JPS63215638A - 接合体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
此の発明は成る種の免疫原性の弱いウィルス蛋白と免疫
原性の高い蛋白質との接合体から成る全く新らしいワク
チンに係わる。人体に投与された全ウィル２体ワクチン
はウィルス抗原九対する抗体を形成することにより免疫
反応を引き起す。インフルエンザウィルスの場合は、表
面抗原すなわち赤血球凝集素（ＨＡ）とノイラミン化合
物（ノイラミナイド、ＮＡ）が抗体を誘導する主要な抗
原であることが知られている。ワクチンに関してはこの
性質はウィルスワクチンよりはむしろ精製された物質に
ついてのものである。このインフルエンザ表面抗原が分
離され、ワクチンとして使用されている。しかしながら
、このような精製された蛋白質ワクチンは弱い免疫原性
しか持たず様々な個体に効果的な高い免疫反応を引ぎ起
すには充分でない。
原性の高い蛋白質との接合体から成る全く新らしいワク
チンに係わる。人体に投与された全ウィル２体ワクチン
はウィルス抗原九対する抗体を形成することにより免疫
反応を引き起す。インフルエンザウィルスの場合は、表
面抗原すなわち赤血球凝集素（ＨＡ）とノイラミン化合
物（ノイラミナイド、ＮＡ）が抗体を誘導する主要な抗
原であることが知られている。ワクチンに関してはこの
性質はウィルスワクチンよりはむしろ精製された物質に
ついてのものである。このインフルエンザ表面抗原が分
離され、ワクチンとして使用されている。しかしながら
、このような精製された蛋白質ワクチンは弱い免疫原性
しか持たず様々な個体に効果的な高い免疫反応を引ぎ起
すには充分でない。
この発明忙したがって新らしい接合体が作られ、その中
では免疫原性の弱いウィルス蛋白抗原が免疫原性の強い
蛋白質と共有結合している。
では免疫原性の弱いウィルス蛋白抗原が免疫原性の強い
蛋白質と共有結合している。
ウィルス蛋白抗原を免疫原性の強い蛋白質に共有結合さ
せることによって、其の接合体が投与されたを推動物で
通常の免疫原性の弱い抗原が著しく高められた免疫反応
を引きおこすことができる。この発明はＡ型およびＢ型
インフルエンザを含む種々の系統のインフルエンザウィ
ルスの赤血球凝集素の糖蛋白の特別の適用はかシでなく
、狂犬病の糖蛋白質ｇ、ポリオウイルスの糖蛋白質およ
びロータウィルスの糖蛋白質を含む他のウィルス蛋白抗
原の増強にも応用することができる。天然物から分離さ
れたこのような蛋白抗原に加えて、この発明の範囲には
ウィルス蛋白抗原に相当する遺伝子工学でつくられたペ
プチドや合成されたペプチドが含まれる。
せることによって、其の接合体が投与されたを推動物で
通常の免疫原性の弱い抗原が著しく高められた免疫反応
を引きおこすことができる。この発明はＡ型およびＢ型
インフルエンザを含む種々の系統のインフルエンザウィ
ルスの赤血球凝集素の糖蛋白の特別の適用はかシでなく
、狂犬病の糖蛋白質ｇ、ポリオウイルスの糖蛋白質およ
びロータウィルスの糖蛋白質を含む他のウィルス蛋白抗
原の増強にも応用することができる。天然物から分離さ
れたこのような蛋白抗原に加えて、この発明の範囲には
ウィルス蛋白抗原に相当する遺伝子工学でつくられたペ
プチドや合成されたペプチドが含まれる。
接合体をつくるに際して赤血球凝集素三量体は先ず何ら
かの通常の方法たとえば、従来のプロメライン分裂によ
る方法でウィルスから分離されこの方法で赤血球凝集素
の親水性の部分はウィルスのコア（ｃｏｒｅ ）として
、残留する疎水性の部分から分離される。赤血球凝集素
のサブユニットの免疫原性は全ウィルス体の免疫原性よ
り著しく少ない。この発明に従って免疫原性は赤血球凝
集素の三量体を免疫原性の高い蛋白質に共有結合させる
