JPS63225302A - 湿度感応性製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、高湿度下でのみ薬剤を放出する機能を持った
湿度感応性製剤の製造方法に関するものである。

〔従来の技術〕

以前から、農薬、医薬、化粧品等の有効成分が高湿度に
なったときのみ放出される製剤が望まれている。例えば
、ダニ、菌、白あり、カビ等の害虫は高湿度になったと
きのみ繁殖し、高湿度下でのみ薬剤放出するものがあれ
ば薬剤を有効利用でき、かつ薬効が持続されるからであ
る。特に、日本は高湿であり、また近年の住宅事情の変
化により、マンション等では冬でも畳や壁の含水量が高
くなるので害虫の発生を予防しに＜＜、持続性のある害
虫防除剤の出現が望まれている。ところで、これまでに
薬剤の徐放制御方法としては、マイクロカプセル化、紙
、木等への含浸等種々の方法が積極的に試みられている
が、薬剤を一定量放出するだけで、放出を制御できず、
特に湿度に感応して薬剤の放出制御ができる製剤は知ら
れていなかった。

一方、シリカは薬用担体として知られてふり、シリカに
薬剤を吸着させて薬剤の放出制御を行うことも考えられ
るが、この方法ではシリカ表面の薬剤濃度が高く、明確
な湿度感応性を示さなかった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従って、本発明は高湿度下でのみ薬剤を放出し、持続性
のある湿度感応性製剤を製造する方法を提供することを
目的とする。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、特定のアルキルシリケートを加水分解１．重
縮合反応させてゲルを形成させる際に特定の薬剤成分を
存在させるか又はゲル形成後に該薬剤成分を添加してゲ
ルに含浸させた後に、ゲルを特定の水分量となるまで乾
燥すると、薬剤成分が粉体の内部にまで十分台まれた形
態のものが得られ、かつ粉体中に存在する特定量の水分
と相まって、湿度に感応して薬剤成分が粉体内部から徐
放されるので上記問題点が極めて有効に解決できるとの
知見に基づいてなされたのである。

すなわち、本発明は、 一般式〔工〕　： （式中、Ｒ，−Ｒ，は、水素又は ＣＸ８２Ｍ、ｌ　（ＯＣＪｉ）　ｙ　　　（但し、Ｘは
１〜５、Ｙは０〜１０の整数を示す。）で示される基で
あるが、Ｒ１〜Ｒ１のすべてが水素であることはない。

ｎは０〜２０の整数である。）で表わされる少なくとも
１種のアルキルシリケートの加水分解、重縮合反応を水
溶性又は乳化系薬剤成分の存在で行ってゲルを形成させ
た後、又は該反応によりゲルを形成した後に該薬剤成分
を該ゲルに含浸させた後、水分含量が０．１〜３０重量
％となるように乾燥することを特徴とする湿度感応性製
剤の製造方法を提供する。

本発明では、上記一般式〔Ｉ〕で表わされるアルキルシ
リケートを原料として用いる。このうち、式中、Ｒ１〜
Ｒ２としてはＣＬ　、Ｃ，Ｈ，、ｎ−Ｃ５Ｈ７，１ｓｏ
−Ｃ，Ｈ，、ｎ−ＣｔＬ、−Ｃ２Ｈ４０ＣＨ，が好まし
く、特に好ましくはＲ１〜Ｒ４が同一の基である。又、
Ｘとしては１〜３が、ｙとしては０〜２が好ましく、ｎ
は０〜１０が好ましい。このうち、本発明ではｎ＝ｏの
ものが特に好ましいが、ｎが１〜１０の縮合体も好まし
い。一般式ＣＩ）で表わされるケイ酸エステルを具体的
に示すと、ケイ酸メチル、ケイ酸エチル、ケイ酸ｎ−プ
ロピル、ケイ酸イソプロピル、ケイ酸ｎ−ブチル、ケイ
酸２−メトキシエチル、これらの２〜１０量体等があげ
られる。

これらのうち、ケイ酸エチルＳｉ　（ＯＣＪｓ）　４は
エチルシリケート２８、ケイ酸エチルの平均５モル縮合
物： は、エチルシリケー１−４０としてコルコート社より容
易に入手し得る。

上記ケイ酸エステル又はその縮合物は、水又は水／アル
コール溶媒、酸又はアルカリ触媒下で加水分解し、この
均一溶液を放置、又はｐＨ調製後に放置してゲル化させ
る。この際強いゲルを得るには酸触媒下で加水分解する
のがよい。尚、上記反応において、加水分解と同時にケ
イ酸エステル間に重縮合反応が生じ、Ｓｉ　−０−Ｓｉ
結合が３次元で生じ安定なゲルが生成する。

