JPS63215692A - フルオロメチルチオリボ−ス誘導体及び腫瘍処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、従米公知文献未記載のフルオロメチルチオリ
ボース誘導体及び該新規化合物の腫瘍処置剤としての利
用に関する。

更に詳しくは、本発明は下記式（１） 但し式中、Ｒは−ＣＦ２Ｈもしくは−ＣＦＨ２を示し、 Ｒ′は核酸塩基を示す、 で表わされるフルオロメチルチオリボース誘導体に関す
る。

本発明はまた、上記式（１）新規化合物を有効成分とし
て含有することを特徴とするＩｌ！瘍処置剤にも関する
。

一般に、生理活性物質がその生理活性作用を発現するに
は、先ず、該物質が生体内に取り込まれ、受容体と相互
的に作用する必要がある。この生体への取り込みや受容
体との相互作用には多くの因子が関与するが、物質の立
体因子もそのような作用に影響する因子の一つと考えら
れている。

一方、生理的に活性な物質の構造や置換の度合などによ
って、一義的には言えないにしても、７ツ素（Ｆ゛）は
その立体的大きさが水素と似ているため、生理的に活性
は物質の水素をＦで置換しても、元の非置換物！（正常
物質）と同様に生体内に取り込まれる場合もあり、Ｆの
疑似効果（ｍｉｍｉｃ　　ｅｆｆｅａｔ）と呼ばれてい
る。そして、常にそのような作用が得られるとは限らな
いが、上記疑似効果により取り込まれたＦ′置換体は正
常物質の取り込みを阻害するとか、正常物質と同様な代
謝を受けるが一定の代謝回路以降の反応がＣ−Ｆ結合の
安定性のために阻害されるとか、或は、一定の酵素と不
可逆的に結合して正常物質の代謝を阻害するなどによっ
て、種々の新しい生理作用を発揮する場合があるとも云
われている。

しかしながら、どのような構造及び作用の生理的活性物
質について、どのようなＦ置換体とした場合に、どのよ
うな疑似効果を伴ってどのような生理作用を発揮するよ
うになるのかについて予知する手段は全く知られておら
ず、従って、例えばステロイド、核酸、プロスタグラン
ノン、アミノ酸など種々の物質へのＦ導入が、種々試み
られるのが現状である。

本発明者らは、公知化合物５−デオキシ−５−メチルチ
オリボースが、ある種のは乳動物の細胞増殖において、
細胞へのメチルチオ基供与体として作用する生理活性物
質であること（ＭｉｃｈａｅｌＫ、　Ｒ１５ｃｏｅ　　
ａｎｄ　　Ａｄｏｐｈ　　Ｊ、　Ｆｅｒｒｏ、　（１９
８４）Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　　２５９．５４
６５−５４７１）に着目して、新しいタイプの生理活性
物質を開発すべく研究をおこなってきた。

その結果、先に、下記式 但し式中、ＲはＣＦ、Ｈ又はＣＦＨ２を示す、で表わさ
れるフルオロメチルチオリボースの合成に成功し、且つ
これが、各種腫瘍細胞の増殖に対する抑制作用を有し、
更に、腫瘍細胞を移植したマウスに対して延命効果を発
揮することも発見して、特願昭０１−７０８８９号先願
発明において提案した。

本発明者らは更に研究を続けた結果、前記式（１）で表
される従米公知文献未記載の化合物の合成に成功し且つ
該化合物が安定に存在し得る新規化合物であることを発
見した。更に、本発明者らは腹式（１）化合物が、人由
来のＣＣＲＦ−ＣＥＭ及びＲａｊｉ及びマウスＬ１２１
０などの各種腫瘍細胞の増殖に対する抑制作用を示し、
且つ、腫瘍細胞に対して強い生育抑制効果を発揮するこ
と、更に、ザルコーマ１８０及びエールリッヒ癌を移植
したマウスに対する延命作用及び固形ＩＩｌ瘍抑側抑制
作用いても優れた作用効果を発揮することを発見した。

又更に、腹式（１）化合物は極めて低毒性（Ｌ　Ｄ　、
。）であって、この点においても注目すべき新規化合物
であることを知った。

更に、本発明者らは腹式（１）化合物が、例えば、前記
特願昭６１−７０８８９号の提案に開示されたフルオロ
メチルチオリボースから、それ自体公知の単位反応を利
用して、容易に且つ高収率、高純度で製造できることを
知った。

従って、本発明の目的は前記式（１）で表される新規化
合物を提供するにある。

本発明の他の目的は前記式（１）で表される新規化合物
を有効成分として含有する腫瘍処置剤を提供するにある
。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は、以下の記載から一層明らかになるであろう。

本発明のフルオロメチルチオリボース誘導体は、下記式
（１） 但し式中、Ｒは−ＣＦ２Ｈもしくは一〇ＦＨ２を示し、 Ｒ′は核酸塩基を示す、 で表わされ、該核酸塩基の例としては、プリン核酸塩基
、ビリミノン核酸塩基などを例示できる。

プリン核酸塩基の具体例としては、それ自体公知のアデ
ニンＮＮ’−メチルアテ°二ン、６−メルカプトプリン
、２−ヒドロキシ７デニン（もしくはイングアニン）、
グアニン、ヒボキサンチン、キサンチンなどを例示でき
、ビリミノン核酸塩基の具体例としては、それ自体公知
のシトシン、つ２シル、５−メチルシトシン、５−メチ
ルウラシル、６−カルボキシウラシル（もしくはオロト
酸）、５−フルオロ９ラシル、５−フルオロシトシンな
どを例示することができる。