ことによって著しく増加される。
かの通常の方法たとえば、従来のプロメライン分裂によ
る方法でウィルスから分離されこの方法で赤血球凝集素
の親水性の部分はウィルスのコア（ｃｏｒｅ ）として
、残留する疎水性の部分から分離される。赤血球凝集素
のサブユニットの免疫原性は全ウィルス体の免疫原性よ
り著しく少ない。この発明に従って免疫原性は赤血球凝
集素の三量体を免疫原性の高い蛋白質に共有結合させる
ことによって著しく増加される。
免疫原性の高い蛋白質は体液の抗体および又は細胞に介
在する免疫反応の両方またはその一方を引き出すことの
できる蛋白質の一種である。
在する免疫反応の両方またはその一方を引き出すことの
できる蛋白質の一種である。
精製された赤血球凝集素蛋白を反応部位に運ぶことによ
って免疫原性の高い蛋白質は通常の免疫原性の弱い赤血
球凝集素蛋白サブユニット蛋白の免疫反応を増強する。
って免疫原性の高い蛋白質は通常の免疫原性の弱い赤血
球凝集素蛋白サブユニット蛋白の免疫反応を増強する。
体液における免疫反応として特定のＴ細胞の急激な増殖
が観察される。免疫原性の高い蛋白質例えば細菌の菌体
外毒素、あるいはジフテリア菌の毒素か破傷風菌の毒素
といったような細菌の蛋白質であろう。
が観察される。免疫原性の高い蛋白質例えば細菌の菌体
外毒素、あるいはジフテリア菌の毒素か破傷風菌の毒素
といったような細菌の蛋白質であろう。
その外の蛋白性の物質で使用できるものには抗体分子ひ
だ状突起のある（ ｆｉｍｂｒｉａｌ）蛋白質および細
菌の外膜蛋白質がある。様々な目的のために分子を共有
結合させることは以前から提案されている。たとえば、
米国特許の４，４９６，５３８号および４，８１９，８
２８号においてゴートン（Ｇｏｒｄｏｎ）は多糖類に対
するＴ細胞依存反応を引きおこすためにインフルエンザ
（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｒｌｕｅｎｚａｅ）菌か
らとり出した莢膜の多糖類をジフテリア菌の毒素または
破傷風菌の毒素に共有結合させることを記述している。
だ状突起のある（ ｆｉｍｂｒｉａｌ）蛋白質および細
菌の外膜蛋白質がある。様々な目的のために分子を共有
結合させることは以前から提案されている。たとえば、
米国特許の４，４９６，５３８号および４，８１９，８
２８号においてゴートン（Ｇｏｒｄｏｎ）は多糖類に対
するＴ細胞依存反応を引きおこすためにインフルエンザ
（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｒｌｕｅｎｚａｅ）菌か
らとり出した莢膜の多糖類をジフテリア菌の毒素または
破傷風菌の毒素に共有結合させることを記述している。
似たような応答は、フライズその他によって伝染病雑誌
１５４巻第４号（１９８０年ＩＯ月）１３８２−６８８
頁に報告されている通り、シュードモナス・アエルギノ
ーサ菌の多糖類破傷風菌毒素接合ワクチンにおいて観察
された。
１５４巻第４号（１９８０年ＩＯ月）１３８２−６８８
頁に報告されている通り、シュードモナス・アエルギノ
ーサ菌の多糖類破傷風菌毒素接合ワクチンにおいて観察
された。
米国特許／１６４，５６５，６９６号にヒース（Ｈｅａ
ｔｈ）その他が記述しているようにペプチドまたは蛋白
質の免疫原の抗体反応は、蛋白質と脂質の最小比以上に
液胞表面に共有結合させることによシ強化される。同様
な開示が１９８３年６月２３日に公開された国際特許出
願ＷＯ８３１０２Ｕ ６９にみられる。
ｔｈ）その他が記述しているようにペプチドまたは蛋白
質の免疫原の抗体反応は、蛋白質と脂質の最小比以上に
液胞表面に共有結合させることによシ強化される。同様
な開示が１９８３年６月２３日に公開された国際特許出