本発明では上記ゲルを形成させるだめの加水分解、重縮
合反応を薬剤成分の存在下に行わせるか、又はゲル形成
後に薬剤成分をゲルに含浸させることを特徴とする。こ
こで使用できる薬剤成分としては、水に可溶若しくは界
面活性剤により水中に乳化可能であることが必要であり
、このような性質を有する殺虫剤、殺菌剤、除草剤、植
物成長促進剤、パップ剤、抗ヒスタミン剤、消炎鎮痛剤
、昆虫忌避剤、生薬、水虫治療剤などの有効成分があげ
られる。

具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシ
ジン、グルコン酸クロルヘキシジン、２−ブロモ、２−
ニトロ、１．３−ブタンジオールなどの殺菌剤、有機リ
ン系（ＭＥＰ剤、ＥＣＰ剤、ＥＰＮＩ、ＥＳＰ剤、フェ
ンチオンなど）、ピレスロイド系、塩素系（クロルデン
、ケルセン剤など）などの殺虫剤、ジフェンヒドラミン
、塩酸ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、トンジア
ルミン、マレイン酸クロルフェニラミン、イソサイペン
ジルクレミゾール、ジフェニルイミダゾールなどの抗ヒ
スタミン剤、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル
酸グリコール、インドメタシン、グリチルリチン、グリ
チルレチン酸、アズレンなどの消炎鎮痛剤、Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアミド、ビスエチレンテトラヒドロフルフラール
、ブトキサイド、ジ−ｎ−プロピルイソシンコロネート
などの昆虫忌避剤、ショウキョウエキス、ショウキョウ
チンキ、カッコンエキス、ロートエキス、セイヨウトチ
ノミエキス、トウガラシエキスなどの生薬エキスの１種
又は２種以上の混合物が例示される。

上記薬剤成分としては親水性が高い程放出されやすいの
で好ましい。又、界面活性剤、例えばノニオン界面活性
剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤などを０
．０１〜５％程度添加すると薬剤成分の放出が促進され
るので一層好ましい。

これらの薬剤成分は任意の量で用いることができるが、
通常ケイ酸エステルに対して０．１〜３０重量％（以下
、％と略称する）、好ましくは１〜２０％添加するのが
よく、薬剤成分が１〜５０％濃度となるように水に溶解
して加えるのがよく、溶解しない場合には、界面活性剤
等で水に乳化又は分散して添加するのがよい。尚、各種
薬剤は酸性下で変質するものが多いので中性付近にｐＨ
調整後添加するのが好ましい。

本発明においてアルキルシリケートの重縮合時に薬剤成
分を存在させると、３次元化したＳｌ−〇−３ｉ結合に
薬剤成分がからみあった状態でゲル化する。また、ゲル
化直後はＳｉ　−０−Ｓｉ結合がゆるく、この状態のゲ
ルに薬剤成分を含浸させても、ゲル奥深くまで薬剤成分
が浸透し、反応中に薬剤成分を添加した場合と同様の状
態となるのである。

上記ゲルの調整において−、加水分解は低ｐＨの方がは
やく、加水分解した液をゲル化させるのには、ｐＨが高
い方がはやい。従って、効率的なゲル化は、低ｐＨ，例
えばＩ）Ｈｏ、５〜３．０で加水分解後、中性付近、つ
まりｐＨ４，０〜８．０にｐＨ調整するのがよい。

この際、液のｐＨを酸性にするには、塩酸、硝酸、硫酸
等の鉱酸及び酢酸、クエン酸、乳酸等の有機酸を用いる
のがよく、その後ｐＨを中性付近に上昇させるには、ア
ンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、モノ
エタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、などを用いるのがよい。

又、反応系の水の量は、加水分解に必要な最低量あれば
よく、希釈されてゲル化しなくなるまで添加可能である
が、通常反応溶液中に０．５〜９５％、好ましくは１〜
７０％含有されるように用いるのがよい。尚、薬剤成分
が親水性ならば水の量を多くするのが好ましい。

本発明では、上記ケイ酸エステルの加水分解によりアル
コールが生成するので、別にアルコールを添加する必要
はないが、アルコールを添加してもよい。

本発明では上記ゲル化反応を０〜８０℃で行った後、薬
剤成分を含有したゲルを常法により乾燥して水分含量が
０．１〜３０％、好ましくは１〜３０％の乾燥ゲルを製
造し、これをそのまま用いるか粉砕して薬剤を含有する
粉体を得るのがよい。

