PT86896B - Processo para a preparacao de 4-benzil-piperazinil-hidrazonas derivadas de uma 3-formilrifamicina - Google Patents

Description

Os compostos preparados de acordo com o invento apresentam a fórmula geral

Rif-CH=N-W (I) em que

Rif representa um radical de fórmula parcial

ÇHj ÇHj ÇHj CH]_CO°. .·. ,

ϊ AAÂ qJ... ^0 δ

CHj lllif S) em que

A-A-A-A representa buta-1,3-dieno-l,4-diilo e X-X representa vinileno, ou A-A-A-A representa tetrametileno e X-X representa etileno ou vinileno, e em que W representa um radical piperazinilo de fórmula parcial (W)

/⁵ • ··—· )—**(W) ·—·IB» em que

2 3 45 cada um dos radicais R , R , R , R e R , em conjunto o com o seu átomo radical adjacente, poderá representar um radical hidrocarboneto alifático, bivalente, contendo 3 e 10 átomos de carbono que juntamente com os correspondentes 2 átomos de carbono do anel fenilico central, formam um anel carboci^ clico pentagonal ou hexagonal, condensado, e o(s) restante(s) radical(ais) representam hidrogénio ou C.-C.-alquilo, ou em ^{1 4} , 1 que R representa C..-C, «-alquilo, fenilo ou hidrogénio e R , R^z, R^J e R°, individualmente, representam C,-C.-alquilo ou / 1^X □ hidrogénio, e pelo menos um dos radicais R a R deverá ter um significado distinto de hidrogénio, e se refere ainda aos seus sais.

Estes compostos distinguem-se pela sua acção inibitória sobre a transcriptase inversa, e, por conseguinte, podem ser empregados no tratamento de doenças nas quais transcriptase inversa desempenha um papel fundamental , tal como no caso de SIDA.

O processo de preparação destes compostos consiste, por exemplo, em se fazer reagir compostos de fórmula (II)

Rif-CH=Z (II) em que

Z é um grupo oxo livre ou modificado na sua função com um composto de fórmula

W - nh₂ (III)

presente invento refere-se a novas hidrazonas de acçao anti-virótica, derivadas de uma 1-amino-4-benzil-piperazina substituída no anel fenilico, como componente de hidrazina, e de 3-formil-rifamicina SV ou S ou de uma das suas análogas, saturadas nas posições 16, 17, 18, 19 e, eventualmente, também nas posições 28, 29, como componentes de aldeido, e que correspiondem à fórmula

Rif-CH=N-W (I) em que Rif representa um radical de fórmula parcial

ÇH₃ ÇH₃ ÇH3 ^CH3C0°_{x /χ /χ} - a

I ÓH ÓH i ch₃o_x /*\h₃ ?° ^Cfl3 ?^H ?^H L

I II I

·. · .· / % / \ / \ —óo ÓH h₃ [Rif SV]

ou

em que A-A-A-A representa bura-1,3-dien-l,4-di-ilo e X-X representa vinileno, ou A-A-A-A representa tetrametilano e X-X representa etileno ou vinileno, e em que W represen ta um radical piperazinilo de fórmula parcial

(W)

2 3 4 5 em que cada um dos radicais R , R , R , R e R , em conjun to com o seu radical adjacente poderá representar um radical hidrocarboneto alifático, bivalente, contendo entre 3 e 10 átomos de carbono, que, juntamente com os correspondentes 2 átomos de carbono do anel fenilico central formam um anel carboxiclico pentagonal ou hexagonal, condensado, e o(s) restante(s) radical(ais) representa(m) hidrogénio ou

C,-C .-alquilo, ou em que R representa C,-C,«-alquilo, fe, 1 2 3 5 ¹ nilo ou hidrogénio e R , R , R e R , independentemente um do outro, representam C.-C.-alquilo ou hidrogénio, e pelo

I ⁴ 5 menos um dos radicais R a R deverá ter um significado dis tinto do de hidrogénio, e se refere ainda aos sais das re feridas hidrazonas.

O presente invento refere-se igualmen te a processos para a preparação de compostos de fórmula I e dos seus sais, e se refere também a composições farmacêu ticas contendo estes compostos, bem como se refere à util£ zação dos referidos compostos e composições farmacêuticas.

Em viretude da estreita relação exis. tente entre as formas de 1,4-quinona e de 1,4-hidroquinona (correspondentes à rifamicina S e à rifamicina-SV) e da. da a extrema facilidade com que ambas as formas podem ser

transformadas uma na outra, o presente invento inclui ambas essas formas, a não ser que haja qualquer menção em con trário; no entanto, a forma SV deve considerar-se a forma mais preferida.

Considerando a extremamente estreita relação entre as configurações sin e anti da ligação dupla de aldimino (-CH=N-), não se faz qualquer distinção entre as correspondentes hidrazonas estereoisómeras (e suas misturas), assim todas as formas estão abrangidas no âmbito do presente invento, sem qualquer tipo de precedências.

A nomenclatura dos compostos segundo o presente invento adopta a designação de hidrazonas e não utiliza a denominação alternativa de aldimina, uma vez que aquela traduz mais fielmente as propriedades quimicas inerentes àquela classe de compostos.

Nos compostos de fórmula I, em que, na fórmula parcial (W), cada um dos radicais R³, R^, R³ , R⁴ e R , em conjunto com o seu radical adjacente, poderá representar um radical hidrocarboneto alifático, bivalente, contendo entre 3 e 10 átomos de carbono, que, juntamente com os correspondentes 2 átomos de carbono do anel fenilico central, forma um anel carboxilico pentagonal ou hexagonal condensado o(s) restante(s) radical(ais) representa(m) hidrogénio ou C.-C^-alquilo, por ex., os radicais R e R ou R³ e R⁴, ou R e R³ e, além disso R⁴ e R$ ou R^ e R$, em cada caso, representam um correspondente radical hidrocarboneto alifático bivazlente.

ν'

Um radical hidrocarboneto alifático bivalente entre 3 e 10 átomos de carbono apresenta uma estrutura linear ou ramificada, contém 3 ou 4 átomos de carbono na cadeia linear e poderá representar 1 ou 2 ligações duplas e, em especial, representa buta-1,3-dien-l,4-di-ilo, ou tri- ou tetra-metileno.

O correspondente anel assim formado (anel condensado) poderá apresentar 1 ou mais, por ex., 2 radicais (C^-C^-alquilo) ou, de preferência, poderá estar insubstituido. Uma anel condensado desta forma é, de preferência, um anel benzenico, em especial um anel benzenico insubstituido.

Um radical C^-C^-alquilo representa por ex., um radical linear, por ex., um radical contendo 5 a 12 átomos de a carbono e, em especial, representa um radical C₁-C₄-alquilo, tal como etilo, propilo _i-propilo, n-butilo, iso-butilo ou terc.-butilo, mas em especial, representa metilo.

De preferência, o presente invento re fere-se aos compostos de fórmula I, em que, no radical W,

2 cada um dos simbolos R e R , independentemente um do ou3 tro, representa um radical C^-C₄~alquilo, cada um de R e r5, independentemente um do outro, representa hidrogénio ou 4

C_n-C.-alquilo, e R representa fenilo ou C,-C.--alquilo; ou 2 ⁴ 3 3 ¹ 4

R , em conjunto com R , ou R em conjunto com R , represen ta um radical buta-1,3-dien-l,4-di-ilo, eventualmente subs_ tituido por C.-C,-alquilo, trimetileno ou tetrametileno,

14

R e R , em conjunto, têm um dos referidos significados ou individualmente, representam hidrogénio ou C,-C₄-alquilo, e R ou R , consoante o caso, representam hidrogénio ou C₁~ -C₄-alquilo, e se refere ainda aos seus sais.

Preferem-se sobretudo os compostos de fórmula I,em que,, no radical W, cada um dos símbolos 12 4

R e R representa metilo ou, caso R represente fenilo, também representa hidrogénio, R significa hidrogénio, fenilo, um radical linear C,_^ou C^-C^-alquilo, em especial metilo ou terc.-butilo, e R^e R^ representam 2 3 3 4 hidrogénio; ou os símbolos R e R em conjunto, ou R e R 1 5 juntamente representam buta-1,3-dien-l,4-di-ilo, R e R em conjunto representam buta-1,3-dien-l,4-di-ilo ou, in, 4 dividualmente, representam hidrogénio ou metilo, e R ou 2

R , conforme o caso, representam hidrogénio, e os seus sais nomeadamente os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.

Mas especialmente, o invento refere-se a compostos de fórmula I em que Rif representa o radicazl Γ Rif-SV 7 em que X-X representa, de preferência, vinileno e A-A-A-A representa buta-1,3-dien-l,4-di-ilo ou 1 2 tetrametileno e, no radical W, os símbolos R e R repre4 sentam C^-C^-alquilo, em especial metilo, R representa hidrogénio ou C,-C.-alquilo, em especial metilo ou terc.3 ¹ 5⁴

-butilo, e R e R representam hidrogénio, ou os radicais R^ e , em conjunto, e também R^ e R^ , em conjunto, re1 5 presentam buta-1,3-dien-l,4-di-ilo, R e R representam buta-1,3-dien-l,4-diilo ou, individualmente, representam , 4 2 hidrogénio e R ou R , consoante o caso, representam hidrogénio, ou R^ representa fenilo e cada um de r\ , R³ 5 e R , independentemente um do outro, representam metilo ou em especial, hidrogénio, e se refere ainda aos seus sais, nomeadamente aos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, com bases.

-10χ

De entre os compostos de fórmula I, em que Rif tem os referidos significados preferidos, chama-se especial atneção para aqueles compostos, em que o radical W representa 4—(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazinilo 4-(2,6-dimetil-4-terc.-butilbenzil)-piperazinilo, 4—(l— -nafttilmetil)-piperazinilo, 4-(2-naftilmetil)-piperazinil 4-(9-antrilmetil)-piperazinilo ou 4-(4-bifenililmetil)-piperazinilo.