願ＷＯ８３１０２Ｕ ６９にみられる。
分子免疫学第１７巻（１９８（１）７４９−７５６頁に
おいて＋） −（Ｌｅｅ ）その他は人間の絨毛膜の性
腺刺戟ホルモン（ｈＣＧ）のベーターサブユニットを破
傷風菌の毒素に共有結合させて、この接合体を人間の絨
毛膜の性腺刺戟ホルモンペプチドに対する非常に水準の
高い抗体を得るのに使用することを記述している。ペト
ロフ（Ｐｅｔｒｏｖ）その他はングエート社会主義共和
国連邦の科学院報告（１９８４）第２７７巻第３号７５
２−７５５頁において、共有結合法によってＨＡおよび
ＮＡインフルエンザウィルスサブユニットの双方から免
疫反応を高めることができたと報告している。しかし出
願人が先行技術について知る限シでは、ウィルス蛋白抗
原に対する免疫原性を高めるために１通常の免疫原性の
弱いウィルス蛋白抗原が免疫原性の強い蛋白質と共有結
合していてワクチンとして使用するのに適している接合
体を提供するものは何もない。
おいて＋） −（Ｌｅｅ ）その他は人間の絨毛膜の性
腺刺戟ホルモン（ｈＣＧ）のベーターサブユニットを破
傷風菌の毒素に共有結合させて、この接合体を人間の絨
毛膜の性腺刺戟ホルモンペプチドに対する非常に水準の
高い抗体を得るのに使用することを記述している。ペト
ロフ（Ｐｅｔｒｏｖ）その他はングエート社会主義共和
国連邦の科学院報告（１９８４）第２７７巻第３号７５
２−７５５頁において、共有結合法によってＨＡおよび
ＮＡインフルエンザウィルスサブユニットの双方から免
疫反応を高めることができたと報告している。しかし出
願人が先行技術について知る限シでは、ウィルス蛋白抗
原に対する免疫原性を高めるために１通常の免疫原性の
弱いウィルス蛋白抗原が免疫原性の強い蛋白質と共有結
合していてワクチンとして使用するのに適している接合
体を提供するものは何もない。
更に先行技術ではウィルス蛋白抗原を免疫原性の強い蛋
白質に接合させることｋよって免疫原性が高まることを
合理的に予言する何等の指摘もなかった。
白質に接合させることｋよって免疫原性が高まることを
合理的に予言する何等の指摘もなかった。
この発明の接合体をつくるＫあたっては、二つの蛋白質
の分子を共有結合させるＣとが必要である。適当な方法
ならばどんな接合法をしてもよい。接合の化学は機能活
性の強い接合体の生産を最大にし、一方同族接合体とか
重合体のようなのぞましくない副産物の生成を最小限に
抑えるものが望ましい。マレイミド−Ｎ−ヒドロキシー
サクシニミドエステルタイプの異族二機能の橋かけ結合
体子は望ましい化学的性質をもっている。Ｎ−ヒドロキ
シサクシニミドエステルと蛋白質のアミ７基の連続した
反応の次に他の蛋白質に生成した、または現に存在して
いる、フリ、４ルカグト基とマレイン酸イミドの反応が
おこシ、グルタルアルデヒドのような同族二様能を有す
°τ゛橋かけ結合子を使用することに起因する重合体が
生成することなく接合体が得られる。免疫原性の弱い蛋
白質にメルカプト基を導入し、マレイミド−Ｎ−ヒドロ
キシサクシニミドエステルを免疫原性の強い担体蛋白質
に使用させることが望ましい。以上の反応は次のように
表現できる。
の分子を共有結合させるＣとが必要である。適当な方法
ならばどんな接合法をしてもよい。接合の化学は機能活
性の強い接合体の生産を最大にし、一方同族接合体とか
重合体のようなのぞましくない副産物の生成を最小限に
抑えるものが望ましい。マレイミド−Ｎ−ヒドロキシー
サクシニミドエステルタイプの異族二機能の橋かけ結合
体子は望ましい化学的性質をもっている。Ｎ−ヒドロキ
シサクシニミドエステルと蛋白質のアミ７基の連続した
反応の次に他の蛋白質に生成した、または現に存在して
いる、フリ、４ルカグト基とマレイン酸イミドの反応が
おこシ、グルタルアルデヒドのような同族二様能を有す