また、溶液を球状にゲル化させ、これを乾燥して球状物
を得てもよい。

この際ゲルの乾燥方法としては、ゲルを常圧又は減圧下
、０〜１００℃、好ましくは１５〜６０℃で水分含量が
目的の量に達するまで乾燥する。

この乾燥工程で重縮合反応はさらにすすみ、薬剤成分を
とじこめたままゲルはしだいに堅くなる。

次に、乾燥ゲルを粉砕するが、ゲルを粉砕したのち乾燥
してもよい。

本発明に右いては、上記製造工程において、所望により
種々の成分を添加することができる。例えば得られる製
剤の表面特性を変えるためにアルキルシリケート溶液に
Ａｊ！、Ｔｉ、Ｚｒ等の金属アルコキシド、ポリビニル
アルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ
コール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリア
クリル酸エステル、ポリ酢酸ビニル、グアーガム、カラ
ギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどの高分子や薬用担体用無機粉体を
添加することができる。

〔作　用〕

本発明により薬剤が高湿度で徐放される理由は明らかで
ないが、高湿になると乾燥ゲルに吸着した水がキャリヤ
ーとなって粉体内部の薬剤が放出（徐放）されると推定
される。又、高湿度下ではゲル表面の細孔に水が吸着し
、それがキャリヤーとなり薬剤が放出されると推定され
る。従って、本発明で用いる薬剤は水可溶性もしくは乳
化されている必要がある。一方、低湿度下ではゲル表面
は乾燥しており、薬剤は乾燥ゲル内部に水とともにとじ
こめられていて、はとんど放出されないと考えられる。

本発明における湿度感応性は薬剤の種類、乾燥ゲルの構
造により大巾に変化しうるが、一般に５０％ＲＨ未満で
は放出はほとんどなく、６０％ＲＨ以上で急激に放出景
が増大する。また、横曲制御により、水中においても一
定徐放を行うことも可能である。

〔発明の効果〕

本発明によれば、湿度５０％ＲＨ以上になると乾燥ゲル
内の薬剤が徐々に放出される湿度感応性製剤の製造方法
が提供される。

従って、本発明により製造された製剤は、例えば軟膏、
ハップ剤等の外用薬や、乾燥ゲルを所定の形状に成形し
て体内うめ込み型徐放製剤として有用である。特に高湿
度下で薬剤の徐放性が増すことから、湿疹、水虫等、分
泌液の多い湿潤面に使用すると特に効果的である。

さらに、防カビ剤や防ダニ剤、防白アリ剤等の農業用や
家庭用の害虫防除剤、若しくは防菌により臭気を防止す
る化粧品やトイレタリー商品としても幅広く利用できる
。

次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。

〔実施例〕

実施例ｌ ５ｉ（ＯＣＪｓ）＜　　１０．４　ｇ　（０，０５モル
）に２８ミリモル／ｌの塩酸水４．５ｇを加え、１時間
攪拌して均一溶液を得た。

この液にスミチオン乳剤（住友化学商品名　ＭＥＰ５０
％配合）　０．５　ｇを添加し、攪拌したのち４５℃で
１夜間静置したところゲル化した。このゲルを４５℃で
１週間乾燥させて水分含量を３％とした後、粉砕して粉
末状とした。

この粉末を底に濾紙を敷いた２つのポリプロピレンカッ
プのそれぞれに０，５ｇづつ入れ、２５℃の恒温恒湿室
（３０％ＲＨと９０％ＲＨ）に２４時間放置した。その
後、カップ内に白ありを５匹づつ入れたところ、湿度９
０％ＲＨの方では３０分以内に５匹とも死滅したのに対
し、湿度３０％ＲＨにおいては３０分以上生存しつづけ
た。

同様に、同量のスミチオン乳剤を湿式法シリカに吸着さ
せたのち白ありを入れたところ湿度に関係なく、白あり
は３０分以内に死滅した。

実施例２ Ｓｉ（ＤＣ２８ｓ）ｓ　　１０．４　ｇ　（０，０５モ
ル）に２８ミリモル／Ｉｌの塩酸水４．５ｇを加え、１
時間攪拌して均一溶液を得た。この液をＮ／２アンモニ
ア水でｐｌ（５，０に調整後、この液にフェンチオン１
ｇを界面活性剤を用いて乳化した液を添加し、攪拌した
のち４５℃で１夜間静置するとゲル化した。このゲルを
室温で減圧乾燥して水分含量を８％とした後、粉砕して
粉末状とした。この粉末をたたみの下に１　ｍｓあたり
フェンチオンが１ｇとなるように散布してダニの発生状
況を調べた。比較として同量のフェンチオンを湿式法シ
リカに吸着させたものを用いた。

