ITMI20071435A1 - Nuovi farmaci ad attivita' anticolestatica - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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-
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-
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo:
“NUOVI FARMACI AD ATTIVITÀ’ ANTICOLESTATICA"
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda il settore dei farmaci attivi nel trattamento della colestasi e delle malattie ad essa correlate.
STATO DELLA TECNICA
Nella terapia antibiotica è noto l’impiego di vari derivati della rifamicina; si utilizza in particolare la rifampicina in forma SV (vedi struttura di sinistra) ed esiste anche la rifampicina in forma S (vedi struttura di destra).
SV S
Tali composti si sono rivelati utili in particolare nel trattamento della tubercolosi e della lebbra.
La rifampicina è stata anche oggetto di ricerche riguardo a possibili attività biologiche addizionali. Alcuni studi ne hanno valutato l’attività nei confronti del metabolismo degli acidi biliari, ottenendo risultati contrastanti. Ad es., J.Lipid Res., 2002, 43, pag.359-364 indica la potenziale utilità della rifampicina nel trattamento della colestasi biliare; altri lavori invece (vedi ad es. Ann.Hepathol., 2003, 2(4), p.
150-158, ed Ann.Gastroenrreol., 2001, 14(4), 281-87) riferiscono che il trattamento con rifampicina e rifamicina SV è esso stesso causa di colestasi intraepatica. La colestasi è causata da un difetto funzionale nella formazione della bile a livello degli epatociti o da una diminuzione della secrezione e del flusso della bile a livello del dotto biliare. La colestasi intraepatica è principalmente dovuta all'incapacità degli epatociti di secernere la bile; quella extraepatica è causata dall’ostruzione del sistema drenante costituito dal dotto biliare. Alcuni studi hanno permesso di stabilire che la rifampicina è un agonista del recettore nucleare umano PXR, la cui attivazione induce la trascrizione dei geni che codificano per il citocromo CYP3A4 e per altri enzimi coinvolti nel metabolismo e nel trasporto degli acidi biliari ( J.Lipid Res., 2002, 43, pag.359-364) e. inibisce la trascrizione del gene CYP7A1, che codifica per la colesterolo 7a-idrossilasi l’enzima responsabile del primo step di trasformazione del colesterolo in acidi biliari primari (Am.J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol288: G74-G84, 2005).
Sono noti alcuni derivati delle suddette strutture, le cui modifiche chimiche includono la riduzione di specifici doppi legami. Per esempio, Eur.J.Biochem., 1975, 52, 391-400 descrive l’attività antibatterica di alcuni derivati delle esaidrorifamicine S e SV. Nel brevetto US-A-4,261,891 si descrive l’attività antibatterica di una famiglia di esaidroderivati della rifamicina, sostituiti in posizione 3 con un anello azacicloalchilico.
In un altro lavoro ( Biochim.Biophys.Acta ., 1969, 182, 24-29), la stessa attività è stata valutata per il 23,27 epossiderivato della rifamicina SV.
In US-A-4,017,481 si descrivono composti di formula
come potenti agenti antimicrobici.
SOMMARIO
E’ stato ora trovato che i composti appartenenti alla formula strutturale (I),
(I)
dove:
Ri ed R2sono scelti tra OH o OCH3,oppure Ri ed R2presi insieme formano un gruppo -0-C(CH3)2-0-, l’anello A è scelto tra:
X è scelto tra: CH2,O, S, NH, NR3, dove R3rappresenta:
a) un gruppo alchile lineare o ramificato
b) una catena (CH2)n-R4dove n è compreso tra 0 e 8, ed R4è scelto tra OH, NH2lalogeno, un gruppo cicloalchile, arile o eterociclico.
c) una catena (CH2)m-Y-(CH2)nCH3dove m+n è compreso tra 1 e 8 ed Y rappresenta -O-, -S-, -NH-, -N(R5)- dove R5è un alchile lineare o ramificato posseggono un’attività sorprendentemente elevata nell’attivazione del recettore PXR, e sono quindi utili nel trattamento della colestasi. I composti di formula (I) si sono inoltre dimostrati sostanzialmente privi di attività antibatterica, è ciò ne permette ulteriormente l’uso prolungato senza alcun rischio di generare ceppi batterici resistenti.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA
I suddetti composti di formula (I), in quanto nuovi, costituiscono di per sé un primo oggetto dell’invenzione. Nella formula (I) l’atomo di carbonio in posizione 16 è chirale: la formula (I) comprende quindi indifferentemente i corrispondenti epimeri isolati, le miscele epimeriche equivalenti e le miscele arricchite nell’uno o l’altro epimero
Nella formula (I) tutti i gruppi alchile possono essere lineari 0 ramificati; preferibilmente contengono da 1 a 9 atomi di carbonio; specifici esempi di gruppo alchile sono: etile, propile, isopropile, butile, isobutile, sec-butile, tert-butile, npentile, 2-metil-butile, n-esile, 2-metil-pentile e così via. Tutti i gruppi cicloalchile contengono da 5 a 8 membri. I suddetti gruppi eterociclici possono essere aromatici o no e contenere da 5 a 8 membri, inclusi uno o più etetroatomi scelti tra N, O, S. Tutti i suddetti gruppi cicloalchile, arile, eterociclico, possono essere non sostituiti o sostituiti con gruppi preferibilmente scelti tra alogeno, idrossi, Ci^ alchile, Ci-4alcossi. Nel caso del radicale R3, la suddetta condizione “m+n compreso tra 1 e 8" include la possibilità che uno tra m ed n sia = 0. Secondo una realizzazione preferita dell'invenzione, X è NR3. In particolare, R3rappresenta preferibilmente:
- un alchile C-M,
- una catena (CH2)n-R4dove n è 0 ed R4è scelto tra cicloesile, fenile, piperidino, morfolino e tiomorfolino.
una catena (CH2)m-Y-(CH2)n-CH3dove m+n è compreso tra 1 e 5, ed Y rappresenta -O-Composti di formula (I) particolarmente preferiti sono i seguenti:
• 3-(4’-metil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18, 19,28,29-esaidrorifamicina SV
• 3-(4’-metil-1 ’-piperazinil-imminometil)-21 ,23-O-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV
• 3-(4’-metil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina S • 3-(4’-metil-1 ’-piperazinil-imminometil)-21 ,23-O-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S
• 3-(4’-etil-T-piperazinil-imminometil)-1 6, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina SV • 3-(4’-etil-1 ’-piperazinil-Ìmminometil)-21 ,23-O-isopropiliden-16,17,18, 19,28,29-esaidrorifamicina SV
• 3-(4’-etil-T-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina S • 3-(4’-etil-1 ’-piperazinil-imminometil)-21 ,23-O-isopropiliden-16,17,18,19,28, 29-esaidrorifamicina S
• 3-(4’-piperidinil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18, 19, 28, 29-esaidrorifamicina SV
• 3-(4’-piperidinil-1 ’-piperazinil-imminometil)-21 ,23-O-isopropiliden-16,17,18,19, 28, 29-esaidrorifamicina SV
• 3-(4’-piperidinil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16, 17,18,19, 28, 29-esaidrorifamicina S
• 3-(4’-piperidinil-1 ’-piperazinii-imminometil)-21 ,23-O-isopropiliden-16, 17, 18, 19, 28, 29-esaidrorifamicina S
• 3-(4’-fenil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18, 19, 28, 29-esaidrorifamicina SV
• 3-(4’-fenil-1’-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16,17,18,19, 28, 29-esaidrorifamicina SV
• 3-(4’-fenil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18, 19,28,29-esaidro-rifamicina S • 3-(4’-fenil-1’-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16,17,18,19, 28, 29-esaidrorifamicina S
• 3-[4’-(2-etossietiI)-1 ’-piperazinil-imminometil]-16, 17, 18, 19, 28, 29-esaidrorifamicina SV
• 3-[4’-(2-etossietil)-1 ’-piperazinil-imminometil]-21 ,23-O-isopropiliden-16,17,18,19, 28, 29-esaidrorifamicina SV
• 3-[4’-(2-etossietil)-1 ’-piperazinil-imminometil]-16, 17, 18,19, 28, 29-esaidrorifamicina S
• 3-[4’-(2-etossietil)-1 ’-piperazinil-imminometil]-21 ,23-O-isopropiliden-16, 17, 18, 19, 28, 29-esaidrorifamicina S
• 3-(4’-morfolin-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV
• 3-(4’-morfolin-1 ’-piperazinil-imminometil)-21 ,23-O-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV
• 3-(4’-morfolin-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S
• 3-(4’-morfoiin-1 ’-piperazinil-imminometil)-21 ,23-O-isopropiliden-16, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina S
• 3-(4’-tiomorfolin-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV
• 3-(4’-tiomorfolin-1 ’-piperazinil-imminometil)-21 ,23-O-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV
• 3-(4’-tiomorfolin-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S
• 3-(4’-tiomorfolin-1 ’-piperazinil-imminometil)-21 ,23-O-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S
• S-^’-isopropil-l’-piperazinil-imminometilJ-ie, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina SV
• 3-(4’-isopropil-1 ’-piperazinil-imminometil)-21 ,23-O-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV
• 3-(4’-isopropil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18, 19,28,29-esaidrorifamicina S
• 3-(4’-isopropil-1 ’-piperazinil-imminometil)-21 ,23-O-isopropiliden-16, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina S
• 3-(4’-cicloesil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29 esaidrorifamicina SV
• 3-(4’-cicloesil-1’-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV
• :3-(4’-cicloesil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina S
3-(4’-cicloesil-1’-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16,17, 18, 19,28,29-esaidrorifamicina S
Ulteriore oggetto dell’invenzione è un procedimento per preparare i composti di formula (I) sopra definiti; nella sua accezione generale il procedimento parte dalla rifamicina (S o SV) e comprende i seguenti passaggi:
(i) riduzione dei doppi legami in posizione 16,17,18,19,28,29
(ii) addizione in posizione 3, del gruppo
Il passaggio (i) si effettua preferibilmente mediante idrogenazione della rifamicina (S o SV) in un solvente pratico (ad es. EtOH), ed in presenza di un attivatore catalitico di idrogenazione, ad es. ossido di platino; indipendentemente dalla forma di partenza della rifamicina (S o SV), si ottiene il prodotto intermedio di formula (III).