Preferem-se também outros compostos de fórmula I contendo os referidos radicais.

O presente invento refere-se sobretu do aos compostos mencionados na especificação e, mais especialmente nos exemplos práticos.

Em termos especiais e gerais já se mencionaram hidrazonas, substituídas na posição 4 do radical piperazinilo e derivadas de 1-aminopiperazina com 3-formil-rifamicina SV ou S (embora não como os correspondentes 16, 17, 18, 19-tetrahidro- e 16, 17, 18, 19, 28, 29-hexahidro-anámogos).

Assim, por ex., a patente Norte-Americana n2 3.342.821 descreve e reivindica, entre outros de, rivados de 3-formilrifamicina SV, de acção antimicrobiana também hidrazonas de fórmula parcial =N-N(R₂)Rg, em que R2 e Rg (para além de uma serie de significados específicos para cada um dos símbolos), em conjunto, representam junta mente com o átomo de azoto, um anel heterociclico contendo 5 a 7 átomos.

Além desta definição na reivindicação 6, não se encontra qualquer caracterização pormenorizada do anel heterocíclico, a respectiva tabela (coluna 3), apenas enumera 9 exemplos de compostos individuais especificas, ou seja compostos III a XIV (incluindo dados sobre a acção biológica).

Destes compostos, chama-se atenção na memória descritiva (coluna 5, linhas 64-75, e colunas 6, linhas 30-45) para as hidrazonas de 3-formilrifamicina SV com l-amino-4-metilpiperazina, em virtude da sua excelente acção antituberculosa e este composto vem especificamente protegido na reivindicação 15.

Até à presente data, este composto, conhecido sob a designação genérica, de rifampicina, constitui um dos mais importantes preparados terapêuticos para o tratamento da tuberculose.

Hidrazonas com um radical 4-benzil-piperazinilo só estão representados pela 3-(4-benzil-2,6-dimetilpiperaziniliminometil)-rifamicina SV, isto é, o com posto XIII na coluna 3 da respectiva coluna, no entanto, e£ te composto não figura na memória descritiva, nem nas reivin dicações.

Os referidos compostos exercem uma ejf celente acção antituberculosa e uma acentuada acção antibacteriana, pelo gue têm sido proposta a sua utilização me dicinal para as correspondentes indicações e, em especial, sob a forma de preparados tuberculostáticos.

Nunca foi indicada ou comtemplada de maneira alguma a hipótese destes compostos poderem ter qua^L quer acção antiviral ou inibitória sobre tumores.

Contudo descobriu-se agora, surpreen dentemente, de que os nocos compostos de fórmula I, atrás definidos, embora se distinguam, de facto, pela conhecida acção antituberculose, também inibem sobre tudo a transcr_i ptase inversa, uma enzima caracteristica para retro-virus ou oncorna-virus (tais como virus de tumores do ARN e virus que causam a leucemia) os retro-virus necessitam desta enzima para o seu ciclo de replicação natural /Baltimore : Nature, 226, 1209 (1970); e Temin and Mizutani: Nature, 226 1211 (1970) J.

A detecção de doenças que são causadas por retro-virus baseia-se, por ex., nas seguintes descobertas: Os retro-virus do tipo C e a sua transcriptase inversa, em eres humanos, forma primeiro detectados no caso de uma leucimia de células T (timócitos); o virus responsável foi designado de virus da leucimia de timócitos em seres humanos (HTLV-I).

Em outras leucemias e linfomas de timócitos (células T), descobriram-se os mesmos virus e um retro-virus semelhante (HTLV-II) /Gallo: Câncer Surveys (Ed. Francks, Wyke and Weiss) vol. 3, pp 113-160; Oxford Univ Press, (1884) 7.

Por último, um virus deste género foi também isolado em relação com as investigações relativas à SIDA (sindroma de imunodeficiência adquirida) /Gottliebet al. : Morbid. Mortal. Weekly., 30., 25, (1981); Friedman-Kien et al.: Morbid Mortal. Weekly Per., _30, 305 (1981); Cottlieb et al.: New Engl. J. Med., 305, 1425 (1981); Masur: New Engl J. Med., 305, 1431 (1981); Siegal et al.: New Engl. J. Med. 305, 1439 (1981; CDC Task Force on Kaspoi's Sarcoma and Opportunistic Infections, New Engl. J. Med., 306, 248 (1982)_7 Inicialmente, este virus foi denominado por HTLV-III ou LAV /Êssex et al. : Science, 220, 859 (1983), Gelmann et al.: Science, 220, 862 (1983); Callo et al.: Science 220, 865 (1883); Callo: Câncer Surveys, 2» H3 (1984); Barré-Sinoussi et al.: Science 220, 868 (1983); Hirsch and Levy: Viruses in Human Malignancy and AIDS, ASCO/AACR Symposium, May 1984 Toronto _7. Presentemente adopta-se a designação de HIV para este grupo de virus.

Este retro-virus percursores pertencem à familia de HTLV necessitam de transcriptase inversa para a formação de um ADN de dupla hélice (pro-virus) que vai ser integrado no genoma da célula e pode provocar transformações de caracter maligno /Strayer and Cillespie The Nature and organization of Retroviral Genes in Animal Cells. Virology monographs, vol. 17 (Springer Ed., 1980)7.

Ao passo que após a indução de forações neoplásticas malignas de naturaza leucémica, linfát£ ca ou tumoral, por retro-virus, se assista a um decréscimo na concentração da transcriptase inversa e de virus HTLV-I e HTLV-II, e oncogénicos secundários induzidos pelos referidos virus controlam a replicação das células tumorais na caso da sida, a presença dos HlV-virus da transcriptase inversa pode ser detectada não apenas na fase precoce da doença mas durante todo o decurso da doença.

A infecção em vias de progressão e a deterioração da função de células T auxiliares, imuno-com petentes, conduzem por fim, ao colapso do sistema imunitário provocando a morte do organosmo. pode partir-se da premissa de que em presença da identificação positiva da enzima e do antigénio virai /Beardsley: Nature, 311, 195 (1984) 7, erm pacientes com risco, por ex., no caso de homosexuais, uma inibição da transcriptase inversa e da replicação do virus hão-se influir na evolução da doença.

Por outro lado, nos casos em que as leucimias e linfomas tenham sido induzidos por retro-virus (HTLV-I e HTLV-II), e, possivelmente, também no caso de sarcomas e carcionomas da mam, que tinham sido causados por retro-virus, deverá ser possível uma utilização profilática, desde que uma ficha diagnóstica dos pacientes com risco possa ser do divulgada prontamente e de forma universal.

Detectou-se também a transcriptase in versa em relação com a hepatite non-A e non-B como enzima especifica em associação com partículas viricas ΓSeto et al Lancet, 941 (1984) 7.

Assim os compostos de acordo com a pre sente invento podem ser utilizados no tratamento profilástico e terapêutico de doenças em que a transcriptase inver_ sa desempenha um papel importante, em especial no caso de doenças malignas causadas unicamente ou causadas, entre ou tros agentes patogénicos, por retro-virus do tipo C, e tam bém na profilaxia e no tratamento de certas doenças do si,s tema imunitário ou doenças auto-imunes.

As doenças tumorais implicadas são sobretudo leucemias, linfomas e linfosarcomas causados por retro-vírus e também, possivelmente osteossarcomas e carcinomas da mam.

Em especial, os compostos do invento são apropriados para uma profilaxia tendente a evitar qua^L quer recidiva a seguir a uma intervenção cirúrgica, radioterapia ou quimioterapia com citostáticos ou preparados anti-metabélicos.

Como doença do sistema imunitário pode mencionar-se a SIDA e como doença auto-imune pode referir -se Lupus eritematoso sistémico, nas quais segundo descober tas recentes, os virus tumorais de ARN parecem desempenhar um a papel decisivo /Dennman: Med. , Biol. , 53 , 61 (1975); Panem et al.: New Engand J. , 295, 470 (1976) 7.

Os compostos do invento apresentam um amplo espectro terapêutico, dado que a sua toxicidade só se faz sentir após a administração de doses elevadas, por ex., quando administradas em doses de 5000 mg/kg.

Assim os novos compostos podem ser uti_ lizados como preparados medicinais (medicamentos), em especial para o tratamento de infecções causadas por retro-virus, tais como, por ex., o virus da SIDA ou virus do tipo de HTLV- I ou II.

Os novos compostos de fórmula I, de acordo com o presente invento (incluindo os seus sais), po dem ser preparados por meio de processos análogos, conheci^ dos per se.

a) Faz-se reagir uma 3-formilrifamicina de fórmula

Rif-CH=Z (II) em que Rif tem o significado atrás indicado e Z representa um grupo oxo livre ou modificado na sua função, com uma N-aminopiperazina de fórmula w-nh₂ (III) em que W tem os significados mencionados atrás, ou

b) Faz-se reagir uma hidrazona, deri vada de aminopiperazina N¹-insubstituida, de fórmula

Rif-CH-N-N^ ^NH · —· (IV), em que Rif tem os significados atrás referidos, com um com posto de fórmula

5._/⁵

Y-CH2—/—R* \³ (V),

em que R^, R², R², R⁴ e R$ têm os significados atrás referi^ dos e Y representa o radical de um ácido inorgânico ou orgânico, forte, e, caso se desejar, e se pretende obter um composto de fórmula I na forma de quinona, se trata um com posto de fórmula I, presente na forma de hidroquinona, com um oxidante e/ou se se pretende obter um composto de fórmula I na forma de hidroquinona, se trata um composto de formula I, presente na forma de quinona, com um agente redu tor e/ou se converte um composto de fórmula I, presente sob a forma livre, num dois seua sais ou se libetra um com posto de fórmula I de um dos seus sais.

a reacção de uma 3-formil-rifamicina correspondente à fórmula II, ou de um dos seus sais derivados funcionais reactivos, com a hidrazina de fórmula III realiza-se de maneira conhecida per se, por ex., de acordo com o processo descrito na patente Norte-Americana n° 3.342.810, atrás indicada.