吸着させた方は６ケ月経過頃からダニの発生がみられた
が、本実施例の粉末を使用した方は１年経過後もダニの
発生はみられなかった。

実施例３ Ｓｉ（ＯＣ２１１ｓ）＋　　１０４　ｇ（０，５モル）
に２８ミリモル／βの塩酸水４５ｇを混合し、１時間攪
拌して均一溶液を得た。この液に０．５ｇのグルコン酸
クロルヘキシジンを添加した。均一溶液を得たのち６０
℃１夜間静置してゲル化させた。このゲルを室温で減圧
乾燥して水分食潰を１０％とした後、粉砕して粉末状と
した。この粉体を不織布の間にはさみ、靴の中敷を作成
した。コントロールとしては、同量のグルコン酸クロル
ヘキシジンを湿式法シリカに吸着させて同様に作成した
靴の中敷を用いた。足臭が強いと判定されたパネラ−１
０名に対して、片方に本発明品を他方にコントロールを
入れた靴を１日８時間、２週間にわたってはかせた後、
靴の臭気を専門判定員によりコントロールと比較した。

その結果、１０名中８名が明らかにコントロールより足
臭防止効果が良好であった。

実施例４ Ｓｌ（ＯＣ２Ｈ５）４　２５　ｇ（０，１２モル）に２
８ミリモル／βの塩酸水２１．６　ｇを加え、室温で攪
拌して均一溶液を得た。この液にサリチル酸グリコール
の２０％エタノール溶液２０ｇを加えた。攪拌して均一
溶液を得たのち４５℃で１夜間静置したところゲル化し
た。このゲルを４５℃で４日間乾燥させたところ乾燥重
量は１７ｇであり、消炎鎮痛剤とりでサリチル酸グリコ
ール２３．５％、水分２９．４％を含む粉体を得た。

この粉体Δを使用して、外用軟膏剤を調製し、その放出
性及びその持続性についてｉｎ　Ｖｉｔｒｏ経皮吸収試
験を行った。

評価方法 直径５．４　ｃｍのＮα５０の濾紙（東洋濾紙社製）を
レシチン２．５％、コレステロール２．５％のベンゼン
溶液に浸し、これを取り出しベンゼンを乾燥除去し、濾
紙にレシチンとコレステロールを含ませる。この濾紙を
４枚重ねて生理食塩水を含ませ、余分の生理食塩水は濾
紙に５０ｋｇの圧をかけて除去し、皮膚組織の代用とし
た。次に、この重ねた濾紙の最上部の濾紙上に試料軟膏
剤を０．５　ｇ　／２２、８　ｃａｔに均一に塗布し、
３６℃、９５％ＲＨ雰囲気中に放置し、一定時間経過後
、上から２枚目以下の３枚の濾紙に拡散したサリチル酸
グリコールをエタノールで抽出し、加水分解でサリチル
酸とした後、鉄塩発色法にて定量し、濾紙中に吸収され
たサリチル酸グリコール量を求めた。

結果を表−１に示す。

〔外用軟膏剤組成〕

本発明品 粉体Ａ　　　　　　　　　　　１２．８％（本発明品中
にサリチル酸グ リコールとして３．０％含有） ポリエチレン　　　　　　　　４．３％流動パラフィン
　　　　　　８２．９％比較例　（プラスチペース軟膏
） サリチル酸グリコール　　　　３．０％ポリエチレン　
　　　　　　　４．９％流動パラフィン　　　　　　９
２．１％表−１ 表−１の結果から明らかなように、本発明品は放出性が
良好であり、比較例に比べ放出の持続効果が特に優れて
いることがわかる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿４は、水素又は Ｃ＿ｘＨ＿２＿ｋ＿＋＿１（ＯＣ＿２Ｈ＿４）＿ｙ−（
   但し、ｘは１〜５、ｙは０〜１０の整数を示す。）で示
   される基であるが、Ｒ＿１〜Ｒ＿４のすべてが水素であ
   ることはない。ｎは０〜２０の整数である。） で表わされる少なくとも１種のアルキルシリケートの加
   水分解、重縮合反応を水溶性又は乳化系薬剤成分の存在
   で行ってゲルを形成させた後、又は該反応によりゲルを
   形成した後に該薬剤成分を該ゲルに含浸させた後、水分
   含量が０．１〜３０重量％となるように乾燥することを
   特徴とする湿度感応性製剤の製造方法。