本発明の上記式（１）フルオロメチルチオリボース誘導
体は、例えば、同一出願人の出願に係わる前記特願昭６
１−７０８８９号先願発明明ｍ書に詳しく開示された方
法で得ることのできる下記式（５）で表されるフルオロ
メチルチオリボースから、例えば下記図式Ａで示す方法
により、容易に合成することができる。

ＰＩ（Ｊ　　（Ｊｔｌ 但し式中、ＲはＣＦ２Ｈ又はＣＦＨ，を示す。

図式Ａニー 上掲図式Ａにおいて、Ｒ及びＲ′は式（１）について前
記したと同義であり、Ｒ″はＲ′と同義もしくは必要に
応じ第一級アミ７基もしくはケト酸素原子を、又は両者
共を保護され、またプリン塩基の９位もしくはピリミジ
ン塩基の１位のＮ原子が活性化されたＲ″を示し、Ｘは
ハロゲン原子を示し、そしてＡｃはＯＨの保護基たとえ
ば７セチル基、ベンゾイル基などを示す。

上記図式Ａで示した本発明式（１）化合物製造の−ｆｉ
様について説明する。上記製造態様において式（５）化
合物と無水酢酸を例えばとりノン中で接触させることに
より、ＯＨが７セチル基で保護された式（４）の１．２
．３−トリー〇−アセチルーフルオロメチルチオリボー
スを形成することができる。この反応温度は適当に選択
変更できるが、例えば−２０〜１００℃、好ましくは０
〜３０　’Ｃの温度を例示できる１反応時間も適当に選
択′Ｃき、例えば約１〜１２時間のごとき反応時開を例
示できる。

式（５）化合物と無水酢酸との反応モル比は適当に選択
変更でき、例えば式（５）化合物１モルに対して無水酢
酸約３〜１０モル程度の反応モル比を挙げることができ
る。上記無水酢酸の代わりに塩化アセチルを使用するこ
ともできる。また上記無水酢酸の代わりに無水安息香Ｐ
ａまたは塩化ベンゾイルを使用することもでき、上記と
同様な条件で上記式（４）中Ａｃの部分がベンゾイル基
で保護されるほかは、式（４）と同様な化合物を得るこ
とができる。

上記反応に利用する有機溶媒の例としては、ピリジンの
ほかにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基を含有するクロ
ロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、ジオキサン、２−メトキシエタノール
、テトラヒドロ７ラン等のエーテル類及びベンゼン、）
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を例示できる。

上述のようにして得ることのできる式（４）化合物もし
くは式（４）中のアセチル基がベンゾイル基であるほか
は式（４）と同様な化合物は、有機溶媒中でハロゲン化
水素と接触させることにより式（３）の７シルハロ’ｆ
／ｍへと転化できる。

この反応温度は適当に選択変更できるが、例えば、−２
０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃の温度を例示でき、
反応時間も適当に選択変更でき、例えば約３０分〜２４
時間好ましくは１〜１２時間のことき反応時間を例示で
きる。

上記反応に利用するハロゲン化水素としては塩化水素、
臭化水素、弗化水素等を例示することができる。また、
アシルハロデフ糖を得る方法としては四塩化チタン、四
塩化スズ、三弗化ホラ素等のルイス酸を用いる方法も利
用できる。

上記反応に使用下る有機溶媒の例としては、クロロホル
ム、ジクロルメタン、ジクロルエタン等のハロゲン化炭
化水素類、ジオキサン、テトラヒドロ７ラン等のエーテ
ル類及びベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類を例示できる６上述のようにして得ることのでき
る式（３）化合物と、例えばベンゾイル基、アセチル基
、トリメチルシリル基などで第一級アミ７基もしくはケ
ト酸素原子を、又は両者共を保護され、またプリン塩基
の９位もしくはピリミノン塩基の１位のＮ原子が、例え
ばトリメチルシリル基や塩化第二水銀などで活性化され
た核酸塩基とを、核酸有機化学において公知の種々方法
により縮合することにより式（２）化合物を得ることが
できる。

上記反応に利用する核酸塩基としては、アデニン、グア
ニン、シトシン、ウラシル、ＮＧ−メチルアデニン、イ
ングアニン、５−メチルシトシン、ヒボキサンチン、キ
サンチン、５−フルオロウラシル、５−フルオロシトシ
ン、６−メルカプトプリン、６−カルボキシウラシル シル等を挙げることができる。

上述の如き核酸塩基の保護及び活性化の手法それ自体は
知られており、例えば生物化学実験法Ｘ−核酸の化学合
成−別冊蛋白質、核酸、酵素、３〜７９頁、１９６８年
共立出版に記載されており、本発明で利用できる。更に
これらの核酸塩基もしくはその保護及び活性化された誘
導体と式（３）化合物との縮合反応はそれ自体公知の縮
合方法を利用して行なうことができる。