De uma maneira especial fazem-se reagir 3-formilrifamicina SV livre ou de um dos seus derivados saturados em parte, de fórmula II, em que Rif representa ΓRif SV 7 com o significado atrás referido e Z representa oxo livre, e a N-aminopiperazina (III), em quantidade mais ou menos equimolares (ou com um ligeiro excesso de piperazina) e, de preferência, na presença de um dissolvente orgâ nico, tal como um álcool, por ex. , metanol, etanol ou álcool isopropilico um éter ciclico ou um éter de cadeia aberta, por ex., éter dietílico, 1,2-dimetoxi- ou 1,2-dietoxi-etano, tetrahidrofurano ou dioxano, um amida ou um éter alifático, por ex., acetato de etilo ou dimetilformamida, ou ainda sulfóxido de dimetilo e acetonitrilo, ou numa mis^ tura destes dissolventes, a temperaturas compreendidas entre cerca de -20° e cerca de 70°C de preferência entre 0^o C e a temperatura ambiente.

componente de N-aminopiperazina (III) poderá também ser utilizado sob a forma de um sal de adição de ácido, e a base poderá depois ser libertada, in situ pela adição de um composto básico auxiliar, tal como um sal orgânico de um metal alcalino, por ex., acetato de sódio ou de potássio, ou uma base orgânica terciária, tal como uma amina terciária, por ex., trietilamina, N-metilou N-etil-piperidina ou N-metilmorfolina, ou, alternativamente , uma base aromática hetrociclico do tipo da piridina e dos seus homologos, ou quinolina.

de maneira similar, o componente alde£ do de fórmula II poderá estar presente sob a forma de um derivado funcional, por ex., sob a forma de um sal de metal alcalino da forma de hidroquinona do composto de parti_ da de fórmula II, contendo um grupo oxo livre, ou, em espe ciai, sob a forma de um derivado reactivo, contendo um gru po aldeido modificado na sua funç^Tao, por ex., sob a forma de um composto de fórmula II, em que Rif tem o significado atrás indicado e, em especial, representa Γ Rif S 7 e Z r£ presenta um grupo oximino, imino N-substituido, hidrazono insubstituido ou N-(mono- ou di-)-substituido, ou semi-carbazono.

Os substituintes do grupo imino e hidrazono são radicais hidrocarbonetos monovalentes, cada um dos quais contêm um número máximo de 8 átomos de carbc> no, tal como, em especial, radicais alquilo ou cicloalqujÍ lo, contendo um número máximo de 7 átomos de carbono, fenilo ou benzilo, ou são radicais bivalentes análogos que em seguida e conjunto com o átomo de azoto, formam um estru tura heterociclica, monociclica, saturada contendo entre 5 a 7 átomos no anel e, eventualmente, contêm no anel um hetero-átomo adicional, tal como oxigénio, enxofre-(II) nitr£ génio ou nitrogénio monosubstituido por C^-C^-alquilo.

-19I

Preferem-se aqueles substituintes, e as suas combinações, que dêm origem a hidrazinas e aminas prontamente volatilizáveis, em especial aqueles com ponto de ebulição não superior a 60°C, â pressão normal ou pressão reduzida; prefere-se sobretudo o radical metilo.

Ao utilizar um derivado deste tipo do componente aldeido de fórmula II, a operação executa-se também de forma conhecida per se,em analogia com o método atrás descrito em relação ao aldeido livre.

Se o componente de fórmula II for usa do sob a forma de um anel de uma base, há vantagens em ajus^ tar o pH da mistura racional até se dar reacção neutra, por ex., pela introdução do outro componente (N-amino-piperazji na de fórmula III) sob a forma de um sal de adição de ácido, ou pela adição cuidadosa de um ácido, tal como um ácido carboxilico por ex., ácido acético.

Caso se empregar o componente aldeido de fórmula II sob a forma de um derivado contebndo um grupo aldeido modificado na sua finção, e reacção poderá realizar-se, com vantagem com um excesso relativamente gran de do componente hidrazina (III), que, neste caso, serve ao mesmo tempo de dissolvente.

As condições reaccionais, em especial a temperatura e a pressão, serão reguladas de modo a que os produtos reaccionais voláteis (por ex., a amina ou hidrazina de fóirmula Zf^ ) que se libertam do composto de parti_ da de fórmula II, pela reacção substituição, sejam continuamente removidos da mistura reaccional por destilação.

-20Com vantegem, reduz-se a pressão de modo tazl que a temperatura durante a destrilação não ultrapasse os 60°C, aproximadamente, e, de preferência, não excede os 40°C, aproximadamente.

Em condições similares há também a possibilidade de realizar a reacção de substituição num dissolvente orgânico inerte, tal como num dos dissolventes atrás mencionados, por ex., sulfóxido de dimetilo.

Os compostos utilizados como materiais de partida são compostos conhecidos ou podem obter-se por processos usuais, estandardizados, conhecidos em Quimica Or gânica.

Assim, por ex., as N-amino-piperzainas N-substituidas de fórmula III podem obter-se por ex., pela nitrosação (por ex. , mediante dióxido de azoto ou áci^ do nitroso libertado in situ) de correspondente piperazina mono-substituida de fórmula H-X, em que W tem o significado atrás mencionado, seguida de redução habitual da nitrosoamina resultante, por ex., por emio de um complexo de hidreto, tal como, em especial, aluminio-hidreto de litio ou por meio de hidrogenação catgalitica.

Caso ainda não sejam compostos conh£ eidos, as piperazinas mono-substituidas de fórmula H-W são preparadas, de uma maneira geralmente conhecida, pela reac ção da piperazina, ou de um dos seus derivados, protegidos num dos seus átomos de azoto, com uma quantidade equimolar de um derivado funcional, reactivo, de um álcool benzilico correspondente, por ex., um composto de fórmula V, atrás de finida, em que Y e R a R têm os significados atrás meneio nados e remoção do grupo N-protector eventualmente protector.

Como grupo protector-N pode usar-se qualquer grupo protector habitual, em especial um grupo que se conhece a prática da química da síntese peptídica, por ex., um grupo protector que possa ser eliminado mediante solvólise ou hidrogenólise, tal como terc.-butoxicarbonilo (BOC) ou benziloxicarbonilo, cuja remoção se realiza com I processos genéricos conhecidos. A reacção com o reagente de fórmula V realiza-se também de maneira geralmente conh£ cida, por ex., tal como se descreve mais adiante para a variante b) do processo do invento.

Os compostos de 3-formil-rifamicina, utilizados como compostos iniciais são já conhecidos (cf., por ex., a referida patente norte-americana n2 3.342.810), ou podem ser preparados segundo processos conhecidos, por ex., tal como se refere naquela memória descritiva. Assim, por ex., há vantagem em inserir o grupo 3-formilo em compo£ i tos apresentando uma estrutura de base já parcialmente saturada, ou seja, nos correspondentes derivados de tetrahidro- e hexahidro-rifamicinas.

Estas, por sua vez, obtêm-se, por ex., a partir de correspondentes 3-aminometil-rifamicinas e conhecidas através da saturação das ligações duplas, que se realiza de maneira usual, em especial, em condições reaccionais, geralmente conhecidas, da hidrogenação catalítica, lançando mão de agentes de hidrogenação usuais. A reacção realiza-se com gás de hidrogénio, a uma pressão normal ou elevada, e em condições de reacção catalítica, heterogénea ou homogénea. Catalisadores especialmente adequados para a catálise heterogénea são metais finamente divididos, por ex., metais de Raney, tal como níquel de Raney, ou metais nobres, tais como paládio, platina ou ródio, que, eventual_ mente, se fixam num suporte, tal como carbonato de cálcio

ou sulfato de bário. Para a catálise homogénea utilizam-se sobretudo complexos de compostos com ródio, por ex., cloreto de tris (trifenilfosfina)-ródio-(I).

As condições poderão ser reguladas de modo tal que a redução da ligação dupla isolada, na posi^ ção 28,29, menos reactiva, não se dê ao mesmo tempo que as outras, por ex., interrompendo a hidrogenação quando tiverem sido consumidos 2 equivalentes de hidrogénio e isolando o derivado 16,17,18,19-hidrogenado, resultante. Para esta finalidade poderá utilizar-se, em especial, um catali sador mais suave, tal como, por ex., paládio fixado num suporte, por ex., sobre carvão activo ou carbonato de cálcio, e a reacção, conduzida à pressão normal e à temperatu ra ambiente, cessa espontaneamente logo que tiverem sido consumidos 2 equivalentes de hidrogénio.

Caso se utilizarem catalisadores mais enérgicos, por ex., platina, sobretudo na forma reduzida in situ de óxido de platina, a hidrogenação poderá prosseguir até todas as 3 ligações duplas tenham sido saturadas o que, em condições habituais, resulta na cessação esponta, nea de hidrogenação e na formação do correspondente deriva do 16,17,18,19,28,29,-hexahidrogenados.

A hidrogenação, geralmente, resulta na formação de um centro de assimetria no carbono C-16, e, desta maneira, numa mistura de epímeros que se distinguem entre si pela disposição estereoquímica do C-30 do grupo metilo, localizado em C-16. Uma vez que a separação dos epímros mediante métodos físicos é extremamente díficil e onerosa, considera-se, geralmente, a mistura epímera resul, tante como sendo um produto homogéneo do processo de sínte se, sendo utilizado como tal.

Dado que os compostos de partida, par. cialmente saturados, necessitam de uma hidrogenação análoga dos seus compostos de base, insaturados, numa qualquer das etapas da sua preparação, e a qual resulta numa mistura de epímeros, segue-se que todos os compostos de 16,17,18,19-tetrahidro- e 16,17,18,19,28,29-hexahidro-rifamicinas, mencionados na presente memória descritiva devem ser cons£ derados como sendo uma mistura das duas formas C-16-epímeras, a não ser que haja qualquer indicação em contrário. A configuração especial das ligações duplas nas posições 16,17,18,19- e 28,29- corresponde à dos compostos de rifamicinas insaturadso que ocorrem na Natureza.