(III)
Il derivato (III) può essere trattato con formaldeide ed un’ammina primaria, ad es. tbutilammina, in presenza di un agente ossidante, ad es. biossido di manganese; la reazione è condotta per un tempo compreso tra 5 e 20 ore, preferibilmente 12 ore, ad una temperatura compresa tra 30 e 70°C, preferibilmente 50°C. Il grezzo di reazione dopo essere stato filtrato e portato a secco, viene utilizzato senza ulteriore purificazione e fatto reagire con un idrazina di formula
dove X ha i significati sopra definiti per la formula (I). Si ottiene così il composto finale di formula (I), in forma di miscela delle due forme (S+SV). Il composto desiderato (S o SV) è isolabile da questa miscela mediante mezzi comunemente noti, ad es. cromatografia su colonna.
Prima di effettuare la separazione, è possibile arricchire la miscela S+SV nella forma desiderata (S o SV) mediante trattamento con agenti rispettivamente ossidanti o riducenti: adatti ossidanti sono ferricianuro di potassio, l’acido nitroso, o il biossido di manganese; un adatto riducente è l’acido ascorbico. Gli stessi ossidanti/riducenti sono anche utilizzabili a valle della separazione per interconvertire SV in S o viceversa.
Nel caso in cui si vogliano ottenere i composti di formula (I) in cui Ri ed R2formano insieme il gruppo -0-C(CH3)2-0-, in aggiunta ai passaggi sopra citati, prima del passaggio (i), la rifamicina S o SV viene trattata con acetone dimetilchetale per derivatizzare il C(21) ed il C(23). Il derivato così ottenuto segue poi la stessa via sintetica sopra descritta per la rifamicina S o SV, ottenendo al termine il composto (I) in cui Ri ed R2formano insieme il gruppo -0-C(CH3)2-0-.
I composti in accordo con la suddetta formula (I) posseggono un’elevata capacità di attivazione del recettore PXR, e pertanto possono essere utilizzati nella prevenzione e trattamento di tutte le condizioni patologiche legate alla colestasi. Come evidenziato sperimentalmente, l’attività è risultata da 1,5 fino a 3 volte superiore rispetto a quella della rifampicina. Tale risultato non era in alcun modo prevedibile. In particolare, la riduzione dei doppi legami contenuti nell’ansa alchilenica della rifampicina ha comportato un drastico aumento dell’ attivazione del recettore PXR coinvolto nella risposta terapeutica alla colestasi. Allo stesso tempo, l’attività antibatterica è risultata sostanzialmente assente: per questo motivo i nuovi composti, già efficaci alle basse dosi grazie all’accresciuta attività, possono essere utilizzati per lunghi periodi senza il pericolo di insorgenza di ceppi batterici resistenti.
L’invenzione comprende pertanto l’impiego di uno o più composti di formula (I) come sopra definiti nella preparazione di un farmaco utile per la prevenzione e/o il trattamento della colestasi e delle malattie ad essa correlate, nell’uomo o nell’animale. Esempi di tali condizioni sono: la colestasi ostruttiva, la colestasi indotta da farmaci, la Sindrome di Dubin-Johson, la sitosterolemia e in genere tutti i disordini del trasporto epatobiliare
L’invenzione si estende inoltre ai composti di formula (I) sopra definiti, per uso in terapia, in particolare nel trattamento della colestasi e delle malattie ad essa correlate, quali sopra esemplificate.
Ulteriore oggetto dell’invenzione è un metodo per la prevenzione e/o trattamento della colestasi, caratterizzato dal somministrare, ad un paziente che ne necessita, una quantità farmaceuticamente efficace di uno o più composti di formula (I).
Nei suddetti usi e metodi, il dosaggio dei composti di formula (I) può variare in funzione del tipo di paziente e del suo stato, del grado di severità della malattia, della via di somministrazione scelta e dal numero di somministrazioni giornaliere adottato, ecc. A titolo indicativo possono essere somministrati in un intervallo di dose compreso tra 1 e 100 mg/kg/giorno.
I composti possono essere utilizzati da soli, o in co-somministrazione con altre terapie farmaceutiche che comportino quale effetto secondano la colestasi o il rischio della stessa.
La somministrazione avviene mediante le opportune composizioni farmaceutiche, realizzate secondo tecniche in sé note.
L’invenzione comprende quindi nuove composizioni farmaceutiche caratterizzate dal contenere uno o più principi attivi di formula (I) in associazione con eccipienti e diluenti farmaceuticamente accettabili. Tali composizioni vengono preparate per miscelazione dei relativi componenti e vengono opportunamente adattate alla somministrazione orale o parenterale, e in quanto tali, possono essere somministrate nella forma di compresse, capsule, preparazioni orali, polveri, granuli, pastiglie, soluzioni liquide iniettabili o infusibili, o sospensioni o supposte. Compresse e capsule per somministrazione orale sono normalmente presentate in forma di dose unitaria, e contengono eccipienti convenzionali quali leganti, filiere, diluenti, agenti di compressanti, lubrificanti, detergenti, disintegranti, coloranti, aromi ed umidificanti. Le compresse possono essere ricoperte secondo metodi ben noti neH’arte. Adatti filiere includono cellulosa, mannitolo, lattosio ed altri agenti similari. Adatti disintegranti comprendono amido, polivinilpirrolidone ed derivati deH'amido come amido sodio glicolato. Adatti lubrificanti includono, ad esempio, magnesio stearato. Adatti agenti umidificanti includono sodio laurilsolfato. Queste composizioni solide orali possono essere preparate con metodi convenzionali di miscelazione, riempimento o compressione. Le preparazioni liquide orali possono essere nella forma di, ad esempio, sospensioni acquose o oleose, soluzioni, emulsioni, sciroppi, o elisir, o possono essere presentate come prodotto secco per recostituzione con acqua o con adatto veicolo prima dell’uso. Tali preparazioni liquide possono contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, ad esempio sorbitolo, sciroppo, metilcellulosa, gelatina, idrossietilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gel di alluminio stearato o grassi edibili idrogenati, agenti emulsionanti, ad esempio lecitina, sorbitan monooleato, o acacia; veicoli non acquosi (che possono includere oli edibili), ad esempio, olio di mandorle, olio di cocco frazionato, esteri oleosi come esteri di glicerina, glicol propilenico, o alcol etilico; conservanti, ad esempio metil o propil p-idrossibenzoato o acido sorbico, e se desiderato, aromi o coloranti convenzionali.
Le formulazioni orali includono anche formulazioni convenzionali a rilascio protratto, come compresse o granuli aventi un rivestimento enterico.
Per la somministrazione parenterale, si possono preparare unità di dosaggio fluide, contenenti il composto e un veicolo sterile. Il composto, in base al veicolo ed alla concentrazione, può essere sospeso o disciolto. Le soluzioni parenterali sono normalmente preparate sciogliendo il composto in un veicolo e sterilizzando mediante filtro, prima di riempire opportune fiale o ampolle e sigillarle. Vantaggiosamente è possibile anche sciogliere nel veicolo adiuvanti come anestetici locali, conservanti e agenti tamponanti. Per aumentare la stabilità, la composizione può venire congelata dopo aver riempito la fiala e rimosso l’acqua sotto vuoto. Le sospensioni parenterali sono preparate sostanzialmente nello stesso modo, con la differenza che il composto può essere sospeso nel veicolo anziché disciolto, e venire sterilizzato per esposizione ad ossido di etilene prima di essere sospeso nel veicolo sterile. Vantaggiosamente, è possibile includere un tensioattivo o un umettante nella composizione per facilitare la uniforme distribuzione del composto dell'invenzione.