上記の縮合方法としてはメルクリ法、シアン化水銀法Ｓ
Ｈ　ｉｌｂｅｒｔｈｕ　−　Ｊ　ｏｈｎｓｏｎ法、シリ
ル化塩基−ルイス酸法、溶融法及びこれらの改良法が知
られており、例えば生物化学実験法Ｘ−核酸の化学合成
−、別冊　蛋白質　核酸　＃素（３〜７９頁）１９６８
、共立出版に詳細に記載されており、本発明で適当に選
択利用できる。この際、反応温度、反応時間及び反応モ
ル比などは上記文献記載の縮合方法により適当に選択変
更でトるが、例えば、反応温度としては一２０〜２００
℃、好ましくは０℃・−１５０℃を、反応時間としては
１〜４８時間好ましくは数時間〜十数時間を、反応モル
比としては、式（３）化合物に対して、核酸塩基もしく
はその誘導体の０．５〜５倍モル好ましくは１〜３倍モ
ル程度を例示できる。

上述のようにして得ることのできる式（２）化合物のリ
ボースの２，３位の水酸基の保護基、ならびに核酸塩基
部の保護基を上記文献記載の方法を利用して適宜脱離す
ることにより本発明目的化合物式（１）のフルオロメチ
ルチオリボースの核酸塩基誘導体を得ることができる．
例えばトリメチルシリル基のごとき保護基は水又はアル
コールとの接触によって容易に脱離できる。またベンゾ
イル基やアセチル基の如か保護基は室温より１００°Ｃ
までの温度でアルカリ金属水酸化物のような塩基による
簡単な加水分解によって除去できる。このような反応は
ヒドロキシル溶媒、特にアルカノール水溶液中で都合よ
く行われる。また、ナトリウムメトキシド、カリウム第
三ブトキシド、ヒドラジン、アンモニア、アルカリ金属
アミドのような塩基やジエチルアミンのような第二級ア
ミンを使用しても同様な条件下で除去できる。

以上、図式Ａの態様を例に、本発明式（１）フルオロメ
チルチオリボース誘導体の製法について説明したが、該
図式Ａにおける式（５）化合物は、例えば、同一出願人
の出願に係わる特願昭６１−７０８８９号に開示された
下記図式Ｂで示す態様で、市場で入手可能な式（１０）
公知化合物メチル２゜３−〇−インプロピリデンー５−
〇　　（ｐ　　）ルエンスル７オニル）−Ｄ−リボ７う
／シトから容易に合成することができる。

図式Ｂニー 〇 と ハ Ｈ，ＣＣＨ。

上掲図弐Ｂにおいて、Ｒは式（１）について前記したと
同義である。

上記製？Ｌ態様において、式（１０）化合物とチオ安息
香酸カリとを有機溶媒中で接触させることにより式（９
）のメチル２．３−０−インプロピリデン−５−チオ安
息香酸リボースを形成することができる。この反応温度
は適当に選択変更できるが、例えば、室温〜約１００°
Ｃ１好ましくは約３０〜約８０°Ｃの温度を例示できる
。反応時間も適当に選択変更できるが、例えば約３０分
〜約２０時開の如き反応時間を例示できる。式（１０）
化合物とチオ安息香酸カリとの反応モル比は適当に選択
変更でき、たとえば式（１０）化合物１モルに対してチ
オ安息香酸カリ約１〜約５モル程度の反応モル比を挙げ
ることができる。上記チオ安息香酸カリの代りにチオ酢
酸カリ（ＣＨ，Ｃ０８ＩＯを使用することができ、上記
と同様な条件で、上記式（９）ほかは、式（９）と同様
な化合物を得ることができる。

上記反応に利用する有機溶媒の例としては、メタノール
、エタノール等のアルコール、ジオキサン、２−メトキ
シエタノールなどのエーテル、ホルムアミド、ジメチル
ホルムアミド等のアミド、ニトロメタン、ニトロエタン
等のニトロ炭化水素、アヤトニトリル、ベンゾニトリル
などのニトリル、メチルエチルケトンのようなケトン等
の系列に属するものを例示できる。

上述のようにして得ることのできる式（９）化合ＣＨ，
Ｃｏ−であるほかは式（９）と同様な化合物は、有機溶
媒中で塩基と接触させることにより、式（９）のメチル
２．３−０−インプロピリデン−５−チオリボフラノシ
ドまたは式（７）のアルカリ金属塩に転化できる。

この反応温度は過当に選択変更できるが、例えば０及び
−８０℃、好ましくはｏ　’ｃ　−ｓ　ｏｏＣの温度を
例示でき、反応時間も適当に選択変更でき、例えば約１
分−２０時間好ましくは５分−５時間のごとき反応時間
を例示できる。式（９）化合物と塩基との反応モル比は
適当に選択変更でき、例えば式（９）化合物１モルに対
し、塩基的１−５モル程度の反応モル比を挙げることが
できる。

上記反応に利用する有機溶媒の例としては、式（１０）
化合物とチオ安息香酸との反応について用いたものを利
用できる。

また、ここで用いる塩基の例としては、ナトリウムメト
キシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物、トリエ
チルアミン、トリメチルアミン、システアミン等のアミ
ン、アニリン、Ｎメチルアニリン等の芳香族塩基等を例
示できる。

上述のようにして得られる式（８）化合物の場合は、さ
らに上述式（９）化合物と塩基との反応と同じ反応条件
で、上述有機溶媒中で塩基を作用させることにより式（
７）アルカリ金属塩を得ることができる。上記図式已に
おいては塩基としてＣＨ。