Na variante b) do processo do invento, o reagente que se usa para a introdução do radical benzílico é um composto de fórmula V, em que Y representa, por ex. , o radical de um ácido halídrico, tal como ácido clorí^ drico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, o radical de um ácido inorgânico contendo oxigénio, tal como ácido sulfúri. co, ácido fosfórico, ácido silícico, ou o radical de um ácido halossulfónico, tal como ácido fluorosulfónico, ou o radical de um ácido sulfónico orgânico, tal como um ácido sulfónico, aromático ou alifático, por ex., um ácido sulfcí nico de alcanos inferiores, ou um ácido benzenosulfónico, eventualmente substituido, por ex., por alquilo inferior ou por nitro. Y representa sobretudo cloro ou bromo, ou ainda metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi.

De preferência, a reacção realiza-se na presença de uma base, em especial, na presença de uma amina terciária, fortemente básica, não-nucleófila, em especiazl uma amina alifática e/ou aralifática, estericamente impedida, correspondente, tal como uma trialquilo inferior-amina, por ex., etil-diisopropil-amina.

composto de rifamicina e o agente de alquilação são utilizados numa razão equimolar. Geralmente, a reacção realiza-se num dissolvente orgânico, tal como, em especial, num éter (por ex., num dos atrás refer/ dos) ou num hidrocarboneto alifático clorado (por ex., cio rofórmio ou diclorometano), ou em misturas apropriadas des_ tes dissolventes. Geralmente, a temperatura da reacção oscila entre 0^o e 70°C, e a reacção decorre à pressão atmos férica.

Os compostos de partida de fórmula V são compostos geralmente conhecidos ou podem obter-se analogamente aos processos de preparação dos compostos conhecidos, por ex., mediante halometilação de um derivado de benzeno, substituído de maneira correspondente, ou pela in serção do referido grupo Y, com substituição de hidroxi, num álcool benzílico, substituido de maneira correspondente .

Os compostos de partida de fórmula IV são obtidos pela condensação das correspondentes 3-formilrifamicinas de fórmula II com N-amino-piperazina, segundo a variante a) do processo, atrás descrita.

O isolamento do produto reaccional a partir de uma mistura de reacção, obtenível de acordo com o processo, realiza-se de maneira habitual, por ex., median te diluição com água e/ou, sempre que seja apropriado, pela neutralização com um ácido aquoso, tal como um ácido orgânico ou inorgânico, por ex., um ácido mineral ou, com vantagem, ácido cítrico, e pela adição de um dissolvente imi£ cível com a água, tal como, por ex., um hidrocarboneto cio rado, por ex., clorofórmio ou cloreto de metileno, pelo que o produto reaccional passa para a fase orgânica, a par

tir da qual pode obter-se sob a forma pura, de maneira usual, por ex., mediante secagem, evaporação do solvente, e cristalização e/ou cromatografia do radical ou por qualquer outro método de purificação usual.

Conforme já se referiu atrás, os pro dutos resultantes dos processos de síntese de acordo com o invento podem ser transformados em compostos diferentes dentro do âmbito do invento.

Uma vez que os produtos resultantes do processo do invento podem obter-se quer na forma de hidroquinona de fórmula I ΓRif SV 7 ou na forma de quinona de fórmula I Γ Rif S 7, ou como mistura dessas duas formas, eles poderão ser transformados, de maneira conhecida per se, uma na outra, ou uma mistura das duas formas pode ser convertida em uma das duas formas homogéneas.

A transformação de uma quinona de fór mula I Γ Rif S 7, obtenível de acordo com o processo, na correspondente hidroquinona de fórmula I /RRif SV 7, ou de uma hidroquinona de fórmula I Γ Rif SV 7, obtenível de acor do com o processo, numa quinona de fórmula I Γ Rif S J,, ou a homogeneização de uma mistura dos dois tipos de composto, poderá realizar-se mediante redução ou oxidação, quer após ou, com vantagem, antes do isolamento do produto desejado.

A redução poderá ser levada a efeito mediante tratamento com um agente redutor, apropriado a re duzir a quinona à hidroquinona correspondente, tal como um ditionite ou hidrossulfito de um metal alcalino, por ex., ditionite de sódio ou hidrossulfito de sódio, zinco e ácido acético ou, de preferência, com ácido ascórbico, e a oxidação pode realizar-se mediante tratamento com um oxidante adequado para a transformação de uma hidroquinona na

correspondente quinona, tal como oxigénio atmosférico, peró. xido de hidrogénio, um cianoferroato- (III) de um metal al calino, por ex., cianoferroato de potássio, um persulfato, por ex., persulfato de amónio, ou também dióxido de manganês, de preferência, a oxidação realiza-se em condições b£ sicas. Geralmente, as quinonas apresentam coloração violáceo-vermelha tirante a negro, ao passo que as hidroquino nas apresentam normalmente, uma coloração ténue, por ex. , amarelada a avermelhada, e podem ser mais prontamente cri£ talizadas.

Os compostos do presente invento podem formar sais, em especial, sais de adição de ácidos e, mais especialmente, sais de adição de ácidos, farmacêutica mente aceitáveis, com ácidos orgânicos ou inorgânicos; exemplos de tais ácidos são, inter alia, ácidos halídricos, por ex., ácido clorídrico, e ácido bromídrico, ácido sulfú rico, ácido fosfórico, ácido nítrico ou ácido perclórico, ou ácidos sulfónicos ou carboxílicos, alif áticos, alicícli_ cos, aromáticos ou heterocíclicos, tais como os ácidos for. mico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, hidroximalei^ co, oxálico, pirúvico, fenilacético, benzóico, p-aminobenzóico, antranílico, p-hidroxibenzóico, salicílico, e p-ami. nossalicílico, ácido embónico, metanossulfónico, etanossul^ fónico, hidroxietanossulfónico, etilenodissulfónico, halobenzenossulfónico, toluenossulfónico e naftalenossulfónico, ou ácido sulfanílico e ainda metionina, triptofano, lisina ou arginina, bem como ácido ascórbico. Os compostos de hi. droquinona de fórmulas I ]~ Rif SV 7 podem também formar sais com bases, por ex., sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio.

A formação de sais, facultativa, e a libertação das formas de base dos compostos de fórmula I a partir dos seus sais realizam-se, também, de maneira habitual, geralmente conhecida per se. Assim, por ex., as hidroquinonas de fórmula I Γ Rif SV _7 transformadas são nos sais correspondentes com bases, em especial sais de metais alcalinos, mediante tratamento com uma base correspondente, nomeadamente um composto que dê reacção alcalina, tal como um hidróxido, carbonato ou bicarbonato; os sais podem ser transformadso nos compostos de hidroquinona livres mediante acidificação, por ex., com ácidos inorgânicos, tais como, e em especial, ácidos halídricos.

Os produtos finais com reacção básica, por ex., as quinonas de fórmula I Γ Rif S _7, podem ser convertidos nos seus sais de adição de ácidos, por ex., mediante tratamento com um ácido apropriado para a formação de sais, tal como um dos ácidos atrás referidos; em contra partida, mediante tratamento com agentes com reacção básica, tal como com hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos inorgânicos, ou bases inorgânicas e permutadores de iões, é possível libertar a referida forma fundamental, básica, de um composto de fórmula I Γ Rif S 7.

Os compostos do presente invento podem também formar sais internos, por ex., por meio de titulação habitual ácido-base até ao ponto de equilíbrio (neutralização) ou até ao ponto isoeléctrico.

Os sais dos novos compostos podem também ser utilizados para purificar os compostos resultan tes, convertendo os compostos livres nos sais, isolando es_ tes por processos de separação e recuperando de novo os compostos livres a partir daqueles.

Em virtude da estreita relação existente entre os compostos na forma livre e na forma dos seus sais, qualquer referência aos compostos livres implica tam bém a existência dos correspondentes sais, desde que isto seja apropriado no respectivo contexto.

presente invento refere-se também àquelas formas do porcesso de sintese, segundo as quais um composto obtenível como produto intermédio, numa qualquer das etapas do processo, é utilizado como composto de parti^ da e se realizam as restantes etapas do processo, ou se utiliza um composto de partida sob a forma de um dos seus derivados, por ex., na forma do seu sal, ou se forma um composto de partida nas condições reaccionais.

Os compostos de partida que se utili_ zam preferentemente nos processos do invento serão aqueles que dêem origem aos compostos especialmente valiosos, indi^ cados no inicio desta memória descrtiva.

Considerando as referidas propriedades farmacológicas dos novos compostos, o presente invento abrange também a aplicação, tanto em regime profiláctico, como terapêutico, dos próprios compostos activos do invento, e, sempre que seja apropriado, em conjunto com aditivos, ou em associação com outros compostos activos, em especial (para a preparação de) antibióticos ou agentes quimioterapêuticos, como componentes activos para o tratamento de doenças, em que - conforme se referiu atrás - a transcrip tase inversa desempenha um papel decisivo.

Quando utilizados como medicamentos, os compostos activos do invento são administrados em quant/ dades que surtem um efeito profiláctico ou curativo, de preferência sob a forma de composições farmacêuticas, e jun tamente com veiculos ou aditivos farmacêuticos usuais. Consoante a espécie do animal, o peso corporal, idade e es tado de saúde individual e também de acordo com o modo de administração e, em especial, da respectiva sensibilidade do agente patogénico, poderão administrar-se doses diárias, por ex., entre cerca de 50 e 1000 mg que, em casos agudos, poderão ser aumentados muito mais. Por conseguinte, o pre. sente invento inclui também o corespondente método do tratamento medecinal de animais de sangue quente, sobretudo seres humanos.

Além disso, o presente invento refere-se a composições farmacêuticas que contêm os compostos do invento como substâncias activas, e se refere a processos para a preparação destas composições farmacêuticas. Poderão também estar incluídas as formulações comerciais (industriais) das substâncias activas.