Un altro modo di somministrazione dei composti dell’invenzione riguarda un trattamento topico. Formulazioni topiche possono contenere p.es. unguenti, creme, lozioni, gel, soluzioni, paste e/o possono contenere liposomi, micelle e/o microsfere. Esempi di unguenti includono unguenti oleaginosi, p.es. oli vegetali, grassi animali, idrocarburi semisolidi, unguenti emulsificabili, p.es. idrossistearina solfato, lanolina anidra e petrolato idrofilico, alcol cetilico, glicerol monostearato, acido stearico, unguenti idrosolubili contenenti polietilenglicoli di diversi pesi molecolari. Un riferimento per le formulazioni è il libro di Remington (“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Lippincott Williams & Willcins, 2000). Creme, come noto agli esperti di formulazioni, sono liquidi viscosi o emulsioni semisolide, e contengono una fase oleosa, un emulsionante e una fase acquosa. La fase oleosa generalmente contiene petrolato ed un alcol come p.es. alcol cetilico o stearico. L'emulsionante in una formulazione di crema è scelto fra agenti tensioattivi non ionici, anionici, cationici o anfoteri. I gel monofasi contengono le macromolecole organiche distribuite in modo uniforme nel liquido, che è in genere acquoso, ma anche, preferibilmente, contengono un alcool e facoltativamente un olio. I gelificanti preferiti sono polimeri acidi acrilici crosslincati (p.es. polimeri di tipo "carbomerico", p.es. carbossipolialchileni che sono commercializzati sotto il marchio di Carbopol™). Inoltre sono preferiti polimeri idrofili, p.es. poliossietilene, i copolimeri del poliossietilene-poliossipropilene ed il polivinilalcool; polimeri cellulosici quali cellulosa idrossipropilica, cellulosa idrossietilica, metilcellulosa idrossipropilica, lo ftalato idrossipropilico della metilcellulosa e la metilcellulosa; gomme, p.es. la gomma del xantano e gomma adragante; alginato di sodio; e gelatina. Agenti di dispersione quale alcool o la glicerina possono essere aggiunti per la preparazione dei gel. Il gelificante può essere disperso tramite triturazione e/o miscelazione.
Un ulteriore modo di somministrazione dei composti dell’invenzione riguarda il rilascio transdermico. Tipiche formulazioni transdermiche comprendono vettori convenzionali acquosi e non acquosi, come creme, oli, lozioni o paste o possono essere in forma di membrane o cerotti medicati. Una formulazione prevede che un composto dell’invenzione sia disperso in un cerotto, sensibile alla pressione, che aderisce alla pelle. Con questa formulazione si permette al composto di diffondere dal cerotto al paziente attraverso la pelle. Per avere un costante rilascio di farmaco attraverso la cute, la gomma naturale e il silicone possono essere utilizzati come adesivi sensibili alla pressione.
Come è pratica comune, le composizioni sono normalmente accompagnate da istruzioni scritte o stampate, per l’uso nel trattamento in questione.
I seguenti esempi sono esemplificativi, ma non esaustivi dell’invenzione:
PARTE SPERIMENTALE
ESEMPIO 1
S-^'-metil-l’-piperazinil-imminometilJ-IB.iy.ie^i^SjZiì-esaidrorifamicina SV 3 g di rifamicina S o SV vengono solubilizzati in 150 mi di EtOH ed addizionati di 500 mg di Pt02. Si lascia in atmosfera di H2per 4 ore sotto agitazione. Quindi si filtra su celite e si concentra. Si addizionano 6 mi di NaN020.3M ed HCI 2M fino a pH acido. Si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, si lava la fase organica con NaCI s.s., si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Si purifica quindi su colonna impaccata con 300 g di silice 200:425 mesh con CHCI3100% e dopo il caricamento si esegue un gradiente con AcOEt fino al rapporto 8:2.
Si ottengono 2.15 g di 16,17,18,19,28,29 esaidrorifamicina S con Rf= 0.47 su TLC in CHCI3:AcOEt 8:2.
Attraverso la stessa via sintetica, eliminando il trattamento con NaN020.3M ed HCI si ottiene la 16,17,18,19,28,29 esaidrorifamicina SV con Rf= 0.4 su TLC in CHCI3:AcOEt 1:1.
2 g di 16,17,18,19,28,29 esaidrorifamicina S o SV, così ottenuti, si solubilizzano in 50 mi di THF; si addizionano, quindi, 1.27 mi di t-butilammina, 530 pi di formaldeide 37% e 1.3 g di Mn02. Si lascia andare la reazione overnight sotto agitazione a 50°C. Si filtra su celite per eliminare Mn02e si concentra. Si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s.; si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
51 solubilizza il grezzo di reazione in 50 mi di THF e si addizionano 820 μΙ di 1-ammino-4-metilpiperazina (commerciale). Si lascia la reazione per 4-5 h sotto agitazione a temperatura ambiente, si concentra, si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s.; si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 150 g di silice 200:425 mesh in CHCI3/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCI3/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dall'1% al 10%. Si ottengono 200 mg di 3-(4'-ηηβίΐΙ-Τ-ρϊρθΓ3ζΐηΝ-ΐηΊηΊΪηοΓηβίΐΙ)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV, con Rf= 0.290 su TLC eseguita in CHCI3/AcOEt 1:1 con 10% EtOH.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHz: -0.3 (d,3H); 0.5 (d, 3H); 0.7 (d, 3H); 1.0 (d, 3H); 1.3 (d, 3H); 1.2-1.4 (somma m, 6H); 1.7 (s, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 2.6 (m, 4H); 2.9 (m, 1H); 3.2 (m, 4H); 3.4-3.6 (m, 3H); 5 (d, 1H); 8.3 (s, 1H); 12.2 (s, 1H).
ESEMPIO 2
3-(4'-metil-1 '-piperazinil-imminometil)-1 6,17,18,19,28, 29-esaidrorifamicina S 11 prodotto 3-(4'-metil-1 '-piperazinil-imminometil)-16, 17,18,19, 28, 29-esaidrorifamicina SV, sintetizzato come descritto nell'esempio 1, viene solubilizzato in CHCI3e dibattuto con una soluzione acquosa al 33% di ferricianuro di potassio. Il prodotto di ossidazione è estratto con CHCI3,la fase organica è lavata con NaCI s.s., seccata su Na2S04anidro, filtrata e concentrata fino a secchezza.
11 prodotto 3-(4'-metil-1 '-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18, 19, 28, 29-esaidrorifamicina S ha Rf= 0.294 su TLC in CHCI3/AcOEt 1:1 con 10% EtOH .<1>H-NMR (CDCI3) 400MHZ: 0.3 (d,3H); 0.5 (d, 3H); 0.7 (d, 3H); 1.0 (d, 3H); 1.3 (d, 3H); 1.4-1.6 (somma m, 6H);1.7 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 2.6 (m, 4H); 3 (m, 1H); 3.3 (m, 4H); 3.6-3.8 (m, 4H); 5 (d, 1H); 8.4 (s, 1H); 12.2 (s, 1H). ESEMPIO 3
3-(4'-metil-T-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16,17,18,19, 28, 29-esaidrorifamicina SV
A 3.2 g di rifamicina S in 32 mi di acetone si aggiungono 3.2 mi di acetone dimetilchetale e 125 pi di una soluzione di 0,5 mi di H2S04conc. in 20 mi di acetone.
Si lascia 1h sotto agitazione a temperatura ambiente quindi si aggiunge Na2C03per neutralizzare la soluzione. Si filtra su carta, si concentra fino a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 90 g di gel di silice 100/200 mesh ed eluita con CHCI3/AcOEt 85:15. Si ottengono circa 2.5 g di 21,23-O-isopropilidenrifamicina S. Su TLC in CHCI3/AcOEt 85:15 il prodotto ha Rf= 0.5.
2.5 g di 21,23-O-isopropilidenrifamicina S (o SV, ottenuta per riduzione con una soluzione acquosa di acido ascorbico secondo il procedimento descritto in dettaglio nell’esempio 6) così ottenuti vengono solubilizzati in 200 mi di EtOH ed addizionati di 500 mg di Pt02. Si lascia in atmosfera di H2per 4 ore sotto agitazione. Quindi si filtra su celite e si concentra. Si addizionano 6 mi di NaN020.3M ed HCI 2M fino a pH acido. Si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, si lava la fase organica con NaCI s.s., si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Il prodotto è purificato su colonna impaccata con 200 g di silice 200:425 mesh ed fluita con CHCI3/AcOEt 9:1. Si ottengono 1.76 g di 21,23-O-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S. Il prodotto ha Rf= 0,76 su TLC in CHCI3/AcOEt 9:1.
