５
   が水素またはメチルを表わしおよびＲ＾４がフェニル、
   メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表わし、あるいは少な
   くとも他の基の１つがメチルである場合、水素を表わす
   、請求項１記載の化合物、またはその塩。 ５、式 I において、Ｒｉｆが与えられた意味を有しお
   よびＷにおいてＲ＾２およびＲ＾３が共に、またはＲ＾
   ３およびＲ＾４が共にブタ−１，３−ジエン−１，４−
   ジイルを表わし、Ｒ＾１およびＲ＾５が共にブタ−１，
   ３−ジエン−１，４−ジイルを表わすか、あるいは各々
   独立に水素またはメチルを表わし、およびＲ＾４または
   Ｒ＾２がその場合水素を表わす、請求項１記載の化合物
   、またはその塩。 ６、Ｒｉｆが、基〔Ｒｉｆ　ＳＶ〕または〔Ｒｉｆ　Ｓ
   〕（式中、Ａ−Ａ−Ａ−Ａはブタ−１，３−ジエン−１
   ，４−ジイルまたはテトラメチレンを表わしおよびＸ−
   Ｘはビニレンを表わす） の１種を表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の式
   I の化合物。 ７、Ｒｉｆが〔Ｒｉｆ　ＳＶ〕を表わす、請求項１〜６
   のいずれか記載の式 I の化合物。 ８、Ｒｉｆが〔Ｒｉｆ　ＳＶ〕を表わしおよびＷが４−
   （２，４，６−トリメチルベンジル）−ピペラジンを表
   わす、請求項１記載の式 I の化合物、またはその塩。 ９、Ｒｉｆが〔Ｒｉｆ　ＳＶ〕を表わしおよびＷが４−
   （２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）
   −ピペラジニルを表わし、あるいはＲｉｆが〔Ｒｉｆ　
   ＳＶ〕を表わしおよびＷが４−（１−ナフチルメチル）
   −ピペラジニルを表わし、またはＲｉｆが〔Ｒｉｆ　Ｓ
   Ｖ〕を表わしおよびＷが４−（９−アントリルメチル）
   −ピペラジニルを表わし、あるいはＲｉｆが〔Ｒｉｆ　
   ＳＶ〕を表わしおよびＷが４−（４−ビフェニリル−メ
   チル）−ピペラジニルを表わす、請求項１記載の式 I
   の化合物、またはその塩。 １０、薬剤的に許容される塩の形状である、請求項１〜
   ９のいずれかに記載の化合物。 １１、薬剤的に許容されるアルカリ金属塩の形状である
   、請求項７〜９のいずれかに記載の化合物。 １２、活性成分として、請求項１〜１１のいずれかに規
   定された化合物のうちの少なくとも１種を含む医薬組成
   物。 １３、請求項１規定の式 I の化合物またはその塩の製
   造法であって、 （ａ）下式、 Ｒｉｆ−ＣＨ＝Ｚ（II） （式中、Ｒｉｆは請求項１で与えられた意味を有しおよ
   びＺは遊離あるいは機能的に改良されたオキソ基を表わ
   す） で表わされる３−ホルミルリファマイシンを、下式、 Ｗ−ＮＨ＿２（III） （式中、Ｗは前記規定のものを表わす） で表わされるＮ−アミノピペラジンと反応させ、または （ｂ）下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒｉｆは請求項１で与えられた意味を表わす） で表わされるＮ′−未置換アミノピペラジンより誘導さ
   れたヒドラゾンを、下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
   は請求項１で与えられた意味を表わし、Ｙは強無機ある
   いは有機酸の基を表わす） で表わされる化合物と反応させ、 および所望により、式 I の化合物がキノン形であるこ
   とを望む場合、ヒドロキノン形で存在する式 I の化合
   物を酸化剤で処理し、および／または、式 I の化合物
   がヒドロキノン形であることを望む場合、キノン形で存
   在する式 I の化合物を還元剤で処理しおよび／または
   遊離形で存在する式 I の化合物をその塩に転化しまた
   は式 I の化合物をその塩から遊離させることを特徴と
   する方法。 １４、逆転写酵素が重要である病気の予防および治療用
   の医薬の製造用の請求項１規定の化合物の用途。 １５、人を含む温血動物の、逆転写酵素が重要な病気の
   予防または治療法であって、活性成分として請求項１記
   載の化合物の予防または治療に有効な量を、それのみま
   たは薬剤担体と共にあるいは請求項１２記載の薬剤組成
   物の形状で投与することを特徴とする方法。 １６、請求項１３記載の方法に従って製造される化合物
   。