As composições farmacêuticas de acor do com o invento destinam-se, por ex., à administração enteral, tal como por via oral ou rectal, e à administração parenteral, e animais de sangue quente. Formas de dosagem unitária correspondentes, em especial, aquelas para a admi_ nistração por via bucal, por ex.,drageias, comprimidos ou cápsulas, contêm, de preferência, entre cerca de 50 e 500 mg, em especial entre cerca de 100 e 300 mg de composto activo, juntamente com veiculos ou aditivos e adjuvantes, farmacêuticamente aceitáveis.

Veiculos e excipientes indicados são sobretudo materiais de enchimento, tais como açucares, por ex., lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparados ce lulósicos e/ou fosfatos de cálcio, por ex., fosfato de tri-cálcio, ou hidrogenofosfato de cálcio, e ainda ligantes, tais como pastas de amidos (utilizando, por ex., amido de milho, trigo, arroz ou fécula de batata), gelatina, tragacanto, metil-cellulose e/ou, caso se desejar, desintegrantes, tais como os amidos atrás indicados, e também amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona com ligações cruzadas, ágar-ágar, ácido algínico ou um dos seus sais, tal co mo alginato de sódio.

Produtos adjuvantes são sobretudo pro dutos fluidificantes e emolientes (lubrificantes), por ex., ácido sílicico, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tal como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno glicol.

Os núcleos de drageias podem ser dot£ dos de revestimentos apropriados, eventualmente resistentes aos sucos gástricos, utilizando-se, inter alia, soluções sacarinas concentradas, que podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicóis e/ou dióxido de titânio, ou soluções de vernizes, em dissolventes orgânicos adequados ou misturas de dissolventes ou, para a obtenção de revestimentos resistentes aos sucos gástricos, soluções de preparadso celulósicos apropariados, tais como ftalato de acetil-celulose ou ftalato de hidroxipropilmetil-celulose.

Substâncias corantes ou pigmentos po derão adicionar-se aos comprimidos ou aos revestimentos de drageias, por ex., para fins de identificação ou para assi_ nalar diferentes doses da substância activa.

Outros preparados farmacêuticos desti_ nados à administração oral são cápsulas liofilizadas, preparadas a partir de gelatina, e também cápsulas flexíveis, vedadas, de gelatina e de um plasticizante, tal como glice rol ou sorbitol. As cápsulas liofilizadas poderão conter o composto activo sob a forma de um granulado, por ex., em misturação com cargas, tal como lactose, ligantes, tais como amidos, e/ou lubrificantes, tal como talco ou esteara to de magnésio e, eventualmente ainda uns estabilizantes.

Nas cápsulas flexíveis, o composto activo encontra-se preferentemente dissolvido ou suspenso em líquidos apropariados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietielno glicóis líquidos; podem ainda adi. cionar-se uns estabilizantes.

Preparados farmacêuticos, apropriados para a administração rectal, são, por ex., supositórios que são constituídos por uma associação do composto activo com um material de base para supositórios. Materiais de base apropriados para supositórios são, por ex., triglicéridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos parafínicos, polietileno glicóis ou alcanóis superiores. E também possível utilizar cápsulas gelatinosas rectais, que contêm uma asso ciação do composto activo e um material de base; materiais de base apropariados são, por ex., triglicéridos líquidos, polietileno glicóis ou hidrocarbonetos parafínicos.

Para a administração parenteral usam -se sobretudo soluções aquosas de uma forma hidrossolúvel do composto activo, por ex., um sal hidrossolúvel, ou suspensões aquosas injectáveis, que contêm substâncias capazes de aumentarem a viscosidade, por ex., carboximetil-celulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, e, eventualmente, ainda uns estabilizantes.

composto activo - sempre que apropriado juntamente com produtos adjuvantes - poderá também revestir a forma de um liofilizado, e pode ser dissolvido, antes da administração parenteral, pela adição de dissolventes apropriados.

As composições farmacêuticas do inven to podem ser preparadas de maneira habitual, por ex., mediante processos usuais de misturação, granulação, drageificação, dissolução ou liofilização. Assim, por ex., podem obter-se preparados farmacêuticos para administração oral, combinando o composto activo com excipientes sólidos, granulando, eventualmente, uma mistura resultante e transformando a mistura ou o granulado, em comprimidos ou núcleos de drageias, caso se desejar, ou se for necessário, após adição de adjuvantes adequados.

Os seguintes exemplos irão explicitar o presente invento mas não pretendem limitar-lhe o alcance inventivo. As temperaturas vêm referidas em graus centrigrados.

Exemplo 1: 3-Formil-16,17,18,19-tetrahidro-rifamicina SV

1,21 g de dióxido de manganês, 1,5 ml de terc.-butilazometino e 0,34 ml de terc.-butilamina são adicionados, sucessivamente, a uma solução de 2,4 g de tetrahidro-rifamicina S, em 25 ml de THF (tetrahidrofurano). A solução violácea é agitada durante 18 horas, a 50°C, e, em seguida, é filtrada através de terra de infusórios, e é concentrada para um volume de 15 ml após o que se juntam 2,3 g de ácido ascórbico e 10 ml de ácido sulfurico aquoso a 16%.

A solução é agitada durante 3 horas, a 45°C, é arrefecida até +5°C, junta-se água e, a um pH de 3,5, a mistura resultante é extraída ( 3 vezes ) com ace tato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com água, são secas e concentradas. A cromatografia do produto em bruto sobre sílica-gel e cristalização a partir de acetona/ /-éter/éter de petróleo resultam na formação de 3-formil-16,17,18,19-tetrahidro-rifamicina SV (mistura epímera em C-16), com ponto de fusão de 215 - 220°C.

Espectro de massa: m/e = 729 (M⁺), correspondente à fórmu la empírica ^C38^H51^NO ₁₃· ^{360 MHz 1}H-RMN (CDClg): 10.5 ppm (-CH=O) Γ protões olefínicos deslocados para um campo mais alto7; ¹³C-RMN (CDC1₃): 191,94 (-CH=O), 42,18 (C-16),

35,74 (C-19), 30,62 (C-18), 20,38 (C-17) ppm.

Exemplo 2: 3-Formil-16,17,18,19,28,29-hexahidro-rifamicina SV

Prepara-se 3-formil-16 ,17,18,19,28,29-hexahidro-rifamicina SV (mistura epímera em C-16) com pon to de fusão de 148 - 151°C analogamente ao processo do exemplo 1, partindo de 4,5 g de 16,17,18,19,28,29-hexahidro-rif amicina S, em 50 ml de THF, 2,25 g de dióxido de manganês, 2,8 ml de terc.-butilazometino, 1,2 ml de terc.-butilamino, 1,9 g de ácido ascórbico e 20 ml de ^H2^SO4 aquoso, a 16%.

Espectro de massa: m/e = 731, correspondente à fórmula empírica Ο_όοΗ_ποΝΟ_ί_. 360 MHz ^H-RMN (CD_OD): 10,50 ppm o o j j J» «j 12 ( -CH=O) Γ protões olefínicos desapareceram7; C-RMN (CD₃OD): 194,60 (-CH=O), 66,49 (C-29), 44,48 (C-16), 36,16 (C-19), 32,50 (C-18), 31,02 (C-28), 22,97 (C-17) ppm.

Exemplo 3: 3-/~4-(2,4,6,-trimrtilbenzil)-piperaziniliminometil7 -rifamicina SV g de l-amino-4-(2,4,6,-trimetilben zil)-piperazina são adicionados a uma soluçaõ de 5 g de 3-formilrifamicina SV, em 100 ml de THF. A solução reacci£ nal vermelho-escura é agitada à temperatura mabiente, durante 10 minutos e, emseguida, é concentrada, num vácuo. Junta-se água ao concentrado obtido e, a um valor de pH de 3,5, a mistura é extraída com cloreto de metileno. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se, por evaporação. O resíduo é cristalizado a partir de éter/ /hexano, obtendo-se cristais encarnados, com ponto de fusão de 161- 168°C (decomposição).

Espectro de massa: m/e = 939 (M-H)+, correspondente à fór mula C_cH,_oN.0,„. RMN-¹³C (CDC1-): 134,70 (-C=N-N);

68 4 12 3 '

137,89 (20, 136,52; 131,11; 128,95 (20 (C aromático);

56,95 (N-COCHC₂); 51,31 (2C) , 50,63 (2C) (piperazinil-C) ppm.

A) Sal de sódio

Para a preparação do sal de sódio, dis solvem-se quantidades equivalentes de 3-/4-(2,4,6,-trimetilbenzil)-piperaziniliminometil7 rif amicina SV e bicarbona_ to de sódio numa mistura de dioxano e água, após o que se procede à liofilização da solução»

B) 3-/~4-(2,4,6 ,-trimetilbenzil )-piperaziniliminometil_7-rifamicina S (oxidação para a forma de quinona)

Uma solução de 2 g de 3-/4-(2,4,6,-trimetilbenzil)-piperaziniliminometil_7-rifamicina SV, em 50 ml de cloreto de metileno, é agitada energicamente com 4 g de dióxido de manganês pulverizado, à temperatura ambiente, até que - segundo os dados da cromatografia em camada fina (TLC) - todo o material de partida tenha desapare^ eido. Os materiais sólidos são removidos, por meio de fil^ tração, e o filtrado é concentrado, até à secagem, por eva poração. Obtêm-se 2 g do composto em epígrafe, da Série S, sob a forma de um sólido amorfo, negro-azulado, sem ponto de fusão bem definido.