1.76 g di 21,23-0-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S o SV si solubilizzano in 35 mi di THF; si addizionano, quindi, 1.05 mi di t-butilammina, 443 pi di formaldeide 37% e 1.05 g di Mn02. Si lascia andare la reazione overnight sotto agitazione a 50°C. Si filtra su celite per eliminare Mn02e si concentra. Si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s.; si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza. La miscela di reazione, evaporata sotto vuoto, è risolubilizzata in 35 mi di THF ed addizionata di 549 pi di l-ammino-4-metilpiperazina. Si lascia la reazione per 4-5 ore sotto agitazione a temperatura ambiente, quindi si concentra, si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s.; si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 51 g di silice 200:425 mesh in CHCI3/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCI3/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dall'1% al 10%. Si ottengono 704 mg di S-^'-metiM'-piperazinil-imminometil)^ 1,23-0-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV con Rf= 0.54 suTLC in CHCI3/EtOH 9:1.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHZ: -0.02 (d,3H); 0.6 (d, 3H); 0.7 (d, 3H); 0.9 (d, 3H); 1.2 (dd, 6H); 1.5-2.0 (m, 5H); 1.8 (s, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 2.8 (s, 4H); 2.4 (s, 4H); 2.8-3.0 (m, 3H); 3.2 (s, 3H); 3.4 (m, 1H); 5.2 (dd, 1H); 8.2 (s, 1H); 12.0 (s, 1H).
ESEMPIO 4
3-(4'-metil-1'-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S
Il prodotto 3-(4'-metil-1 '-piperazinil-imminometil)-21 ,23-O-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV, sintetizzato come descritto nell'esempio 3, viene solubilizzato in CHCI3e dibattuto con una soluzione acquosa al 33% di ferricianuro di potassio. Il prodotto di ossidazione è estratto con CHCI3,la fase organica è lavata con NaCI s.s., seccata su Na2S04anidro, filtrata e concentrata fino a secchezza.
Il prodotto 3-(4'-metil-1 '-piperazinil-imminometil)-21 ,23-O-isopropiliden16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S ha Rf= 0.8 su TLC in CHCb/EtOH 9:1.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHz: 0.6 (d, 3H); 0.7 (d, 3H); 0.8 (d, 3H); 0.82 (d, 3H); 1.2 (dd, 6H); 1.4-1.55 (somma m, 6H); 1.6 (s, 3H); 1.8 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 2.6 (m, 4H); 2.9-3.0 (somma m, 2H); 3.3 (s, 3H); 3.35 (m, 4H); 3.6 (m, 1H); 4.9 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 11.0 (s,1H).
ESEMPIO 5
3-(4'-etil-1 ’-piperazinil-imminometil)-1 6,17,18,19,28, 29-esaidrorifamicina S Ad una soluzione di 860 mg di 1-etilpiperazina in 5.59 mi di H2O vengono aggiunti in 1 h, 510 mg di NaN02precedentemente solubilizzati in 670 pi di H20. La miscela è quindi acidificata con HCI 36% e lasciata sotto agitazione per 20 minuti. Successivamente la soluzione si tratta con NaOH fino a pH neutro e si estrae con CHCI3. La fase organica viene seccata su Na2S04, filtrata e concentrata fino a secchezza. Si ottengono 860 mg di 1-nitroso-4-etilpiperazina come liquido giallo. Rf= 0.58 in TLC con CHCI3/MeOH 9:1.
Tale composto è quindi solubilizzato in acido acetico ed acqua (1:1, v/v), si addizionano 1.29 g di Zn in polvere neN'arco di 20 minuti. Terminate le aggiunte, la miscela viene scaldata a 50°C per 1 h, quindi filtrata ed alla soluzione sono aggiunti 7.61 mi di NaOH al 50%. Si osserva la formazione di una emulsione di colore bianco. La miscela si estrae con CHCI3, la fase organica seccata su Na2S04, è filtrata e concentrata fino a secchezza. Si ottengono 735 mg 1-ammino-4-etilpiperazina.
2.0 g di 16, 17, 18, 19, 28, 29-esaidrorifamicina S o SV, preparati come descritto nell'esempio 1, si solubilizzano in 50 mi di THF; si addizionano, quindi, 1.27 mi di tbutilammina, 530 pi di formaldeide 37% e 1.3 g di Mn02. Si lascia andare la reazione overnight sotto agitazione a 50°C . Si filtra su celite per eliminare Mn02e si concentra. Si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s.; si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Il grezzo di reazione è solubilizzato in 50 mi di THF e si addizionano 735 mg di 1-ammino-4-etilpiperazina. Si lascia la reazione per 4-5 h sotto agitazione a temperatura ambiente, si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s.; si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 150 g di silice 200:425 mesh in CHCI3/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCI3/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dall'1% al 10%. Si ottengono 150 mg di 3-(4'-etil-T-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S con Rf= 0.33 su TLC in CHCI3/EtOH 1:1 con 10% EtOH.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHz: 0.24 (d,3H); 0.3 (d, 3H); 0.65 (d, 3H); 0.8 (d, 3H); 1.14 (t, 3H ); 1.2 (d, 3H); 1.5-1.85 (somma m, 6H); 1.8 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.5 (q, 2H); 2.65 (m, 4H); 3.0-3.8 (somma m, 5H); 3.17 (s, 3H); 3.41 (m, 6H); 3.6 (m, 2H); 5.01 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 10.85 (s, 1H).
ESEMPIO 6
3-(4'-etil-T-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 200 mg di S-^'-etil-T-piperazinil-imminometiO-ie.^.lS.IO^S^g-esaidrorifamicina S sintetizzati come descritto nell'esempio 5, vengono solubilizzati in un solvente organico miscibile in acqua (es. MeOH o acetone) ed è addizionata una soluzione acquosa al 15% di acido ascorbico. La miscela di reazione viene concentrata sotto vuoto, il prodotto di riduzione è estratto con CHCb,la fase organica è lavata con NaCI s.s., seccata su Na2S04anidro, filtrata e concentrata fino a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 15 g di silice 200:425 mesh in CHCb/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCI3/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dall'1% al 10%. Si ottengono 125 mg di 3-(4'-etil-T-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18, 19,28,29-esaidrorifamicina SV con Rf= 0,44 su TLC in CHCI3/AcOEt 1:1 con il 10% di EtOH.
<1>H-NMR (CDCls) 400MHz: -0.3 (d. 3H); 0.5 (d, 3H); 0.62 (d, 3H); 1.0 (d, 3H); 1.2 (t.
3H); 1.4 (d, 2H); 1.4-2.1 (somma m, 6H); 1.7 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.5 (q, 2H); 2.7 (m, 4H); 3.0 (m, 1H); 3.02 (s, 3H); 3.3 (m, 4H); 3.3-3.8 (somma m, 4H); 4.9 (d, 1H); 8.21 (s, 1H); 12.05 (s, 1H).
ESEMPIO 7
3-(4'-piperidinil-T-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S
2.0 g di 16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S o SV preparati come descritto nell'esempio 1, si solubilizzano in 50 mi di THF; si addizionano, quindi, 1.27 mi di tbutilammina, 530 pi di formaldeide 37% e 1.3 g di Mn02. Si lascia andare la reazione overnight sotto agitazione a 50°C. Si filtra su celite per eliminare Mn02e si concentra. Si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s., si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Il grezzo di reazione si solubilizza in 50 mi di THF e si addizionano 285.4 pi di N-amminopiperidina (commerciale). Si lascia la reazione per 4-5 h sotto agitazione a temperatura ambiente, quindi si concentra, si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s.; si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 150 g di silice 200:425 mesh in CHCIVAcOEt 1:1 ed eluita con CHCI3/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dall'1% al 10%. Si ottengono 400 mg di 3-(4'-piperidinil-T-piperazinil-imminometil)16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S con Rf= 0,8 su TLC in CHCI3/AcOEt 1:1 con il 10% di EtOH.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHz: 0.2 (d, 3H;); 0.4 (d, 3H); 0.7 (d, 3H); 1.06 (d, 3H); 1.2 (d, 3H ); 1.2-1.8 (somma m, 6H); 1.8 (m, 6H); 1.8 (s, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 3.0-3.8 (somma m, 6H); 3.2 (m, 4H); 5.01 (d, 1 H); 7.8 (s, 1 H); 11.0 (s, 1 H).