°τ゛橋かけ結合子を使用することに起因する重合体が
生成することなく接合体が得られる。免疫原性の弱い蛋
白質にメルカプト基を導入し、マレイミド−Ｎ−ヒドロ
キシサクシニミドエステルを免疫原性の強い担体蛋白質
に使用させることが望ましい。以上の反応は次のように
表現できる。
マレイミド−Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステルのＲ
基は、何か適当な酸の残基でよい。
基は、何か適当な酸の残基でよい。
つまシ炭素原子１個乃至１２個望ましくは炭素原子５個
乃至１２個を含む任意に置きかえることのできるフェニ
レン基、シクロアルキレン基、またはアルキレン基など
が良いだろう。このような三機能を有するエステルには
次のようなものがある。すなわち、マレイミド−カブロ
イツク−Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステル（ＭＣ３
＞、マレイミド−ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシサクシニ
ミドエステル（ＭＢＳ）、マレイミ）”−ペンゾイルー
スルホサクシニミドエステル（スルホ−ＭＢＳ） 、サ
クシニミデイル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロ
ヘキサン−■−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、サクシ
ニミデイル−４−（ｐ −マＬｙイミ）”−フェニル）
ブチレート（ＳＭＰＰ）、スルホサクシニミデイル−４
−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カル
ボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）およびスルホサクシ
ニミ７”イル−４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレ
ート（スルホ−３ＭＰＰ）である。
乃至１２個を含む任意に置きかえることのできるフェニ
レン基、シクロアルキレン基、またはアルキレン基など
が良いだろう。このような三機能を有するエステルには
次のようなものがある。すなわち、マレイミド−カブロ
イツク−Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステル（ＭＣ３
＞、マレイミド−ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシサクシニ
ミドエステル（ＭＢＳ）、マレイミ）”−ペンゾイルー
スルホサクシニミドエステル（スルホ−ＭＢＳ） 、サ
クシニミデイル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロ
ヘキサン−■−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、サクシ
ニミデイル−４−（ｐ −マＬｙイミ）”−フェニル）
ブチレート（ＳＭＰＰ）、スルホサクシニミデイル−４
−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カル
ボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）およびスルホサクシ
ニミ７”イル−４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレ
ート（スルホ−３ＭＰＰ）である。
マレイミド−Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステル反応