Espectro de massas: m/e = 937 (M-H)+, correspondente à fórmula empírica C

35

H₃C-COO_X25

CHj /~\

F ^s· \ / ·==·

Íh₃ ch₃

C) Preparação do composto de partida

A l-amino-4-(2,3,6-trimtilbenzil)-piperazina utilizada como composto de partida pode ser preparada da seguinte forma:

a) Benzilação da piperazina g de cloreto de 2,4,6-trimetilbenzilo, dissolvidos em 50 ml de etanol, são adicionados a uma solução de 25,3 g de hexahidrato de piperazina, em 100 ml de etanol. A solução é mantada ao refluxo, durante a noite. Depois do arrefecimento, remove-se o álcool, num vácuo. Suspende-se o residuo em 100 ml de NaOH 2N e extrai-se com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos reunidos são secos e concentrados, por evaporação. O residuo cristalino (26 g) é destilado, num alto vácuo. O destilado oleoso (12 g) solidifica sob a forma de cristais incolores de N-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazina, com ponto de fusão de 103-104° C.

Espectro de massas: m/e = 218 (M)⁺, correspondente à fórmula empirica ^ci4^H22^N2‘

b) Nitrosação

Uma solução aquosa de 5,86 g de N-(2, 4,6-trimetilbenzil)-piperazina é ajustada a um pH de 1,1 a 5° C, pela adição de ácido cloridrico concentrado e, sob arrefecimanto até 0-5° C, junta-se gota a gota, uma solução de 3,18 g de nitrato de sódio, 5 ml de água, a mistura é agitada durante mais de 2 horas, a uma temperatura entre 5 e 10° e o pH é ajustado a 13 pela adição de cerca de 58 ml de um a solução aqiosa 2N de hidróxido de sódio.

A mistura reaccional é extraida com 3 porções de acetato de etilo (80 ml cada) e as soluçãos orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas, por evaporação. Utiliza-se o residuo oleoso para a etapa seguinte, sem purificação especial.

c) Redução

Uma solução de 6,76 g de l-nitroso-4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazina em bruto (preparada de acordo com a etapa b), sem 30 ml de tetrahidrofurano á adi·

cionada, gota a gota, a uma suspensão agitada de 1,71 g de hidreto de litio-aluminio, em 150 ml de tetrahidrofurano, à temperatura de refluxo.

A mistura reaccional é agitada, à tem peratura ambiente, durante mais de 3 horas, sob arrefecimento com gelo, junta-se 10 ml de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio e, em seguida, 10 ml de água, e a mistu ra resultante é agitada, à temperatura ambiente, durante mais de 2 horas.

Remove-se o precipitado, por filtração e sucção e, seguidamente, lava-se no filtro com álcool iso propilico quente. O filtrado (inclusivé o álcool isoprop^ lico) é concentrado, por evaporação, num vácuo, obtendo-se a desejada l-amino-4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazina, sob a forma de um óleo quente levemente amarelo, com um grau de pureza adequado à formação de hidrazona, atrás referida.

Procedendo-se de maneira análoga, seguindo as etapas a), c) e partindo do correspondente haleto (cloreto de brometo), é possivel preparar as seguintes N-amino-piperazinas 4-substituidas que se podemempregar nas reacções ulteriores, na forma bruta:

l-amino-4-(1-naftilmetil)-piperazina; l-amino-4-(2,6-dimetil-4-terc-butilbenzil)-piperazina; l-amino-4-(4-bifenilil_ metil)-piperazina; l-amino-4-(4-terc.-butilbenzil)-piperazina; l-amino-4-(9-antrilmetil)-piperazina; l-amino-4-(2,3-dimetilbenzil)-piperazina; l-amino-4-(2,4-dimetilbenzil)-piperazina; l-amino-4-(2,5-dimetilbenzil)-piperazina; 1-amino-4-(2,6-dimetilbenzil)-piperazina; l-amino-4-(3,4-dimztilbenzil)-piperazina e l-amino-4-(3,5-dimetilbenzil)-piperazina.

Exemplo 4: 3-/~4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperaziniliminometil7 -16,17,18,19-tetrahidro-rifamicina SV

0,12 g de l-amino-4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazina é adicionado a uma solução de 0,3 g de 3-formil-16,17,18,19-tetrahidro-rifamicina Sv, em 20 ml de THF. A solução reaccional vermelho-escuro é agitada durante 10 minutos, à temperatura ambiente, e em seguida, é concentrada. Junta-se água ao concentrado e, a um pH 3,5 a mistura extraida com cloreto de metileno.

a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e é concentrado por evaporação. O residuo é cri£ talizado a partir de éter/éter de petróleo. 0 composto re_ sultante , em epigrafe começa a decompor-sez durante a deter minação do ponto de fusão, .numa larga gama de temperatura acima de 100°C.

Espectro de massas: m/e = 943 (M-H)⁺, correspondente à fór mula empirica ^C52^H72^N4°12*

360 MHz RMN (CDClj): 8,17 (CH=N). 5,35 (N-CH₂); H olefinicos em 17, 18, e 19 ausentes, 6,85 (2 protões aromáticos) ppm.

¹³C-RMN (CDC1₃): 134,12 (CH=N); 138,04 (20; 136,70, 131,19 129,11 (20 (C-arimático); 57,07 (N-CH2); 51,59 (20; 51,26 (20 (C-piperidil); 43,85 (C-16); 3,53 (C-19); 31,43 (C-18) 21,45 (C-17) ppm.

ι

I

Α) Sal de sódio

Para a preparação do sal de sódio dissolvem-se quantidades equivalentes de 3-/~4 —(2,4,6-trimetilbenzil) -piperaziniliminometil7-16,17,18,19-tetrahidrofuranç) -rifamicina SV e hidrogenocarbonato de sódio numa mistura de dioxano e água, após o que se procede à liofilização da solução.

Β) 3-/ 4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazinilimometil7-16,17

18,19-tetrahidro-rifamicina S (oxidação para a forma de qu_i nona) ml de uma solução a 10% de ferricia_ neto, em uma solução a 10% de bicarbonato de sódio, são ad_i cionados a uma solução de 2 g de composto de hidroquinona obtidos no Exemplo principal, em 50 ml de metanol, agita-se a mistura resultante, energécamente, durante 4 minutos e mais 1 minuto.

Em seguida, a mistura é cuidadosamente acidificada para um pH de 3,5 pela adição de uma solução a 10% de ácido citrico, e a fase aquosa é extraida (3 vezes) com cloreto de metileno. a fase orgânica é seca e concentrada, por evaporação. Obtêm-se 2 g de composto em epigra_ fe sob a forma de um sólido negro azulado, sem ponto de fu são bem difinido.

espectro de Massas: m/e = 941 (M-H)⁺, correspondente à fór mula empírica ^C52^H70^N4°12’

Exemplo 5: 3-/~4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperaziniliminometil7-16,17,18,19,28,29-hexahidro-rifamicina SV

0,12 g de l-amino-4-(2,4,6-trimetilbenzil )-piperazina é adicionado a uma solução de 0,3 g de 3-formil-16,17,18,19,28,29-hexahidro-rifamicina SV, em 20 ml de THF. A solução reaccional fortemente vermelha é agi^ tada, à temperatura ambiente durante 30 minutos, e é concentrada, num vácuo. Junta-se áfua ao concentrado e, a um pH de 3,5 a mistura é extraida com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio é concentrada por evaporação. 0 residuo é cristalizado a partir de éter/ /éter de petróleo, o composto resultante (em epigrafe^-1 ) funde, com decomposição, numa larga gama de temperaturas acima de 125° C.

Espectro de massas: m/e = 945 (M-H)⁺, correspondente à fór mula empirica ^C25^H74^N4°12* ³θθ MHz, RMN (CDCl^): 8,20 (CH=N-), 8,85 (2 protões aromáticos), 3,55 (N-CH^-), estão ausentes os H olefinicos em 17,18,19,28,29, ppm.

-43RMN-¹³C (CDC1₃): 134,64 (-CH=N); 138,66 (20; 137,31, 131,77

129,62 (20 (C-aromático); 56,04 (N_CH₂~) ; 52,19 (20, 51,78 (20 (C-piperidil); 65,91 (C-29); 44,49 (C-16); 37,05 (C-19)

31,90 (C—18); 30,12 (C-28); 22,79 (C-17) ppm.

Sal de sódio

Para a preparação de sal de sódio dissolvem-se quantidades equivalentes de composto em epigra fe e de hidrogenocarbonato de sódio numa mistura de dioxano e água, após o que se procede à liofilização da solução.

Exemplo 6: 3-/~4-(4-bifenililmetil)-piperaziniliminometil/ rifamicina SV

0,5 g de l-amino-4-(4-bifenilmetil)-piperazina é adicionado a uma solução de 1 g de 3-formilrifamicina SV, em 30 ml de THF. A solução reaccional verme lho-escuro é agitada, à temperatura ambiente, durante 10 minutos e é concentrado, num vácuo.

Junta-se agua ao concentrado e, a um pH de 3,5 a mistura é extraida com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada por evaporação. 0 residuo é cristalizado a partir de acetona/éter/hexano, obtendo-se vários cristais vermelhos com ponto de fusão de 164-167° (decomposição).

Espectro de massas: m/e = 974 (⁺M), correspondente à fórmula empirica ^C55^H55^N4°i2

-44360 MHz ^H-RMN (CDC1₃): 8,21 (-CH=N); 7,3-7,7 (protão aromático); 3,62 £n-CH₂-)ppm. ¹³C-RMN (CDC1₃): 134,28 (CH=N-)

140,82, 140,31, 136,83, 129,41 (2C), 128,77 (20, 127,29

127,06 (40 (C-aromático; 62,26 (cH₂~N^); 51,82 (20 50,45 (2) (C-piperidil) ppm.

Sal de sódio

Para a preparação do sal de sódio dissolvem-se quantidades equivalentes do composto em epígrafe e hidrogenocarbonato de sódio numa mistura de dioxano e água, após o que se liofiliza a solução assim obtida.