ＯＭ（但し、Ｍはアルカリ金属塩）を用いた例で示しで
あるが、他の塩基も同様に利用でき、このような塩基の
例としては、上述アルカリ金属アルコキシド、アルカリ
金属水素化物、アルカリ金属などを例示できる。

上述のようにして得ることができる式（７）アルカリ金
属塩にＲＣＩで表されるフルオロクロロメタンもしくは
ノフルオロクロロメタンを作用させることにより式（６
）のメチル２．３−０−インプロピリデン−５−ＣＦ２
Ｈ又は−〇ＦＨ２−チオリボフラノシドを得ることがで
きる。この反応は有機溶媒中で行うことができ、有機溶
媒の例としては上記図式（１０）化合物とチオ安息香酸
との反応に用いたと同様なものを利用できる。

反応に際して、式（７）化合物を反応生成物系から分離
する必要はなく、式（７）化合物形成反応後に、系にＲ
ＣＩを更に添加して反応を行うことができる。また、反
応は、例えば約θ℃−６０℃のごとき温度条件下、約１
分−２０時間、好ましくは約１０分−５時間のごとき条
件を例示することができる。

式（７）化合物とＲＣＩとの反応モル比は適当に選択変
更でき、例えば式（７）化合物１モルに対してＲＣＩ約
１モル−５００モル程の反応モル比を挙げることができ
る。

上述のようにして得ることのできる式（６）メチル２．
３−０−インプロピリデン−５−フルオロメチルチオリ
ボ７う／シトを、例えば酢酸、プロピオン酸などの有機
酸、含水のこれら有機酸及１／又は含水アルコールなど
の溶媒に溶解し、例えば、塩酸、硫酸、燐酸などの鉱酸
及び／又はトリフルオロ酢酸、ｐ−）ルエンスルホン酸
などの有機酸を加え接触することにより保護基をはずし
、以後中和し、溶媒を蒸留、抽出などによって除き、所
望により精製して式（５）化合物を得ることができる。

上述のようにして！！！造することのできる本発明の式
（１）化合物は優れた抗腫瘍作用を示し、且つ低毒性で
あって、従って、本発明によれば、前記式（１）化合物
を有効成分として含有することを特徴とするＩｌ！瘍処
置剤を提供することができる。該腫瘍処置剤は、式（１
）化合物のほかに、医薬的に許容し得る担体もしくは希
釈剤を含有した医薬組成物の形であることができ、その
剤形は適宜選択できる０例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤、コーティング剤、シロップ剤、水剤、その
池の経口剤、注射剤などの非経口剤などの剤形を例示で
きる。製剤方法はそれ自体はよく知られておリ、例えば
、式（１）化合物と医薬的に許容し得る担体もしくは希
釈剤、更には、安定剤その他、所望の添加剤を配合し、
所望の剤形とすることができる。

このような担体もしくは希釈剤の例としては、例えば、
殿粉類、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、デキストリン、マン
ニット、ソルビット、燐酸カルシウム、硫酸カルシウム
、トラがカントゴム、ゼラチン、アラビアゴム、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウム、タルり、ポリエチレングリコール、寒
天末、アルギン酸ナトリウム、シェラツク、カオリンな
どの固体希釈剤、例えば、水、生理食塩水、エタ／−ル
、フロピレンゲリコール、ポリエチレングリコール、グ
リセリン、ハルトマン液（ＨａｒｔＩｏａ口）、リンデ
ル液などの液体希釈剤をあげることができる。この際、
普通用いる安定剤などを含有してもよい。

本発明の医薬組成物は、その含有量を剤形によりて適当
に変更できるが、例えば、組成物重量に基づいて、０．
１〜９０％重量の本発明の式（１）化合物を含有するこ
とが好ましい。

投与方法としては腫瘍治療における一般的な方法を適用
できる。たとえば、静脈内、皮下への注射、経口投与も
しくは必要に応じて点滴及１直腸内への投与などが可能
である。本発明の式（１）化合物の投与量及び投与スケ
ジュールは患者及び腫瘍の種顕、症状などを勘案して適
宜選択できる。

例えば、本発明の式（１）化合物の投与量は、通常、経
口で０　、　１−５００　ｍＢ／　ｋｇ　　ｂｏｄｙ／
　ｄａｙ、好ましくは０　、２−２００　Ｂ／　ｋｇ　
　ｂｏｄｙ／　ｄａｙ。

であり、注射で０　、１−２００　ｍｇ／　ｋｇ　　ｂ
ｏｄｙ／　ｄａｙ。

好ましくは０　、　１−１００　ｖａｇ／　ｋｇ　　ｂ
ｏｄｙ／　ｄａｙが適当である。

また、式（１）化合物、即ち、製造例１、！ｌ造例２、
製造例３、製造例４及び製造例５の製品のＬＤ、。値は
ｄｄ系マウスの場合、いずれも腹腔的投与で２０００ｍ
ｇ／ｋｇ以上、経口投与で５０００１１１１／に、以上
ときわめて低毒性である。

本発明の式（１）化合物は各種の腫瘍の処置に有用であ
る。このような腫瘍の例としては、慢性白血病、急性白
血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、骨肉腫、消化器癌
（胃癌、食道癌、結腸、直腸）、ＩｋＭ癌、乳癌、卵巣
癌、膀胱癌、前立腺癌などを例示できる。