体に代えて相白するｐ〜ニトロ７エ二ルエ°ステルまた
は次の化学式で示される１−ヒドロキシ−２°−ニトロ
ベンゼンスルフオン酸ナトリウム塩エステルを使用する
ことができるだろう。
体に代えて相白するｐ〜ニトロ７エ二ルエ°ステルまた
は次の化学式で示される１−ヒドロキシ−２°−ニトロ
ベンゼンスルフオン酸ナトリウム塩エステルを使用する
ことができるだろう。
蛋白質のアミノ基との反応で次の反応が起る。
この発明の中で接合体をつくるために接合された蛋白質
はただ稀に遊離のチオール基（メルカプト基）を含む。
はただ稀に遊離のチオール基（メルカプト基）を含む。
もし、このようなチオール基が現に存在するならばチオ
ール化の必要はない。しかしながら、通常はチオール化
剤を使用してチオール基を導入することは必要である。
ール化の必要はない。しかしながら、通常はチオール化
剤を使用してチオール基を導入することは必要である。
次のチオール化剤を含むどれも適宜に使用できる。すな
わち、サクシ？４イル３−（２−ピリジルジチオプロピ
オネ−） （ＳＰＤＰ）および４゜４７−シチオピリジ
ンの存在下におけるメチル４−メルカプト−ブチリデー
ト、Ｓ−アセチルメルカグトコハク酸無水物（ＳＡＭＳ
Ａ）または望ましくはＮ−サクシニミデイル〜Ｓ−７セ
チルチオアセテート（ＳＡＴＡ）である。後忙示した反
応体を使用すると５ＡＴＡは蛋白アミノ基と反応してア
セチルチオ誘導体をつくり、このものはヒドロキシルア
ミノと反応してフリーのメルカプト基を遊離する。５Ａ
ＴＡ処理及びこれに続（ヒドロキシルアミノ処理による
蛋白質の修飾は次の反応式によって示される。
わち、サクシ？４イル３−（２−ピリジルジチオプロピ
オネ−） （ＳＰＤＰ）および４゜４７−シチオピリジ
ンの存在下におけるメチル４−メルカプト−ブチリデー
ト、Ｓ−アセチルメルカグトコハク酸無水物（ＳＡＭＳ
Ａ）または望ましくはＮ−サクシニミデイル〜Ｓ−７セ
チルチオアセテート（ＳＡＴＡ）である。後忙示した反
応体を使用すると５ＡＴＡは蛋白アミノ基と反応してア
セチルチオ誘導体をつくり、このものはヒドロキシルア
ミノと反応してフリーのメルカプト基を遊離する。５Ａ
ＴＡ処理及びこれに続（ヒドロキシルアミノ処理による
蛋白質の修飾は次の反応式によって示される。
→Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ−ｒ州−Ｎ白質（ＩＩ）＋ ＣＨ２
Ｃ０ＮＨＯＨ３ＡＴＡは５ＰＤＰやＳＡＭＳＡのような
他の反応の反応性のあるチオール化剤よりも好都合であ
る。何故ならばＳ ＰＤＰに対して他のチオールを添加
したり接合の完了する前に過剰のものを倉入シに除去す
る必要がないことと、カルボニル無水物の何れか一つと
反応して混合生成物をつくるＳＡＭＳＡに対して一種類
の誘導体だけがつくられるからである。
Ｃ０ＮＨＯＨ３ＡＴＡは５ＰＤＰやＳＡＭＳＡのような
他の反応の反応性のあるチオール化剤よりも好都合であ
る。何故ならばＳ ＰＤＰに対して他のチオールを添加
したり接合の完了する前に過剰のものを倉入シに除去す
る必要がないことと、カルボニル無水物の何れか一つと
反応して混合生成物をつくるＳＡＭＳＡに対して一種類
の誘導体だけがつくられるからである。
ウィルス蛋白抗体−導入されて共有結合を生ずるチオー
ル基の数はウィルス蛋白抗原の１分子当シ約３．５から
約１１程度であろう。免疫原性のある蛋白質上につくら
れたチオール反応基の数もまた免疫原性の高い蛋白質分
子の−につき約５から約１５．０程度であろう。どのよ
うな例においても第三の反応基の数は分子量、分子構造
および反応する蛋白質のアミノ酸組成などの諸要素の数