Exemplo 7: 3-/~4-(4-bidenilmetil)-piperiziniliminometil7 -16,17,18,19-tetrahidro-rifamicina SV mg de l-amino-4-(4-bifenilmetil)-piperazina são adicionados a uma solução de 0,1 g de 3-formil-16,17,18,19-tetrahidro-rifamicina SV, em 10 ml de THF. a solução reaccional vermelho-escuro é agitado durante 16 minutos à temperatura ambiente, e é concentrada num vácuo. Junta-se água ao concentrado, e a um pH de 3,5 a mistura é extraída com cloreto de metileno.

A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada por evaporação. 0 residuo é precipitado a partir de éter/hexano. Os dados fisicos do com posto amorfo resultante (em epígrafe) são como segue:

Espectro de massas: m/e = 978 (M⁺) , correspondente à fór- j mula empírica ^c55^H7o^N4⁰12' ^{360 MHz RMN (CDC1}3⁾* θ,20 (~CH=N) !

7,3-7,7 ( protões aromáticos); 3,65 (N-CH^) ppm., protões olefinicos em 17,18,19 estão ausentes.

ι I

RMN-¹³C (CDC1₃): 134,20 (-CH=N-); 140,85, 140,36, 139,90 129,40 (20, 128,80 (20, 127,30, 127,10 (40 (C-aromático) 62,24 (/n-CH₂-); 52,10 (20, 50,98 (20 (C-piperazinil) ; 43,93 (C-16); 36,59 (C-19); 31,48 (C-18); 21,47 (C-17) ppm.

Sal de sódio

Para a preparação de sal de sódio disolvem-se quantidades equivalentes do composto em epígrafe e de hidrogenocarbonato de sódio numa mistura de dioxano e água, após o gue se procede à liofilização da solução.

Exemplo 8: 3-/~4-(4-bifenililmetil)-piperaziniliminometil7-16,17,18,19,28,29-hexahidro-rifamicina SV mg de l-amino-4-(4-bifenililmetil)-piperazina são adicionados a uma solução de 0,1 g de 3-formil-16,17,18,19,28,29-hexahidro-rifamicina SV, em 10 ml de THF. a solução reaccional vermelho-escura é agitada durante 10 minutos, à temperatura ambiente, e é concentrada, num vácuo.

Junta-se água ao concentrado e a um pH de 3,5 a mistura é extraída com cloreto de metileno. A fa se orgânica é seca sobre sulfato de sódio e é concentrado por evaporação. 0 residuo é precipitado a partir de éter/ /hexano obtendo-se o composto epígrafe sob a forma amorfa.

2, ’ ^{1 1}

RMN-¹³C (CDClg):140,85 (20 , 127,50, 127,10 (4C) ( N-CH₂); 52,18 (20, (C-10; 36,49 (C-19; 31,40 ppm.

Espectro de massas: m/e = 980 (M⁺), correspondente à fórmula empírica ^C55^H72^N4°i2* ³⁶θ ^{MHz RMN} (^CDC13^^{: 8},21 (CH=N-)

7,3-7,7 (protões aromáticos), 3,65 ('n-CH₉) ppm; H oleofinicos ausentes em 17,18,19,28,29.

(2C), 136,91, 129,42 (20, 128,80

C-aromático); 65,26 (C-29); 62,26

50,92 (20 (C-piperazinil) ; 43,94 (C—18); 29,57 (C-28); 22,28 (C-17

Sal de sódio

Para a preparação do salde sódio dissolvem-se quantidadses equivalentes do composto em epigra fe e de bicarbonato de sódio numa mistura de dioxano e água, a solução resultante é liofilizada.

Exemplo 9; 3-/~4-(2,6-dimetil-4-terc.-butilbenzil)-piperaZINILIMIN0METIL7-rifamicina SV

0,94 g de l-amino-4-(2,6-dimetil-4terc.-butilbenzil)-piperazina são adicionados a uma solução de 1 g de 3-formil-rifamicina SV, em 20 ml de THF. A solução vermelho-escura rsultante é agitada durante 60 minutos, à temperatura ambiente, e é concentrada até à secagem, por evaporação.

produto em bruto é dissolvido em cloreto de metileno e é lavado com água, a um pH de 3,5. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e é concentra do por evaporação. 0 resíduo é cristalizado a partir de éter/éter de petróleo obtendo-se cristais vermelhos do com posto em epígrafe, com ponto de fusão de 171-174°(decomposição .)

Espectro de massas: m/e = 982 (M⁺), correspondente à fórmula em empigrafe '

360 MHz, RMN-¹H (CDClg): 8,20 (-CH=N); 7,04 (2H, aromático) 2,40 + 2,24 (2 aromático CH3), 1,32 (3 CHg de trec.-butilo) ppm ¹³C-RMN (CDC13: 134,00 (-CH=N); 149,81 (C-aromático);

137,51 (20; 131,20, 125,15 (20; 55,5 Çn-CH₂); 51,35 (20 50,67 (20 (C-piperazinil); 34,13 (terc.-butilo); 31,27 (3C, terc.-butilo) ppm.

Sal de sódio

Para a preparação do sal de sódio dissolvem-se quantidades equivalentes do composto em epigra fe e de bicarbonato de sódio numa mistura de dioxano e água após o que se procede â liofilização da solução resultante.

Exemplo 10: 3-/~ 4-(1-naftilmetil)-piperaziniliminometil7-rifamicina SV

1,98 g de l-amino-4-(1-naftilmetil)-piperazina são adicionados a uma solução de 5 g de 3-formilrifamicina SV, em 100 ml de THF. a solução reaccional vermelho-escuro é agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente, e é concentrada num vácuo.

Junta-se água ao concentrado e, a sua um pH de 3,5, a mistura é extraida com cloreto de metileno. a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e é concentra da por evaporação. O residuo é cristalizado a partir de éter obtendo-se cristais encarnados do composto em epígrafe com ponto de fusão de 165-169° (decomposição).

Espectro de massas: m/e = 947 (M-H)⁺, correspondente à fórmula empirica ^C53^Hg4^N4°i2‘

Rmn-¹³C (CDC1₃) 134,75 (CH=N-); 133,84, 133,33, 132,42, 129,34, 128,38, 127,41, 125,70, 125,02, 124,62, 123,14 (10 naftil-C); 60,77 (N-CH₂-); 51,88 (2C), 50,34 (20 (piperazinil-C) ppm.

Sal de sódio

Para a preparação do sal de sódio dissolvem-se quantidades equivalentes do composto em epígrafe e de bicarbonato de sódio numa mistura de dioxano e de água e, em seguida, liofiliza-se a solução.

Exemplo 11: 3-/~4-(9-antrilmetil) -piperaziniliminometilT-rifamicina SV

0,85 g de l-amino-4-(9-antrilmetil)-piperazina é adicionado a uma solução de 1 g de 3-formilrifamicina SV, em 20 ml de THF. a solução reaccional vermelho-escuro é agitada durante 90 minutos, à temperatura ambiente, e é concentrada, num vácuo.

Junta-se água ao concentrado e, a pH 3,5, a mistura é extraída com cloreto de metileno. a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada, por evaporação. O residuo é cristalizado a partir de acetona/éter/hexano, obtendo-se cristais vermelhos compos_ to em epígrafe com ponto de fusão de 168-173°(decomposição).

I

Espectro de massas: m/e =998 (M ), correspondente mula empírica ^C57^Hgg^N4°i2* à fór360 MHz, RMN-¹H (CDClj): 8,37 (-CH=N-); 7,5 + 8,0 (protões aromáticos); 4,45 (N-CH_2-) ppm. RMN-¹³C (CDC13): 133,89 (-CH=N-); 131,13 (20, 131,06 (20, 129,06 (20, 127,63, 125,47 (20, 124,63 (20, 124,54 (20 (C-aromático); 53,52 (N-CH₂~); 51,51 (20; 50,29 (20 (C-piperazinil) ppm.

Sal de sódio

Para a preparação do sal de sódio dissolvem-se quantidades equivalentes do composto em epígrafe e hidrogenocarbonato de sódio numa mistura de dioxano e água, após o que se procede à liofilização da solução.

Exemplo 12: 3-/~ 4-(9-antrilmetil)-piperazinilimnometil7-16,17,18,19-tetrahidro-rifamicina SV

160 mg de l-amino-4-(9-antrilmetil) -pi^ perazina são adicionados a uma solução de 0,2 g de 3-formil-16,17,18,19-tetrahidro-rifamicina SV, em 10 ml de THF. A solução reaccional avermelhada escura é agitada durante 10 minutos, à temperatura ambiente, e é concentrada, num vácuo.

Junta-se água ao concentrado e, a um pH de 3,5, a mistura é extraída com cloeto de metileno. A faseorgânica é seca sobre sulfato de sódio e éconcentrada por evaporação. 0 residuo é precipitado com éter/éter de petróleo, obtendo-se o comosto em epígrafe, amorfo.

Espectro de massas: m/e = 1002 (M⁺) , correspondente à fórmula empírica Ό,-γΗ^θΝ^Ο^ ·

360 MHz, RMN-^XH (CDC1 ): 8,48 (-CH=N-); 4,52 (-CH„) ppm, ^{J Z} 13 estão ausentes os H-17, H-18, e H-19 olefinicos. RMN- C (CDClg): 134,38 (-CH=N-); 131,46 (20, 131,40 (20, 129,09 (20, 128,86, 127,82, 125,78 (20, 124,95 (20 , 124,83 (20 (C-aromático); 53,84 (N-CH₂-); 52,05 (2C); 51,17 (20 (C-piperazinil); 45,90 (C-16); 31,40 (C-17; 21,44(C-18); 36,54 (C-19) ppm.

Sal de sódio

Para o obtenção do sal de sódio dissolvem-se quantidades equivalentes do composto em epigrafe e de bicarvonato de sódio numa mistura de dioxano e de água após o que se procede à liofilização da solução.