かくて本発明によれば、式（１）化合物の有効量を人も
しくは人以外の動物（例えば、家畜、犬、獄、兎、ラッ
ト、家禽等）に投与することを特徴とする動物の腫瘍処
置方法を提供することができる。

以下、本発明の式（１）化合物フルオロメチルチオリボ
ース誘導体のｉｌ　　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　　ｖｉｖｏ
における抗腫瘍作用についての試験例を示す。

但し、ここで用いる被験薬物、Ｄ　Ｆ　Ｍ　Ｔ　Ａ　７
ｉＶＭＦＭＴＡは式（１）中ＲがそれぞれＣＦ３Ｉ及び
ＣＦＨ２でＲ′がアデニンのものであり、ＤＦＭＴＵ及
びＭＦＭＴＵは式（１）中ＲがそれぞれＣＦ。

Ｈ及びＣＦ　Ｈ２でＲ′が５−フルオロウラシルのもの
であり、また、Ｄ　Ｆ　Ｍ　Ｔ　Ｈは式（１）中ＲがＣ
Ｆ３ＩでＲ′がヒボキサンチンのものである。

試験例Ｉ Ｍ瘍細胞として、急性リンパ芽球惚白血病由米（７）Ｃ
ＣＲＦ−ＣＥＭＩａ胞を用い、この腫４１１Ｉ細胞を１
×１０５個／１１１１２となるように、あらかじめ各被
試験薬物を所定濃度となるように加えた１０％Ｎ　ｕ−
Ｓ　ｅｒｕｓ”　（Ｃｏｆ　Ｉａｂｏｒａｔｉｖｅ　　
Ｒｅｓｅａｒｃｈｙ　　ｒ　ｎｃ＋）添加ＲＰＭｒ−１
６４０培地（白水製薬）にまき、次いで、３７℃で５％
ＣＯ２存在下にて７２時間培１！後に、ａｏｕｌｔｅｒ
　　ｃｏｕｎｔｅｒで細胞数を計測し、次式により細胞
増殖抑制率を求めた。

その結果をｆｊＩＪ１表に示す。

Ｊ′二 第１表　ＤＦＭＴＡ、ＭＦＭＴＡ、ＤＦＭＴＵ及びＭＦ
″ＭＴＵのＣＣＲＩ”　−ＣＥ　Ｍ細胞増殖抑制効果 試験例２ ＃、瘍細胞として、バーキットリンパ腫白米のＲａｊｉ
細胞を用いた以外は試験例１と同様に行った。

その結果を第２表に示す。

第　２　　＆　　　Ｄ）’Ｍｉ’Ａ、　　　ＭＦＭＴＡ
、　　　Ｄ　　Ｆ　Ｍ　　′ｒ　Ｕ＆びＭ　Ｌ・’　Ｍ
　ｉ’　ＵのＲａｊｉ細胞増殖抑制効果ＬＸ、？ａ例３ 腫４ｔ、Ｍ胞として、Ｌ　１２１０を用いた以外は試験
例１と同様に行った。

その結果を第３表に示す。

＼−１、 −゛＼ ＼５、 ＼＼、 ゝ＼ ゝ、 一＼＼ 一＼、 ＼１、＼ ＼、〜 第３表　Ｄ　Ｆ’　Ｍ　ｉ’　Ａ　及１／　Ｄ　Ｆ　Ｍ
　Ｔ　Ｈ（ｎ　Ｌ　１２１０細胞増殖抑制効果 試験例１〜３の通り、本発明の化合物は強い腫（Ｒ細胞
増殖抑制活性を有する。すなわち、ＣＣＲＦ　−ＣＥ　
Ｍ、　Ｒａ、ｉｉ及びＬ１２１（ｌの腫悉細胞の増殖を
濃度依存的に抑制し、その結果は著明である。

試験例４ ザルコーマ１８０腫瘍に対する抗肺癌効果本重約２３Ｈ
のＩ　ＣＲ−Ｊ　ＣＬ系雄性マツス１群１０匹を用い、
その腹腔内に、Ｄ　ｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭ／　１００　
Ｐ　Ｂ　Ｓ溶液に浮遊させたザルコーマ１８０細胞（Ｉ
ＣＲ系マウスの腹腔内で継体培養）５００万個を移植し
た。

移植２４時間後から１日１回１０Ｉ］開連続して披験桑
物の所定型を腹腔内に投与してその延命効果を月照群の
それと比較した。

その結果を！８４表に示す。

＼＼、 ＼、 ゝ・、 試験例５ 試験例４と同様にザルコーマ１８０Ｍ胞５００万個を、
ＩＣＲ−ＪＣＬ系雄性マウスの腹腔内に移植、移植２４
時間後から１日１回１０日間連続して被験薬物の所定量
を経口投与して、その延命効果を対照群のそれと比較し
た。

その結果を第５表に示す。

試験例６ 二−ルリツヒ癌に対する抗腫瘍効果 、体重２３ｇのＩＣＲ−ＪＣＬ系雄性マウス１群１０匹
を用い、その鼠径部皮下に、エールリッヒ癌細胞（ＩＣ
Ｒ−ＪＣＬ系マウスの腹腔内で継体培１り５００万個を
移植し、移植２４時間後から１日１回１０日問連続して
被験薬物の所定量を経口投与し、１４日０に腫瘍を摘出
しその湿重量を測定し、次式によ’）　ＩｔＣ瘍抑側抑
制率めた。