ESEMPIO 8
3-(4<,>-piperidinil-T-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV
350,mg di S-^'-piperidinil-T-piperazinil-imminometiO-l 6, 17, 18, 19,28,29-esaidrorifamicina S sintetizzati come descritto nell'esempio 7, vengono solubilizzati in un solvente organico miscibile in acqua (es. MeOH o acetone) ed è addizionata una soluzione acquosa al 15% di acido ascorbico. La miscela di reazione viene concentrata sotto vuoto, il prodotto di riduzione è estratto con CHCI3,la fase organica è lavata con acqua fino a neutralità, quindi con NaCI s.s., seccata su Na2S04anidro, filtrata e concentrata fino a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 25 g di silice 200:425 mesh in CHCI3/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCI3/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dall'1% al 10%. Si ottengono 200 mg di 3-(4'-piperidinil-T-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV con Rf= 0,44 su TLC in CHCI3/AcOEt 1:1 con il 10% di EtOH.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHZ: -0.3 (d, 3H;); 0.5 (d, 3H); 0.7 (d, 3H); 0.9 (d, 3H); 1.3 (d, 3H ); 1.3-1.8 (somma m, 6H); 1.7 (s, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.9 (m, 1H); 3.05 (s, 3H); 3.3 (m, 4H); 3.4-3.8 (somma m, 4H); 4.9 (d, 1H); 8.3 (s, 1H); 12.0 (s, 1H).
ESEMPIO 9
3-(4'-fenil-1'-piperazinil-imminometil)-1 6,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S 2.0 g di 16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S o SV preparati come descritto nell'esempio 1, si solubilizzano in 50 mi di THF; si addizionano, quindi, 1.27 mi di tbutilammina, 530 pi di formaldeide 37% e 1.3 g di Mn02. Si lascia andare la reazione overnight sotto agitazione a 50°C. Si filtra su celite per eliminare Mn02e si concentra. Si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s.; si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Il grezzo di reazione si solubilizza in 50 mi di THF e si addizionano 504,4 mg di 1-ammino-4-fenilpiperazina, preparata come descritto per la 1-ammino-4-etilpiperazina nell'esempio 5. Si lascia la reazione per 4-5 h sotto agitazione a temperatura ambiente, quindi si concentra, si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s.; si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 150 g di silice 200:425 mesh in CHCI3/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCI3/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dall'1% al 10%. Si ottengono 200 mg di 3-(4'-fenil-T-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S con Rf= 0.45 su TLC in CHCI3/AcOEt 1:1.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHZ: 0.245 (d,3H;); 0.53 (d, 3H); 0.7 (d, 3H); 0.95 (d, 3H); 1.2-1.8 (somma m, 6H ); 1.66 (d, 3H); 1.6 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 3.2 (m, 4H); 3.48 (m, 4H); 2.8 (m, 1H); 3.4-3.7 (somma m, 4H); 5.01 (d, 3H); 6.8 (m, 3H); 7.3 (m, 2H); 7.84 (s, 1H); 10.8 (s, 1H).
ESEMPIO 10
S-^'-feniM'-piperazinil-imminometiO-ie.lTjie.lS.Ze^S-esaidrorifamicina SV 280 mg di 3-(4'-fenil-T-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S sintetizzati come descritto nell'esempio 9, vengono solubilizzati in un solvente organico miscibile in acqua (es. MeOH o acetone) ed è addizionata una soluzione acquosa al 15% di acido ascorbico. La miscela di reazione viene concentrata sotto vuoto, il prodotto di riduzione è estratto con CHCI3Ila fase organica è lavata con acqua fino a neutralità, quindi con NaCI s.s., seccata su Na2S04anidro, filtrata e concentrata fino a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 20 g di silice 200:425 mesh in CHCI3/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCI3/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente daH'1% al 10%. Si ottengono 100 mg di 3-(4'-fenil-T-piperazinil-imnninonnetil)-16, 17, 18, 19,28,29-esaidrorifamicina SV con Rf= 0.83 su TLC in CHCI3/AcOEt 1:1 con il 10% di EtOH.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHZ: -0.22 (d, 3H;); 0.45 (d, 3H); 0.62 (d, 3H); 0.9 (d, 3H); 1.25 (d, 3H ); 1.2-1.65 (somma m, 6H); 1.6 (s, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.8 (m, 1H); 3.15 (s, 3H); 3.3-3.6 (somma m, 4H); 3.4 (m, 4H); 4.98 (d, 1H); 6.9 (m, 3H); 7.3 (m, 2H); 8.4 (s, 1H); 12.2 (s, 1H).
ESEMPIO 11
S-^'-^-etossietilJ-l’-piperazinil-imminometill-IB.iy.ie.lS^e^S-esaidrorifamicina S
2.0 g di 16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S o SV preparati come descritto nell'esempio 1, si solubilizzano in 50 mi di THF; si addizionano, quindi, 1.27 mi di tbutilammina, 530 pi di formaldeide 37% e 1.3 g di Mn02. Si lascia andare la reazione overnight sotto agitazione a 50°C. Si filtra su celite per eliminare Mn02e si concentra. Si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con una soluzione satura di NaCI; si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Il grezzo di reazione si solubilizza in 50 mi di THF e si addizionano 950 mg di 1-ammino-4-(2-etossietil)-piperazina, preparata come descritto per la 1-ammino-4etilpiperazina nell'esempio 5. Si lascia la reazione per 4-5 h sotto agitazione a temperatura ambiente, quindi si concentra, si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s.; si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 150 g di silice 200:425 mesh in CHCI3/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCfe/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dalN% al 10%. Si ottengono 300 mg di 3-[4'-(2-etossietil)-1'-piperazinil-imminometil]-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S con Rf= 0,43 su TLC in CHCb/AcOEt 1:1 con il 10% di EtOH.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHz: 0.24 (d,3H); 0.4 (d, 3H); 0.64 (d, 3H); 0.84 (d, 3H); 1.14 (t, 3H ); 1.28 (d, 3H); 1.64 (s, 3H); 1.0-1.6 (somma m, 6H); 2.0 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.8 (m, 6H); 3.0 (s, 3H); 3.4 (m, 8H); 2.9-3.4 (somma m, 5H); 5.0 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 10.8 (s, 1H).
ESEMPIO 12
S-l/l'-^-etossietili-l'-piperazinil-imminometilJ-IG.IT.ISjIS^e^Q-esaidrorifamicina SV
200 mg di 3-[4'-(2-etossietil)-1'-piperazinil-imminometil]-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S sintetizzati come descritto nell'esempio 11, vengono solubilizzati in un solvente organico miscibile in acqua (es. MeOH o acetone) ed è addizionata una soluzione acquosa al 15% di acido ascorbico. La miscela di reazione viene concentrata sotto vuoto, il prodotto di riduzione è estratto con CHCI3Ila fase organica è lavata con acqua fino a neutralità, quindi con NaCI s.s., seccata su Na2S04anidro, filtrata e concentrata fino a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 15 g di silice 200:425 mesh in CHCIs/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCb/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dall'1% al 10%.
Si ottengono 110 mg di 3-[4'-(2-etossietil)-1'-piperazinil-imminometil]-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV con Rf= 0,51 su TLC in CHCI3/AcOEt 1:1 con il 10% di EtOH.
<1>H-NMR (CDCls) 400MHz: -0.3 (d, 3H); 0.5 (d, 3H); 0.7 (d, 3H); 0.9 (d, 3H); 1.22 (t, 3H); 1.3 (d, 2H); 1.4-1.6 (somma m, 6H); 1.7 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.75 (m, 4H); 2.95 (m, 1H); 3.05 (s, 3H); 3.22 (m, 4H); 3.2-3.8 (somma m, 10H); 4.98 (d, 1H); 8.2 (s, 1H); 12.0 (s, 1H).
ESEMPIO 13
S-^'-morfolin-l'-piperazinil-imminometilHe.^.ie.lS^S.ZS-esaidrorifamicina S
2.0 g di 16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S o SV preparati come descritto nell'esempio 1, si solubilizzano in 50 mi di THF; si addizionano, quindi, 1.27 mi di tbutilammina, 530 pi di formaldeide 37% e 1.3g di Mn02. Si lascia andare la reazione overnight sotto agitazione a 50°C. Si filtra su celite per eliminare Mn02e si concentra. Si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con una soluzione satura di NaCI; si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Il grezzo di reazione si solubilizza in 50 mi di THF e si addizionano 291 mi di 4-amminomorfolina (commerciale). Si lascia la reazione per 4-5 h sotto agitazione a temperatura ambiente, quindi si concentra, si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s.; si secca su Na2S04anidro, si filtra e si porta a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 150 g di silice 200:425 mesh in CHCI3/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCI3/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dall'1% al 10%. Si ottengono 200 mg di 3-(4'-morfolin-T-piperazinil-imminometil)16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S con Rf= 0.75 TLC in CHCI3/AcOEt 1:1 con il 10% di EtOH.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHz: 0.3 (d,3H); 0.5 (d, 3H); 0.7 (d, 3H); 1.0 (d, 3H); 1.3 (d, 3H ); 1.7 (s, 3H); 1.2-1.6 (somma m, 6H); 2.0 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 2.8 (m, 1H); 3.0 (s, 3H); 3.2 (m, 4H); 3.2-3.6 (somma m, 4H); 5.0 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 10.9 (s, 1H).