に左右される。この発明は更に次の実施例によって示さ
れる。
ル基の数はウィルス蛋白抗原の１分子当シ約３．５から
約１１程度であろう。免疫原性のある蛋白質上につくら
れたチオール反応基の数もまた免疫原性の高い蛋白質分
子の−につき約５から約１５．０程度であろう。どのよ
うな例においても第三の反応基の数は分子量、分子構造
および反応する蛋白質のアミノ酸組成などの諸要素の数
に左右される。この発明は更に次の実施例によって示さ
れる。
実施例 Ｉ：
この実施例はインフルエンザＡ型ウィルスからの共有イ
ンフルエンザワクチンの調製について説明している。精
製したジフテリヤ毒素（Ｄ）はマレイミド−カプロン酸
−Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステル（ＭＣＳ）とモ
ル比で１：■。
ンフルエンザワクチンの調製について説明している。精
製したジフテリヤ毒素（Ｄ）はマレイミド−カプロン酸
−Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステル（ＭＣＳ）とモ
ル比で１：■。
２０〜２５℃で攪拌することによって反応させた。ＭＣ
Ｓは４分の１ずつ、ＤＴに加えた。その手順は、６０分
以上反応させＭＣ８の第４回目の添加の後さらに１５分
間反応を持続させた。
Ｓは４分の１ずつ、ＤＴに加えた。その手順は、６０分
以上反応させＭＣ８の第４回目の添加の後さらに１５分
間反応を持続させた。
反応混合物はそれから反応しなかった余分のＭＣ８を除
去するためにバイオゲル（Ｂｉｏ−Ｇｅｔ）Ｐ−６ＤＧ
を詰めたクロマトグラフィーカラムを通過させた。カラ
ムはあらかじめ０．１モルのクエン酸ナトリウム、０．
５％のＥＤＴＡを含むｐＨ６，０の緩衝液で平衡状態に
してあり、さらに、その緩衝液で溶出させておいた。ホ
ルマリンで不活性化されたウィルスのプロメライン分裂
によって溶解性になったＡ型（チリ）のインフルエンザ
ウィルスから精製した赤血球凝集素（ＨＡ）は、Ｎ−サ
クシニミデイルー８−アセチルチオ醋酸（ＳＡＴＡ）と
１モル比ｌ： Ｌ、２１Ｊ〜２５℃で攪拌することによ
シ反応させてチオール化した。５ＡＴＡは全部１度にＨ
Ａに加へ、２００分間反応せた。この反応混合物はその
後反応しなかった余分の５ＡＴＡを除去するためにバイ
オゲル（Ｂｌｏ−Ｇｅ１ ） Ｐ−６ＤＧを詰めたりＯ
’？トゲラフイーカラムを通過させた。このカラムはあ
らかじめ０，１モルの燐酸ナトリウム、０．１モルの塩
化ナトリウム、０．０５％のアジ化ナトリウムを含むｐ
Ｈ７，５の緩衝液で平衡状態に保たれ、さらにこの緩衝
液で溶出された。クロマトグラフィーカラムから溶出さ
れたＨＡ−ＡＴ生成物はヒドロキシルアミノと反応させ
てアセチル基を取り除き１反応しなかった余分のヒドロ
キシルアミノは、あらかじめＯ，１モルのクエン酸ナト
リウム、０．５％のＥＤＴＡを含むｐＨ６，０の緩衝液
であらかじめ平衡状態に保たれかつ同じ緩衝液で溶出さ
れであるバイオゲル（Ｂｉｏ−Ｇｅｌ）Ｐ−ＯＤＧを詰
めたクロマトグラフィカラムで除去された。上記のＤ−
ＭＣ８生成物および上記アセチル基を除いたＨＡ−ＡＴ
生成物は次いでモル比１：ｌ、２０〜２５℃で１８〜２
４時間攪拌して反応させた。この反応はシスティン塩酸
の過剰量を加え２０〜２５℃で攪拌し更に２時間反応さ
せて終了させた。この反応混合物は、０．０６モルの燐
酸塩緩衝剤でｐＨ７，２に保った食塩水および１万分の
１のチメロサールであらかじめ平衡状態に保った。セフ
ァローズ（Ｓｅｐｈａ−ｒｏｓｅ） ＣＬ−６Ｂを詰め
たクロマトグラフィカラムを通して精製した。この生成
物は濾過され濃縮された。この濃縮物はチメロサール緩
衝剤の追加量を加えて希釈しワクチン強度にして濾過し
、使用に備えて２〜８℃に貯蔵した。その結果生成した