その結果は第６表の通りであった。

第６表　エールリッヒ癌細胞腹皮上移植マウスにおける
ＤＦＭＴＡ及ＶＤＦＭＴＨの経口投与による効果 上記試験４〜６の結果より、本発明の式（１）化合物フ
ルオロメチルチオリボース誘導体が、ザルコーマ１８０
腹水腫瘍に対して、腹腔的投与のみならず経口投与にお
いても用量依存的に効果を発現すること、また、エール
リッヒ固形ｆｉ瘍に対してら経ｌ］投与で増殖を抑制す
ることが分かる。

上記ｉｎ　　ｖｉｖｏ及びｉｎ　　ｖｉｔｒｏの各試験
の結果から、本発明の式（１）化合物が優れた抗腫瘍作
用を有することは明かである。

以下に本発明の式（１）化合物の製造例を示す。

参考例１　［式（５）化合物の製造１ メチル２．３−〇−インプロピリデン−５−０（ｐ　　
）ルエンスル７オニル）−Ｄ−リボフラノシド（ファン
ステイール社）３．６ｇを３０ｍＪのジメチルホルムア
ミドに溶かし、チオ安息青酸カリ２．６４．を加え、６
０−７０°Ｃで５時間攪拌する。

このようにして得たメチル２．３−〇−インプロピリデ
ンー５−ベンゾイルチオ−〇−リボ７う／シト３．０ｇ
をアセトニトリル１００＠ｊ！に溶解し、これに１．０
ｇのシステアミンを加え室温で２時間攪拌し、４０°Ｃ
で減圧下、溶媒を留去する。

この反応混合物をシリカゲルを担体とし、クロロホルム
・メタノールを溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィ
ーにより精製してメチル２，３−○−インブロビリテ゛
ンー５−チオ−Ｄ−リボ７う／シトを得る。得られたメ
チル２．３−０−インプロピリデン−５−千オーＤ−リ
ボ７う／シト２゜Ｏｇをメｙ／−ル１０ｍｊ！に溶解し
、氷水で冷やしながら６００Ｂのナトリウムメトキシド
を加え６０分間攪拌し、減圧下、溶媒を留去する。

この乾燥物を１０ａ＋ｊ！のツメチルホルムアミドに溶
解し、３０℃、６０分間でジフルオロクロロメタン５ｇ
を通じる。

反応後、ツメチルホルムアミドを減圧上留去した後、３
７＋２の酢酸に溶解し、ＩＮ−塩酸７゜３ｍｌを加え５
０’Ｃで３時間攪拌する。冷却後、１Ｎ−苛性ソーダを
加えて中和し、沈殿をろ別し、ろ液を濃縮し、得られた
シロップをシリカゲルを担体とし、クロロホルム・メタ
ノールを溶出溶媒とするカラムクロマトグラフィー１こ
より目的とする５−デオキシ−５−ノフルオロメナルチ
オーＤ−リボース（ＤＦＭＴＲ）１．２１ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　７．０８ｔ （Ｊ　　　＝５８Ｈｚ） ＋Ｉ　、　Ｆ 比旋光度［α］付　＋３２．５°（ｃ＝１．０゜ＭｅＯ
Ｈ） 参考例２　［式（５）化合物の製造１ 参考例１において、ジフルオロクロロメタンに代えモノ
フルオロクロロメタンを使用した以外は同様に行って、
目的とする５−デオキシ−５−モノフルオロメチルチオ
−〇−リボース（Ｍ　Ｆ　Ｍ　ＴＲ）１．ｉｏｇを得た
。

ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　　５．５７ｄ （ＪＨ１Ｆ＝５２　）！・） 比旋光度［α１背　＋３４．７°（ｃ＝１．Ｏ。

ＭｅＯＨ） 製造例１　［式（１）化合物の製造１ 参考例１で得られた５−デオキシ−５−モノフルオロメ
チルチオリボース３ｇをピリジン３０鴫２に溶解し、水
冷下、無水酢酸５ｍｌを加え、５℃で一夜反応する。反
応終了後メタノールを加え、減圧Ｑ縮する。濃縮物をク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を、塩酸、重曹、
水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。

クロＯ’；ｈルムヲ留去しシリカゾルカラムクロマトグ
ラフィーにて分離精製し、１．２．３−）リー〇−７セ
チルー５−デオキシ−５−ジフルオロメ＋ルチｔ＋）；
ｔｃ−ス（ＴＡＤＦＭＴＲ）４．１ｇを得る。ＴＡＤＦ
ＭＴＲ２ｇをノクロルエタン２０ｍｊ！に溶解し、０℃
にて塩化水素ガスを２．５時間通気する。

反応終了後、減圧濃縮し、トルエン（２０ｍＪＸ３）に
て共沸し、２，３−ノー〇−７セチルー５−デオキシー
５−ジフルオロメチルチオリボフラノシルクロライド（
ＤＡＤＦＭＴＲＣ）１．９ｇを得た。

一方、Ｎ−ベンゾイルアデニン４ｇをヘキサメチルノシ
ラザン４０ＩＩＩＪに懸濁させ、１３０　℃にて１２時
間加熱還流する０反応終了後、減圧濃縮を行いＮ−ベン
ゾイルアデニンのトリメチルシリル４４体４　、　１　
ｇを得、ここに、ノクロロエタン２Ｏｎ＋２溶解したＤ
ＡＤＦＭＴＲＣＩ、９ｇを加えた。１０時間加熱還流す
る９反応終了後、反応−液を減圧濃縮し、さらにエタ／
−ル４０ｖ＋ｌを加え再び減圧濃縮する。得られた残渣
にクロロホルムを加え不溶物を濾過、クロロホルムにて
洗浄し、炉液と洗液を合わせ、クロロホルムを留去する
。