ESEMPIO 14
3-(4'-morfolin-1 '-piperazinil-imminometil)-1 6,17,18,19,28, 29-esaidrorifamicina SV
250 mg di 3-(4'-morfolin-T-piperazinil-imminometil)-1 6, 17, 18, 19, 28, 29-esaidrorifamicina S sintetizzati come descritto nell'esempio 13, vengono solubilizzati in un solvente organico miscibile in acqua (es. MeOH o acetone) ed è addizionata una soluzione acquosa al 15% di acido ascorbico. La miscela di reazione viene concentrata sotto vuoto, il prodotto di riduzione è estratto con CHCI3Ila fase organica è lavata con acqua fino a neutralità, quindi con NaCI s.s., seccata su Na2S04anidro, filtrata e concentrata fino a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 18 g di silice 200:425 mesh in CHCI3/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCI3/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dalN% al 10%. Si ottengono 150 mg di 3-(4'-morfolin-T-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18, 19, 28, 29-esaidrorifamicina SV con Rf= 0.74 su TLC in CHCI3/AcOEt 1:1 con il 10% di EtOH.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHZ: -0.3 (d, 3H); 0.5 (d, 3H); 0.9 (d, 3H); 1.3 (d, 3H); 1.2-1.6 (somma m, 6H); 1.7 (s, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.9 (m, 1H); 3.1 (s, 3H); 3.2 (m, 4H); 3.8-3.85 (somma m, 3H); 3.9 (m, 4H); 5.0 (d, 1H); 8.4 (s, 1H); 12.2 (s, 1H).
ESEMPIO 15
S-^'-isopropiM'-piperazinil-imminometiO-ie, 17, 18, 19, 28, 29-esaidrorifamicina SV
2.0 g di 16,17,18, 19, 28, 29-esaidrorifamicina S o SV preparati come descritto nell'esempio 1, si solubilizzano in 50 mi di THF; si addizionano, quindi, 1.27 mi di tbutilammina, 530 pi di formaldeide 37% e 1.3 mg di Mn02. Si lascia andare la reazione overnight sotto agitazione a 50°C. Si filtra su celite per eliminare Mn02e si concentra. Si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s.; si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Il grezzo di reazione si solubilizza in 50 mi di THF e si addizionano 783 mg di 1-ammino-4-isopropilpiperazina, preparata come descritto per la 1-ammino-4-etilpiperazina nell'esempio 5. Si lascia la reazione per 4-5 h sotto agitazione a temperatura ambiente, quindi si concentra, si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s.; si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Il controllo su TLC rivela la presenza in quantità equivalenti sia della forma S che SV del prodotto finale, quindi la miscela è trattata con una soluzione di acido ascorbico al 15% per ottenere esclusivamente la forma SV.
Si purifica su colonna impaccata con 150 g di silice 200:425 mesh in CHCI3/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCI3/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dall'l % al 10%. Si ottengono 300 mg di 3-(4'-isopropil-T-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18, 19, 28, 29-esaidrorifamicina SV con Rf= 0,25 su TLC in CHCI3/AcOEt 1:1 con il 10% di EtOH.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHZ: -0.24 (d,3H); 0.5 (d, 3H); 0.7 (d, 3H); 0.98 (d, 3H); 1.1 (d, 3H ); 1.3 (dd, 6H); 1.6 (m, 5H); 1.62 (s, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.8 (m, 5H); 3.1 (s, 3H); 3.2 (m, 4H); 3.3-3.5 (somma m, 3H); 4.9 (d, 1H); 8.2 (s, 1H); 12.2 (s, 1H).
ESEMPIO 16
3-(4<,>-isopropil-1<,>-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S
Il prodotto 3-(4'-isopropil-T-piperazinil-imminonnetil)-16, 17, 18, 19,28,29-esaidrorifamicina SV sintetizzato come descritto nell'esempio 15, viene solubilizzato in CHCI3e dibattuto con una soluzione acquosa al 33% di ferricianuro di potassio. Il prodotto di ossidazione è estratto con CHCb,la fase organica è lavata con NaCI s.s., seccata su Na2S04anidro, filtrata e concentrata fino a secchezza.
Il prodotto 3-(4'-isopropil-1 '-piperazinil-imminometil)-16,17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina S ha Rf= 0,3 su TLC in CHCI3/AcOEt 1:1 con il 10% di EtOH.<1>H-NMR (CDCI3) 400MHz: 0.2 (d,3H); 0.4 (d, 3H); 0.6 (d, 3H); 0.8 (d, 3H); 1.0 (d, 3H ); 1.3 (m, 6H); 1.6 (m, 9H); 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.6 (m, 4H); 3.2 (s, 1H); 3.3-3.7 (somma m, 7H); 5.0 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 10.8 (s, 1H).
ESEMPIO 17
3-(4'-tiomorfolin-1 '-piperazinil-imminometil)-1 6,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S
2.0 g di 16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S 0 SV preparati come descritto nell'esempio 1, si solubilizzano in 50 mi di THF; si addizionano, quindi, 1.27 mi di tbutilammina, 530 pi di formaldeide 37% e 1.3 mg di Mn02. Si lascia andare la reazione overnight sotto agitazione a 50°C. Si filtra su celite per eliminare Mn02e si concentra. Si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s., si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Il grezzo di reazione si solubilizza in 50 mi di THF e si addizionano 648 mg di 4-ammino-tiomorfolina, preparata come descritto per la 1-ammino-4-etilpiperazina nell'esempio 5. Si lascia la reazione per 4-5 h sotto agitazione a temperatura ambiente, quindi si concentra, si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s., si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza. Si purifica su colonna impaccata con 150 g di silice 200:425 mesh in CHCI3/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCIs/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dall'1% al 10%.
Si ottengono 480 mg di 3-(4'-tiomorfolin-T-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S con Rf= 0.48. su TLC in CHCI3/AcOEt 1:1 con il 10% di EtOH.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHZ: 0.3 (d,3H); 0.5 (d, 3H); 0.6 (d, 3H); 1.0 (d, 3H); 1.4 (d, 3H ); 1.4-1.7 (somma m, 5H); 1.75 (s, 3H); 2.01 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.8 (m, 4H); 3.2 (s, 3H); 3.4-3.8 (somma m, 7H); 5.0 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 10.8 (s, 1H).
ESEMPIO 18
S-^'-tiomorfolin-l'-piperazinil-imminometilJ-IB^.IS.IÌì^e^S-esaidrorifamicina SV
250 mg di 3-(4'-tiomorfolin-1'-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18, 19,28,29-esaidrorifamicina S sintetizzato come descritto nell'esempio 17, vengono solubilizzati in un solvente organico miscibile in acqua (es. MeOH o acetone) ed è addizionata una soluzione acquosa al 15% di acido ascorbico. La miscela di reazione viene concentrata sotto vuoto, il prodotto di riduzione è estratto con CHCI3,la fase organica è lavata con acqua fino a neutralità, quindi con NaCI s.s., seccata su Na2S04anidro, filtrata e portata a secco.
Si purifica su colonna impaccata con 20 g di silice 200:425 mesh in CHCI3/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCI3/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dall'1% al 10%. Si ottengono 150 mg di 3-(4'-tiomorfolin-T-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV con Rf=0.8. su TLC in CHCI3/AcOEt 1:1 con il 10% di EtOH.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHZ: -0.6 (d,3H); 0.2 (d, 3H); 0.4 (d, 3H); 0.7 (d, 3H); 0.9 (d, 3H ); 1.1-1.4 (somma m, 6H); 1.5 (s, 3H); 1.8 (s, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.6 (m, 4H); 2.8 (s, 3H); 3.2-3.5 (somma m, 7H); 4.8 (d, 1H); 8 (s, 1H); 11.8 (s, 1H).