ＨＡ−Ｄ接合ワクチンの蛋白質濃度は約５ ｏ ｔｔｙ
／ｍｌでＨＡ含量は約３υμｔ ＨＡ ／ ｍｌであっ
た。
去するためにバイオゲル（Ｂｉｏ−Ｇｅｔ）Ｐ−６ＤＧ
を詰めたクロマトグラフィーカラムを通過させた。カラ
ムはあらかじめ０．１モルのクエン酸ナトリウム、０．
５％のＥＤＴＡを含むｐＨ６，０の緩衝液で平衡状態に
してあり、さらに、その緩衝液で溶出させておいた。ホ
ルマリンで不活性化されたウィルスのプロメライン分裂
によって溶解性になったＡ型（チリ）のインフルエンザ
ウィルスから精製した赤血球凝集素（ＨＡ）は、Ｎ−サ
クシニミデイルー８−アセチルチオ醋酸（ＳＡＴＡ）と
１モル比ｌ： Ｌ、２１Ｊ〜２５℃で攪拌することによ
シ反応させてチオール化した。５ＡＴＡは全部１度にＨ
Ａに加へ、２００分間反応せた。この反応混合物はその
後反応しなかった余分の５ＡＴＡを除去するためにバイ
オゲル（Ｂｌｏ−Ｇｅ１ ） Ｐ−６ＤＧを詰めたりＯ
’？トゲラフイーカラムを通過させた。このカラムはあ
らかじめ０，１モルの燐酸ナトリウム、０．１モルの塩
化ナトリウム、０．０５％のアジ化ナトリウムを含むｐ
Ｈ７，５の緩衝液で平衡状態に保たれ、さらにこの緩衝
液で溶出された。クロマトグラフィーカラムから溶出さ
れたＨＡ−ＡＴ生成物はヒドロキシルアミノと反応させ
てアセチル基を取り除き１反応しなかった余分のヒドロ
キシルアミノは、あらかじめＯ，１モルのクエン酸ナト
リウム、０．５％のＥＤＴＡを含むｐＨ６，０の緩衝液
であらかじめ平衡状態に保たれかつ同じ緩衝液で溶出さ
れであるバイオゲル（Ｂｉｏ−Ｇｅｌ）Ｐ−ＯＤＧを詰
めたクロマトグラフィカラムで除去された。上記のＤ−
ＭＣ８生成物および上記アセチル基を除いたＨＡ−ＡＴ
生成物は次いでモル比１：ｌ、２０〜２５℃で１８〜２
４時間攪拌して反応させた。この反応はシスティン塩酸
の過剰量を加え２０〜２５℃で攪拌し更に２時間反応さ
せて終了させた。この反応混合物は、０．０６モルの燐
酸塩緩衝剤でｐＨ７，２に保った食塩水および１万分の
１のチメロサールであらかじめ平衡状態に保った。セフ
ァローズ（Ｓｅｐｈａ−ｒｏｓｅ） ＣＬ−６Ｂを詰め
たクロマトグラフィカラムを通して精製した。この生成
物は濾過され濃縮された。この濃縮物はチメロサール緩
衝剤の追加量を加えて希釈しワクチン強度にして濾過し
、使用に備えて２〜８℃に貯蔵した。その結果生成した
ＨＡ−Ｄ接合ワクチンの蛋白質濃度は約５ ｏ ｔｔｙ
／ｍｌでＨＡ含量は約３υμｔ ＨＡ ／ ｍｌであっ
た。
実施例 ２：
この実施例はＢ型インフルエンザウィルスから接合体イ
ンフルエンザワクチンを調製する方法を説明する。実施
ｆｌＩＩｌで使用された手順が実施例２においても用い
られたが、但し、例外としてＢ型（ソ連）インフルエン
ザウィルスからの赤血球凝集素（ＨＡ）の代υにはＡ型
ＨＡを用いた。ワクチン強度Ｃ：調製された場合のＨＡ
−Ｄ接合体生成物は約５０μｙ ７ｙｔｔの蛋白質と約
３０μｆＨＡ／ｆｆｉ／のＨＡ濃度を有していた。
ンフルエンザワクチンを調製する方法を説明する。実施
ｆｌＩＩｌで使用された手順が実施例２においても用い
られたが、但し、例外としてＢ型（ソ連）インフルエン
ザウィルスからの赤血球凝集素（ＨＡ）の代υにはＡ型
ＨＡを用いた。ワクチン強度Ｃ：調製された場合のＨＡ
−Ｄ接合体生成物は約５０μｙ ７ｙｔｔの蛋白質と約
３０μｆＨＡ／ｆｆｉ／のＨＡ濃度を有していた。
実施列 ３：
この実施例は実施例１０手順によって生成されたＨＡ−
Ｄワクチンの有効性を２種の血清学的分析法である赤血
球凝集素生成防止法（ＩＡＩ）と酵素結合免疫吸収剤分
析法（ＥＬＩＳＡ ）ｍよって説明している。二つのＨ
ＡＩパラメーターはインフルエンザワクチンの予防接種