得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて分離精製し、クロロホルム：メタノール＝１００：
１（ｖ／ν）の溶出部よりＮ−ベンゾイル−（２’、３
’−）−〇−７セチルー５′−デオキシー５′−ジフル
オロメチルチオリボ７ラノシル）アデニン１．９ｇを得
た。これをメタ／−ル６０ω２に溶解し、ナトリツムメ
トキシド０．５ｇを加え３０分間加熱還流する。反応液
を冷却後、酢酸にて中和し減圧濃縮する。残渣を水に溶
解しエーテルにて抽出し、水層を減圧濃縮する。残渣を
クロロホルム：メタノール＝　２０　：　１　（ｖ／　
ｖ）の混液に溶解し不溶物を炉別後シリカゾルカラムク
ロマトグラフィーにて分離精製し、クロロホルム：メタ
ノール＝　１０　：１　（ｖ／ｖ）の溶出部より本発明
目的化合物５′−デオキシ−５′−ジフルオロメチルチ
オリボ７ラノシルアデニン（ＤＦＭＴＡ）１．１ｇを得
、水より再結晶を行い無色針状結晶９１０Ｂを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ８．３７，８．１８（ａｄ
ｅｎｉｎｅ）７．３５（ｔ、ＣＦ２Ｈ） 鰺、ｐ、　　　　　　　　　　１９０〜１９２°Ｃ比旋
光度［ｆｆｌ背　−５，５°（ｃ＝１．０゜ＭｅＯＨ） なお、本化合物の赤外線スペクトル図を、添付第１図に
示した。

製造例２　［式（１）化合物の製造］ ５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）２．Ｉｇをヘキサメ
チルジシラザン６０ＩＩＩＡＩ：懸濁し、硫酸アンモニ
ウム５０ｍｇを加え、１５０℃の油浴にて５時間加熱１
１流する０反応終了後、減圧濃縮し、更にトルエンにて
共沸を行い５−フルオロ−２，４−ビス（トリメチルシ
リルオキシ）ピリミジンを得た。

製造例１と同様にして得たＤＡＤＦＭＴＲＣ２゜９Ｉ？
をアセトニトリル５０ｍｇに溶解後５−ＦＵのシリル化
物に加え、さらにモレキュラーシーブス（３人）２．５
ｇと臭化第二水銀１．０ｇを加え、室温にて１２時間攪
拌する。反応終了後、不溶、物を濾過しアセトニトリル
にて洗浄し、ｔｐ液と洗液を合わせ減圧濃縮する。残渣
をクロロホルムに溶解し、クロロホルム層を１０％ヨウ
化カリウム水溶液（３０ｍｇＸ３）と水（３０＠ｌＸ２
）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。クロ
ロホルムを留去し得られたシラツブをシリカゾルクロマ
トグラフィーにて分離精製し、クロロ鶴ルム：メタ７−
ル＝　１００　：１　（ｖ／ｖ）の溶出部より５−フル
オロ−（２’、３’−ジー〇−７セチルー５′−デオキ
シ−５′−ジフルオロメチルチオリボ７うメチル）ウリ
ノン３．Ｏｇを得た。この化合物２．５ｇを０．１モル
−ナト１）　＋”７ムメトキシド／メタノール溶液６０
ｎＪに溶解し、２時開、室温にて脱アセチル化を行い、
その後イオン交換樹脂Ａ　１ｂｅｒｌ　１ｔｅｌ　２０
　Ｂ（Ｈ＋）にて中和し、樹脂を炉別後メタノールにて
洗浄し、ろ液と洗液を合わせ減圧濃縮することにより本
発明目的化合物５−フルオロ−（５′−デオキシ−５′
−ジフルオロメチルチオリボ７う７シル）ウリノン（Ｄ
ＦＭＴＵ）１．Ｇｇを得、工夕７−ルより再結晶化を行
い無色針状結晶１゜５１？を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ８，００，７．９８（ｕｒ
ａｃｉｌ）７．３７（ｔ、ＣＦ２Ｈ） 論、ｐ、　　　　　　　　　　　１５６〜１５８°Ｃ比
旋光度［α１廿　＋２６．９°（ｅ＝１．０ｔＭｅＯＨ
） なお、本化合物の赤外線スペクトル図を、添付第２図に
示した。

製造例３　［式（１）化合物の製造１ 参考例２で得られた５−デオキシ−５−フルオロメチル
チオリボースより製造例１と同様の操作で２，３−ノー
〇−７セチルー５−デオキシ−５−フルオロメチルチオ
リボ７うメチル　クロライド（ＤＡＭＦＭＴＲＣ）を形
成し、その２．０ｇとＮ−ベンゾイルアデニンのシリル
化物４．６ｇを製造例１に記載の方法に従って縮合後、
保護基を脱離し、５′−デオキシ−５′−フルオロメチ
ルチオリボフラノシルアデニン（ＭＦＭＴＡ）１．２ｇ
を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ８，３４，８．１６（ａｄ
ｅｎｉｎｅ）５．８６（ｄ、ｃＦＨ２） 比旋光度［α］賀　−３，２°（ｃ＝２．１＋ＭｅＯＨ
） なお、本化合物の赤外スペクトル図は、添付第３図に示
した。