ESEMPIO 19
3-(4'-cicloesil-1 '-piperazinil-imminometil)-1 6,17,18,19,28, 29-esaidrorifamicina S
2.0 g di 16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S o SV preparati come descritto nell'esempio 1, si solubilizzano in 50 mi di THF; si addizionano, quindi, 1.27 mi di tbutilammina, 530 pi di formaldeide 37% e 1.3 mg di Mn02. Si lascia andare la reazione overnight sotto agitazione a 50°C. Si filtra su celite per eliminare Mn02e si concentra. Si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s., si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Il grezzo di reazione si solubilizza in 50 mi di THF e si addizionano 1.50 mi di 1-ammino-4-cicloesilpiperazina, preparata come descritto per la 1-ammino-4-etilpiperazina nell'esempio 5. Si lascia la reazione per 4-5 h sotto agitazione a temperatura ambiente, quindi si concentra, si addiziona acqua e si estrae con CHCI3, lavando successivamente la fase organica con NaCI s.s., si secca su Na2S04anidro, si filtra e si concentra fino a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 150 g di silice 200:425 mesh in CHCI3/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCIs/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dall'1% al 10%. Si ottengono 432 mg di prodotto 3-(4'-cicloesil-1<,>-pipérazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S con Rf= 0.71 su TLC in CHCI3/AcOEt 1:1.<1>H-NMR (CDCI3) 400MHz: 0.3 (d,3H); 0.4 (d. 3H); 0.6 (d, 3H); 0.9 (d, 3H); 1.2 (m, 6H ); 1.25 (d, 3H); 1.6 (m, 5H); 1.62 (s, 3H); 1.2-1.6 (somma m, 5H); 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.8 (m, 4H); 3.2 (s, 3H); 3.25-3.6 (somma m, 3H); 4.9 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 10.8 (s, 1H).
ESEMPIO 20
3-(4'-cicloesiM '-piperazinil-imminometil)-1 6,17,18,19,28, 29-esaidrorifamicina SV
250 mg di 3-(4'-cicloesil-T-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18, 19,28, 29-esaidrorifamicina S sintetizzati come descritto nell'esempio 19, vengono solubilizzati in un solvente organico miscibile in acqua (es. MeOH o acetone) ed è addizionata una soluzione acquosa al 15% di acido ascorbico. La miscela di reazione viene concentrata sotto vuoto, il prodotto di riduzione è estratto con CHCb,la fase organica è lavata con acqua fino a neutralità, quindi con NaCI s.s., seccata su Na2S04anidro, filtrata e concentrata fino a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 20 g di silice 200:425 mesh in CHCh/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCIs/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dalN% al 10%. Si ottengono 180 mg di 3-(4'-cicloesil-T-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18, 19, 28, 29-esaidrorifamicina SV con Rf= 0.66 su TLC in CHCIs/AcOEt 1:1 con il 10% di EtOH.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHz: -0.3 (d, 3H); 0.5 (d, 3H); 0.7 (d, 3H); 1.0 (d, 3H); 1.22 (d, 3H); 1.6 (s, 3H); 1.05-1.8 (somma m, 10H); 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.8 (m, 4H); 2.85 (m, 1H); 3.1 (s, 3H); 3.2 (m, 4H); 3.4-3.6 (somma m, 4H); 4.9 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 12.1 (s, 1H).
ESEMPIO 21 (Riferimento)
3-morfolino-21 ,23-O-isopropiIidenrifamicina S
A 2.0 g di 21,23-O-isopropilidenrifamicina S preparata come descritto nell'esempio 3, si aggiungono 40 mi di diossano e 2.37 mi di morfolina diluita in 5 mi di diossano. Si lascia andare la reazione overnight sotto agitazione a temperatura ambiente. Si neutralizza con una soluzione acquosa di acido citrico al 10%. Si addiziona H20 e si estrae con AcOEt. La fase organica è lavata con NaCI s.s., seccata su Na2S04, filtrata e concentrata fino a secchezza. Si purifica su colonna con 30 g di silice 200:425 mesh in CH2CI2100% e dopo caricamento a gradiente con AcOEt fino a 80:20.
Si ottengono 400 mg di 3-morfolino-21,23-0-isopropilidenrifamicina S con Rf= 0.63 su TLC in CHCIs/AcOEt 85:15.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHz: 0.4 (d,3H); 0.6 (d, 3H); 0.7 (d, 3H); 0.8 (d, 3H); 1.2 (d, 3H ); 1.2 (s, 3H); 1.7 (s, 3H); 1.68-1.7 (somma m, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.0 (m, 1H); 22.2 (s, 3H);.8 (s, 3H); 3.2-4.27 (somma m, 11H); 4.8 (d, 1H); 5.1 (m, 1H); 5.9 (d, 1H); 6.0-6.2 (m, 3H); 7.8 (1H, NH); 13.17 (s, 1H).
ESEMPIO 22 (Riferimento)
3-morfolino-21 ,23-O-isopropilidenrifamicina SV
150 mg di 3-morfolino-21 ,23-O-isopropilidenrifamicina S sintetizzati come descritto nell'esempio 21, vengono solubilizzati in un solvente organico miscibile in acqua (es. MeOH o acetone) ed è addizionata una soluzione al 15% di acido ascorbico. La miscela di reazione viene concentrata sotto vuoto, il prodotto di riduzione è estratto con CHCI3la fase organica è lavata con acqua fino a neutralità, quindi con NaCI s.s., seccata su Na2S04anidro, filtrata e concentrata fino a secchezza.
Si purifica su colonna impaccata con 18 g di silice 200:425 mesh in CHCI3/AcOEt 1:1 ed eluita con CHCI3/AcOEt 1:1 aggiungendo EtOH a gradiente dall'l % al 10%. Si ottengono 80 mg di 3-morfolino-21,23-0-isopropilidenrifamicina SV con Rf= 0.8 su TLC in CHCI3/AcOEt 85:15.
<1>H-NMR (CDCI3) 400MHZ: -0.3 (d,3H); 0.5 (d, 3H); 0.7 (d, 3H); 0.8 (d, 3H); 1.18 (d, 3H ); 1.22 (s, 3H); 1.7 (s, 3H); 1.6-1.7 (somma m, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.0 (m, 1H); 2.1 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.8 (s, 3H); 3.1-4.27 (somma m, 11H); 4.8 (d, 1H); 5.1 (m, 1H); 5.9 (d, 1H); 6.0-6.2 (m, 3H); 7.8 (1H, NH); 13.17 (s, 1H).
FARMACOLOGIA
1. ATTIVITÀ’ ANTIBATTERICA
Metodo:
Per verificare Γ attività antibatterica si è utilizzato il metodo per diffusione su piastra, come descritto nella farmacopea:
• Si è pesata una quantità di campione e si è sciolta lentamente con 25 mi di metanolo R
• Si è aggiunta una quantità di tampone fosfato 0,05M a pH 7,0 in modo da ottenere le seguenti concentrazioni : 50 pg /mi, 20 pg /mi, 10 pg/ml e 5 pg/ml
• Si sono preparate piastre con terreni di coltura appropriati (spessore dell' agar di circa 2-5 mm) inoculati con una sospensione di Micrococcus luteus ATCC 10240, Staphylococcus aureus ATCC 6538 e di Escherichia coli ATCC 8739
• Nei pozzetti creati nella piastra di agar si sono dispensate 0,1 mi delle differenti concentrazioni per ciascun campione
• Le piastre sono state tenute per 1-2 ore a temperatura ambiente per permettere la diffusione del campione e quindi incubate a 35°- 39°C per non meno di 18 ore
Sono stati misurati con un calibro i diametri degli aloni d’inibizione dei composti rispetto a quelli della sostanza di riferimento ed i risultati espressi in percentuale
Risultati:
Nella tabella A vengono riportate le percentuali di attività antibatterica verso il Micrococcus luteus ATCC 10240 e i valori delle MIC (Minima Concentrazione Inibente), dei composti relativi ai seguenti esempi:
- Esempio 21 (Campione SX1): 3-morfolino-21,23-0-isopropilidenrifamicina S, non appartenente alla formula (I) dell’invenzione, viene inserito come il composto di riferimento per indicare che i 21-23-O-isopropiliden derivati delle rifamicine S (non idrogenate), confrontati con la rifamicina S (standard di riferimento), mantengono una non trascurabile attività antibatterica
- Esempio 3 (Campione SX4) : 3-(4’-metil-1’-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV, confrontato con la rifampicina (standard di riferimento)
- Esempio 1 (Campione SX5): 3-(4’-metil-1'-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV, confrontato con la rifampicina (standard di riferimento)
TABELLA A
I risultati ottenuti con le piastre di Staphylococcus aureus ATCC 6538 sono paragonabili a quelli del Micrococcus luteus mentre i risultati ottenuti con le piastre di Escherichia coli ATCC 8739 evidenziano una totale assenza di attività antibatterica fino alla concentrazione massima testata di 50 pg/ml.
Dai dati ottenuti, si evince che gli esempi hanno un’attività antibatterica da sostanzialmente ridotta a totalmente assente.
Nella tabella B vengono riportate le percentuali di attività antibatterica, rispetto allo standard rifampicina, verso il Micrococcus luteus ATCC 10240 e i valori delle MIC (Minima Concentrazione Inibente), dei composti relativi ai seguenti esempi:
Esempio 6: 3-(4’-etil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16, 17,18, 19,28,29-esaidrorifamicina SV
Esempio 12: 3-[4'-(2 etossietil)-1’-piperazinil-imminometil]-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV
Esempio 15: 3-(4’-isopropil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV
TABELLA B
Dai dati ottenuti, si evince che i composti relativi agli esempi della Tabella B hanno un’attività antibatterica totalmente assente ad una concentrazione di 20 pg/ml.