Exemplo 13:

Pela reacção de 3-formilrifamicina SV com l-amino-4-benzilpiperazinas correspondentes, substitui^ das no anel fenilico de maneira analoga à referida no Exem pio 3, obtêm-se as seguintes hidrazonas:

3-7*4 - (4-metilbenzil)-piperaziniliminometil7-rifamicina SV;

3-Γ4—(2,3-dimetilbenzil)-piperaziniliminometil7-rifamicina SV

3-/4- (2,4-dimetilbenzil) -piperaziniliminometil7-rif amicina SV

3-74—(2,6-dimetilbenzil)-piperaziniliminometil7-rifamicina SV

3-/4-(4-terc. -butilbenzil)-piperaziniliminometil7-rif amicina EV.

Para a preparação de um sal de sódio correspondente dissolvem-se quantidades equivalentes de um dos referidos compostos e de bicarbonato de sódio numa mi£ tura de dioxano e de águajem seguida, procede-se à liofilização da solução.

Exemplo 14:

Pela reacção de 3-formil-16,17,18,19-tetrahidro-rifamicina SV com l-amino-4-benzilpiperazinas correspondentes, substituidos no anel de fenilo, de maneira análoga à referida no exemplo 4, obtêm-se as seguintes hidrazonas :

3-/4-(4-metilbenzil)-piperaziniliminometil7-16,17,18,19-tetrahidrorifamicina SV;

3-/4-( 2,3-dimetilbenzil) ~piperazinilimiunometil_7-16,17 ,

18,19-tetrahidrorifamicina SV;

3-/4-(2,4-dimetilbenzil)-piperaziniliminometil7-16,17,18, 19-tetrahdrorifamicina SV;

3-/4-(2,6-dimetilbenzil)-piperaziniliminometil_7-16,17,18, 19-tetrahidrorifamicina SV e

3-/ 4_(4-terc.-butilbenzil)-piperaziniliminometil7-16,17,18, 19-tetrahidrorigamicina SV.

52Para a preparação de um sal sódico correspondente dissolvem-se quantidades equivalentes e equimolares de um dos referidos compostos e de bicarbonato de sódio numa mistura de dioxano e de água, após o que se procede à liofilização da solução.

Exemplo 15:

Pela reacção de 3-formil-16,17,18,19,

28,29-hexahidro-rifamicina SV com correspondentes 1-amino-4-benzilpiperazinas substituídas no anel de fenilo, de maneira análoga à indicada no Exemplo 5, obtêm-se as seguintes hidrazonas:

3-/4-(4-metilbenzil)-piperaziniliminometil_7-16,17,18,19 ,

28,29-hexahidro-rifamicina SV;

3-Γ 4 — (2,3-dimetilbenil)-piperaziniliminometil7-16,17,18,19

28,29-hexahidro-rifamicina SV;

3-/~4— (2,4-dimetilbenzil)-piperaziniliminometil_7-16,17,18,19,

28.29- hexahidro-rifamicina SV;

3-/~4-(2,6-dimetilbenzil)-piperaziniliminometil_7-16,17,18 ,

19.28.29- hexahidro-rifamicina SV e

3-Γ 4-(4-terc.-butilbenzil)-piperaziniliminometil7-16,17,18,

19,28,29-hexahidro-rifamicina SV.

-53Para apreparação de um sal sódico cor respondente dissolvem-se quantidades equimolares de um dos referidos compostos e de hidrogenocarbonato de sódio numa mistura de dioxano e de água, após o que se procede à liofilização da solução.

Exemplo 16:

Preparam-se da seguinte maneira cápsu las, cada uma das quais contém 250 mg de 3-/~4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperaziniliminometil7-rifamicina SV:

Composição (para 1000 cápsulas)

3-/~4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperaziniliminometil7-rifamicina SV 250,0 g amido de milho

50,0 g polivinilpirrolidona

15,0 g estearato de magnésio

5,0 g etanol

Combinam-se o composto activo e o ami do de milho e a mistura resultante é humedecida com uma solução de polivinuilpirrolidona em 50 g de etanol.

A massa húmida é forçada através de um crivo com malhas de 3mm de diâmetro, e é seca, a 45° C. Faz-se depois passar o granulado seco através de um crivo com malhas de 1 mm de abertura a mistura-se com 5 g de estea rato de magnésio. A mistura obtida é introduzida, em porções de 0,320 g, em cápsulas liofilizadas (tamanho 0).

qualquer um dos restantes compostos, preparados segundo os processos dos Exemplos 3 a 15, poderá ser utilizado como substância activa.

Claims (10)

1. lâ„- Processo para a preparação de compostos de fórmula

   Rif-CH=N-W (I) em que

   Rif representa um radical de fórmula parcial

   ÍRif SV] 'CH₃ [Rif S] onde A-A-A-A representa buta-1,3-dien-l,4-diilo e X-X representa vinileno, ou A-A-A-A representa tetrametileno e X-X representa etileno ou vinileno, e W representa um radical piperazinilo de fórmula parcial (W) em que

   1 2 3 4 5 cada um dos radicais R , R , R , R e R , em conjunto com o seu radical adjacente, poderá representar um radical hidrocarboneto alifático, bivalente, contendo entre 3 a 10 átomos de carbono, que, juntamente com os correspondentes
2. 2 átomos de carbono do anel fenilico central forma um anel carbociclico pentagonal ou hexagonal, condensado, sendo que o(s) restante(s) radical(ais) representa(m) hidrogénio ou 4

   C₁-C₄-alquilo, ou em que R representa ^c ₁-C₁₂-alquilo, fenilo ou hidrogénio, e r\ R^, e representam, independentemente um do outro C-,-C.-alquilo ou hidrogénio e pe 1^{Χ 4}5 lo menos um dos radicais R a R deverá ter um significado distinto de hidrogénio, ou de um dos seus sais, caracteriza do por <1

   a) se fazer reagir uma 3-formil-rifamicina de fórmula

   Rif-CH=Z (II) em que

   Rif tem o significado atrás referido e Z representa um grupo oxo livre ou modificado na sua função, com uma N-amino-piperazina de fórmula w-nh₂ (III) em que

   W tem os significados atrás referidos, ou

   b) se fazer reagir uma hidrazona, derivada de amino-piperazina N¹-insubstituida, de fórmula

   Rif-CH=N- < >“ (IV), em que

   Rif tem o significado referido anteriormente, com um compo£ to de fórmula (V), em que

   1 2 3 4 5

   R , R , R , R e R têm os significados indicados anteriormente e Y representa o radical de um ácido inorgânico ou orgânico forte e, caso se desejar e se pretender obter um composto de fórmula I na forma quinona, se tratar um composto de fórmula I, presente sob a forma de hidroquinona, com um agente oxidante e/ou se se pretender obter um composto de fóirmula I sob a forma de hidroquinona, se tratar um composto de fórmula I, presente sob a forma de quinona com um agente redutor e/ou se converter um composto de fór mula I, presente na forma livre, num dos seus sais ou se liberter um composto de fórmula I a partir de um dos seus sais.

   -59I

   2â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, ou um dos seus sais, em que Rif tem os significados atrás referidos na reivindicação 1, e em relação a W

   1 2 cada um dos simbolos R e R , independentemente um do outro representa um radical C.-C.-alquilo, cada um dos radicais
3. 3 5 14

   R e R , independentemente um do outro, representa hidro4 génio ou C^-C₄~alquilo, e R representa fenilo ou ^Cj_^-C]_2 -alquilo, ou R² em conjunto com R³, ou R³ juntamente com

   R , representam um radical buta-1,3-dien-l,4-diilo, eventualmente substituido por C.-C.-alquilo, trimetilo ou tetra^ 15 -1-¾ metileno, R e R em conjunto têm qualquer um daqueles sig nificado ou cada um individualmente representa hidrogénio 4 2 ou C^-C^-alquilo, e R ou R , consoante o caso, representam hidrogénio ou C^-C^-alquilo.

   3ê.~ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, ou um dos seus sais, em que Rif tem os significados indicados na reivindicação 1, 1 simbolos R hidrogénio,

   -alquilo, e cada um dos representa ou C-^-C^em que W,

   2 4 e R representa C^-C^-alquilo, R um radical linear C,--C^-alquil⁰ R³ e r5 representam hidrogénio.
4. 4ã.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, ou um dos seus sais, em que Rif tem o significa^ do indicados na reivindicação 1 e, em W, cada um dos sim12 3 5 4 bolos R , R , R e R representa hidrogénio ou metilo e R representa fenilo, metilo ou terc.-butilo ou, de pelo menos um dos restantes radicais representar metilo, significa também hidrogénio.
5. 5â.~ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fór. mula I, ou um dos seus sais, em que Rif tem os significados indicados na reivindicação 1, e, em W, os símbolos R e R , em conjunto ou R e R , em conjunto, representam buta-1,315

   -dien-1,4-diilo, R e R quer em conjunto, representam buta-1,3-dien-l,4-diilo, quer cada um individualmente, representa hidrogénio ou metilo e R^ ou R^, conforme o caso, representa hidrogénio.
6. 6^a.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Rif representa um dos radicais Γ Rif SV _7 ou Γ Rif S _7 em que A-A-A-A representa buta-1,3-dien-l,4-diilo ou tetrametileno e X-X representa vinileno.
7. 7^a.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Rif representa Γ Rif SV_7.
8. 8^a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Rif representa Γ Rif SV _7 e W rtepresenta 4-(2,4-6-trimetilbenzil)-piperazinilo, ou se preparar um dos seus sais.
9. 9^a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, ou um dos seus sais em que Rif representa ΓRif

   SV7e W representa 4-(2,6-dimetil-4-terc.-butilbenzil)-pi-61perazinilo, ou em que Rif representa Γ Rif SV 7 e W representa 4-(l-naftilmetil)-piperazinilo, ou em que Rif representa 4-(9-antrilmetil)piperazinilo e W representa Γ Rif SV 7 , ou em que Rif representa Γ Rif SV _7 e W representa 4-(4-bifenulmetil)-piperazinilo.
10. 10â.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo, como substância activa, pelo menos um dos compostos definidos numa qualquer das re_i vindicações 1 a 9, caracterizado por se combinar o referido composto activo com pelo menos um excipiente farmacêutico