製造例４　［式（１）化合物の製造］ 製造例３のＤＡＭＦＭ’ｌ’ＲＣ１，８ｇと製造例２の
５−ＦＵのシリル化物２．５ｇを製造例２に記載の方法
に従って縮合後、保護基を脱離し、５−フルオロ−（５
′−デオキシ−５′−フルオロメチルチオリポ７うメチ
ル）ワリノン（ＭＦＴＭＵ）１．３ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ８．０１．７．９７（ｕｒ
ａｃｉｌ）５．８８（ｄ、ＣＦＨｚ） 比旋光度［α１背　＋２２．５°（ｃ＝１．５＋ＭｅＯ
Ｈ） なお、本化合物の赤外スペクトル図は、添付第４図に示
した。

製造例５　［式（１）化合物の製造］ ヒボキサンチン４．０ｇを製造例１と同様にして０．９
−ビス（トリノチルシリル）ヒポキサンチンとし、製造
例１のＤ　Ａ　Ｍ　Ｆ　Ｍ　’「ＲＣ１、８ｇと、製造
例１の方法により縮合後、同様に脱保護を行い、５′−
デオキシ−５′−ノフルオロメチルナオリボ７うメチル
　ヒボキサンチン（ＤＦＭＴＨ）１゜４ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ８．０９＋８．５５（ｈｙ
ｐｏｘａｎＬｈｉｎｅ） ７．３６（ｔ、ＣＦ２Ｈ） 比旋光度［α］背　−８，２°（ｃ＝１．５゜ＭｅＯＨ
） なお、本化合物の赤外スペクトル図は、添付第５図に示
した。

次に、本発明の製剤例を示すが、勿論、本発明はこれら
例によって何等制限されるものではない。

製剤例１　錠剤 下記の成分を有する錠剤を、通常の方法で？１１Ｎ整し
た。

ＤＩ”ＭＴＡ　　　　　　　　　　　　　　　　７０部
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１０部ポリビニ
ルピロリドン　　　　　　　　　　８部メルク　　　　
　　　　　　　　　　　　１０部殿粉　　　　　　　　
　　　　　　　　　２部製剤例２　散剤 下記の成分を混和して散剤とした。

ＤＦ″ＭＴ　Ｈ２０部 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム　　１０部乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　７０部製剤例３　カプセ
ル剤 下記の成分を混合し、これを硬質ゼラチンカプセルに充
填することによってカプセル剤を調整した。

ＭＦＭＴＡ　　　　　　　　　　　　　　　７０８′ｌ
ｓ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　２５部ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　５部製剤例４　シロ
ップ剤 下記の成分を混和してシロップ剤とした。

Ｍ　Ｆ　Ｍ　Ｔｏ　　　　　　　　　　　　　　　　５
　ｇ白糖　　　　　　　　　　　　　　　１５部精製水
　　　　　　　　　　　　　　　８０部製剤例５　注射
剤 下記の成分を注射用蒸留水に溶解し全量を１００部（容
量）とする、得られた溶液をメンブランフィルタ−にて
除菌ろ過した後、アンプルに充填して注射剤とした。

Ｄ　Ｆ　Ｍ　Ｔ　Ｕ　　　　　　　　　　　　０．１部
ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　４部なお、本発
明のＭ瘍処置剤は前記配合剤のほかに、免疫賦活剤、ア
ルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗剤、シスプラチン製剤
、ホルモン剤などの他の腫瘍処置剤を配合することがで
きる。

【図面の簡単な説明】

添付図面第１図は製造例１で得られた本発明式（１）化
合物Ｄ　ＦＭ　Ｔ　Ａの赤外線スペクトル図、第２図は
製造例２で得られた本発明式（１）化合物ＤＦ　Ｍ　Ｔ
　Ｕの赤外線スペクトル図、第３図は製造例３で得られ
た本発明式（１）化合物ＭＦＭＴＡの赤外線スペクトル
図、第４図は製造例４で得られた本発明式（１）化合物
ＭＦＴＭＵの赤外線スペクトル図、そして第５図は製造
例５で得られた本発明式（１）化合物ＤＦＭＴＨの赤外
線スペクトル図である。 外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（１） 但し式中、Ｒは−ＣＦ＿２Ｈもしくは−ＣＦＨ＿２を示
   し、 Ｒ′は核酸塩基を示す、 で表わされるフルオロメチルチオリボース誘導体。 ２、該Ｒ′がプリン核酸塩基及びピリミジン核酸塩基よ
   りなる群からえらばれた核酸塩基を示す特許請求の範囲
   第１項記載のフルオロメチルチオリボース誘導体。 ３、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（１） 但し式中、Ｒは−ＣＦ＿２Ｈもしくは−ＣＦＨ＿２を示
   し、 Ｒ′は核酸塩基を示す、 で表わされるフルオロメチルチオリボース誘導体を有効
   成分として含有することを特徴とする腫瘍処置剤。 ４、該Ｒ′がプリン核酸塩基及びピリミジン核酸塩基よ
   りなる群からえらばれた核酸塩基を示す特許請求の範囲
   第３項記載の腫瘍処置剤。