2 ATTIVAZIONE DEL RECETTORE PXR
Metodo
E’ stata studiata l’espressione del citocromo CYP3A4, assunto come enzima test in epatociti ingegnerizzati sovraesprimenti il recettore umano PXR.
Il saggio consiste nella valutazione della capacità delle nuove rifamicine, in confronto a controlli positivi costituiti da rifampicina 10 μΜ e Mevastatina 10 μΜ e DMSO 0.1% come controllo negativo, di indurre espressione del gene CYP3A4 nella linea cellulare DPX2 (linea di HepG2 stabilmente transfettate con un vettore contenente il PXR umano e con un vettore ospitante il PXRE enhancer a monte del gene reporter della luciferasi). L’attività delle nuove rifamicine è espressa come rapporto tra le attività della luciferasi nelle cellule trattate con la sostanza in esame e quella delle cellule trattate con il DMSO. La vitalità e la morfologia delle cellule sono analizzate per microscopia ottica.
Risultati
I risultati ottenuti sono illustrati nelle tabelle 1 e 2. Dai risultati illustrati si evince che i composti relativi all’esempio 3 e all’esempio 1 secondo l’invenzione sono risultati da 1,5 a 3 volte più attivi del composto di riferimento (rifampicina). Il derivato SX1, comprendente sostituzioni analoghe a quelle descritte nell’invenzione, ma non idrogenato nelle posizioni 16,17,18,19,28,29, è risultato nettamente meno attivo.
Tabella 1: Effetto dei composti sull’aumento dell’attività della luciferasi mediato da CYP3A4 nella linea cellulare DPX2P29. Confluenza cellulare (%), nulla da osservare (NR), cellule morenti (DC), morfologia cellulare modificata (MCM).
Tabella 2: Composti ordinati per percentuale di induzione (il livello di induzione della rifampicina è posto a 100%).
Claims (2)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula (I),(l) dove: Ri ed R2sono scelti tra OH o OCH3, oppure Ri ed R2presi insieme formano un gruppo -0-C(CH3)2-0-, l’anello A è scelto tra:X è scelto tra: CH2IO, S, NH, NR3, dove R3rappresenta: (a) un gruppo alchile lineare o ramificato (b) una catena (CH2)n-R4dove n è compreso tra 0 e 8, ed R4è scelto tra OH, NH2, alogeno, gruppo cicloalchile, arile o eterociclico, una catena (CH2)m-Y-(CH2)nCH3dove m+n è compreso tra 1 e 8 ed Y rappresenta -O-, -S- , -NH-, -N(R5)- dove R5è un alchile lineare o ramificato. Composti in accordo con la rivendicazione 1, dove X è NR3.
- 2. Composti in accordo con la rivendicazione 2, dove R3rappresenta: o un alchile lineare o ramificato , o una catena (CH2)n-R4dove n è 0 ed R4è scelto tra cicloesile, fenile, piperidino, morfolino e tiomorfolino. una catena (CH2)m-Y-(CH2)nCH3con m+n compreso tra 1 e 5, ed Y rappresenta -O-, -S-, -NH-, -NR5- dove R5è un alchile lineare o ramificato 3. Composti in accordo con le rivendicazioni 1.3, scelti tra: 3-(4’-metil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16, 17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-(4’-metil-1 ’-piperazinil-imminometil)-21 ,23-0-isopropiliden-16, 17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-(4’-metil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-(4’-metil-1’-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-1 6, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-(4'-etil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-(4’-etil-1’-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-(4’-etil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-(4’-etil-1’-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-(4’-piperidinil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV S-^’-piperidinil-l’-piperazinil-imminometil^l^S-O-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-(4’-piperidinil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-(4’-piperidinil-1’-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-(4’-fenil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-(4’-fenil-1 ’-piperazinil-imminometil)-21 ,23-0-isopropiliden-16, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-(4’-fenil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16, 17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-(4’-fenil-1 ’-piperazinil-imminometil)-21 ,23-0-isopropiliden-16, 17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-[4’-(2-etossietil)-1 ’-piperazinil-imminometil]-16, 17, 18, 19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-[4’-(2-etossietil)-1<,>-piperazinil-imminometil]-21,23-0-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-[4’-(2-etossietil)-1’-piperazinil-imminometiI]-16, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-[4’-(2-etossietil)-1’-piperazinil-imminometil]-21,23-0-isopropiliden-16, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-(4’-morfolin-1’-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-(4’-morfolin-1’-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-(4’-morfolin-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-(4’-morfolin-1’-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-(4’-tiomorfolin-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-(4’-tiomorfolin-1’-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-(4’-tiomorfolin-1 ’-piperazinil-imminometil)-16, 17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-(4’-tiomorfolin-1’-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-(4’-isopropil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-(4’-isopropil-1'-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16, 17, 18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-(4’-isopropil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-(4’-isopropil-1’-piperazinil-imminometil)-21,23-0-isopropiliden-16,17,18, 19,28,29-esaidrorifamicina S 3-(4’-cicloesil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16, 17, 18, 19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-(4’-cicloesil-1 ’-piperazinil-imminometil)-21 ,23-O-isopropiliden-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina SV 3-(4’-cicloesil-1 ’-piperazinil-imminometil)-16,17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S 3-(4’-cicloesil-1 ’-piperazinil-imminometil)-21 ,23-0-isopropiliden-16, 17,18,19,28,29-esaidrorifamicina S. 5. Composti di formula (I),(l) dove: Ri ed R2sono scelti tra OH o OCH3, oppure Ri ed R2presi insieme formano un gruppo -0-C(CH3)2-0- , l’anello A è scelto tra:X è scelto tra: CH2,O, S, NH, NR3Idove R3rappresenta: (a) un gruppo alchile lineare o ramificato (b) una catena (CH2)n-R4con R4scelto tra OH, NH2,alogeno, gruppo cicloaichile, arile o eterociclico. (c) una catena (CH2)m-Y-(CH2)nCH3dove m+n è compreso tra 1 e 8 ed Y rappresenta -O-, -S- , -NH-, -N(R5)- dove R5è un alchile lineare o ramificato per uso in terapia. 6. Composti secondo la rivendicazione 5, per uso nel trattamento della colestasi e delle malattie ad essa correlate. 7. Composizione farmaceutica comprendente uno o più composti di formula (I),(I) dove: Ri ed R2sono scelti tra OH o OCH3, oppure Ri ed R2presi insieme formano un gruppo -0-C(CH3)2-0- , l’anello A è scelto tra:X è scelto tra: CH2,O, S, NH, NR3, dove R3rappresenta: a) un gruppo alchile lineare o ramificato b) una catena (CH2)n-R4con R4scelto tra OH, NH2, alogeno, gruppo cicloalchile, arile o eterociclico. c) una catena (CH2)m-Y-(CH2)nCH3dove m+n è compreso tra 1 e 8 ed Y rappresenta -O-, -S- , -NH-, -N(R5)- dove R5è un alchile lineare o ramificato in associazione con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili. 8. Composizione secondo la rivendicazione 7, comprendente una o più unità di dosaggio contenenti da 60 mg a 4000 mg di composto di formula(l). 9. Composizione secondo le rivendicazioni 7-8, scelta tra compresse, capsule, polveri, granuli, pastiglie, soluzioni liquide, sospensioni, emulsioni, sciroppi, elisir, supposte, unguenti, creme, lozioni, gel, paste, formulazioni transdermiche, membrane o cerotti medicati. 10 Uso di uno 0 più composti di formula (I) come descritti nella rivendicazione 7, nella preparazione di un farmaco per la prevenzione o trattamento della colestasi e delle malattie ad essa correlate. 11. Uso secondo la rivendicazione 10, dove le malattie correlate alla colestasi sono la colestasi ostruttiva, colestasi indotta da farmaci, la Sindrome di Dubin-Johson, la sisterolemia e in genere tutti i disordini del trasporto epatobiliare. 12. Procedimento per preparare i composti di formula (I) come definiti nella rivendicazione 1 , comprendente i seguenti passaggi: (i) sulla rifamicina S o SV, riduzione dei doppi legami in posizione 16,17,18,19,28,29; (ii) sul prodotto ottenuto in (i), addizione in posizione del gruppodove X ha i significati indicati nella rivendicazione 1. 13. Procedimento secondo la rivendicazione 12, dove il passaggio (i) avviene mediante idrogenazione catalitica. 14. Procedimento secondo le rivendicazioni 12-13, dove il passaggio (ii) avviene per trattamento del prodotto di (i) con formaldeide ed un’ammina primaria in presenza di un agente ossidante, e quindi con un’idrazina di formula:dove X ha i significati sopra definiti nella rivendicazione 1.
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