に対する予防的反応と関連がある。■）ワクチン接種後
のＨＡＩの力価を４０またはそれ以上にする、および、
２）ワクチン接種後のＨＡＩの力価をワクチン化以前の
力価の４倍またはそれ以上にする。
Ｄワクチンの有効性を２種の血清学的分析法である赤血
球凝集素生成防止法（ＩＡＩ）と酵素結合免疫吸収剤分
析法（ＥＬＩＳＡ ）ｍよって説明している。二つのＨ
ＡＩパラメーターはインフルエンザワクチンの予防接種
に対する予防的反応と関連がある。■）ワクチン接種後
のＨＡＩの力価を４０またはそれ以上にする、および、
２）ワクチン接種後のＨＡＩの力価をワクチン化以前の
力価の４倍またはそれ以上にする。
これらの両パラメーターによりＨＡ−Ｄ接合体ワクチン
の受容者（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ ）はサブユニットワク
チンの受容者が示した反応または予防接種を受けなかっ
た対照標準グループの示した反応によシも良好な反応を
示した。得られた結果は次の第１表に要約した。
の受容者（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ ）はサブユニットワク
チンの受容者が示した反応または予防接種を受けなかっ
た対照標準グループの示した反応によシも良好な反応を
示した。得られた結果は次の第１表に要約した。
第 １ 表
ＨＡＩ 値 ＨＡ−Ｄ サブユニット
対 照ｎ−２５ｎ２５ ｎ−２５ ％前（１０６４６１Ｊ ８０ ％前） ４０ ０ ４ ４つンレ
後二１ 〉 ４０費 ６８
３６ ８％後２〉４υ−８０４４
８ ％後１〉４Ｘ前 ７２ ５２ ０％後２
〉４Ｘ前 ７２ ５２ ０％前＜１０後
と共に ■又は２〉４Ｘ前 ７５ ７３
０・ 統計学的有意差：危険率 ５％ 予防接種後６カ月のＩＡＩによる抗体測定単位の予防水
準の持続性は次の第２表に提示したとおシサプユニット
受容者グループにみられるよシもＨＡ−Ｄ接合ワクチン
受容者グループにおいてより高いパーセンテージがみら
れる。
対 照ｎ−２５ｎ２５ ｎ−２５ ％前（１０６４６１Ｊ ８０ ％前） ４０ ０ ４ ４つンレ
後二１ 〉 ４０費 ６８
３６ ８％後２〉４υ−８０４４
８ ％後１〉４Ｘ前 ７２ ５２ ０％後２
〉４Ｘ前 ７２ ５２ ０％前＜１０後
と共に ■又は２〉４Ｘ前 ７５ ７３
０・ 統計学的有意差：危険率 ５％ 予防接種後６カ月のＩＡＩによる抗体測定単位の予防水
準の持続性は次の第２表に提示したとおシサプユニット
受容者グループにみられるよシもＨＡ−Ｄ接合ワクチン
受容者グループにおいてより高いパーセンテージがみら
れる。
ｉ−スー二医
ＨＡＩ 値 ＨＡ−Ｄ サブユニット
対 照ｎ−２５ｎ−２５ｎ−２５ ％５％後１２＞４０ および後６ン４０ ９５ ７０
０％後１又は２＞４Ｘ 前および後６〉４Ｘ前 ８９ ８８
０％前（ｚｕ、 ４０後１又 は２および後６ン４０ ９２ ７３
０％後（１０，４Ｘ前 後１又は２および後 ６〉４Ｘ前 ９３ ８６ ０洗浄剤抽
出物（分割）として、又は個体相と結合した精製ＨＡと
して示された赤血球凝集素（ＨＡ）を使用したＥＬＩＳ
Ａ試験によって次の試験結果が得られた。これらの結果
は分割ワクチン受容者の反応に関連したＨＡ−Ｄ同族の
ワクチン受容者によって示される同種（Ａ型またはチリ
）のＨＡに対して反応が高まったことを示唆している。
対 照ｎ−２５ｎ−２５ｎ−２５ ％５％後１２＞４０ および後６ン４０ ９５ ７０
０％後１又は２＞４Ｘ 前および後６〉４Ｘ前 ８９ ８８
０％前（ｚｕ、 ４０後１又 は２および後６ン４０ ９２ ７３
０％後（１０，４Ｘ前 後１又は２および後 ６〉４Ｘ前 ９３ ８６ ０洗浄剤抽
出物（分割）として、又は個体相と結合した精製ＨＡと
して示された赤血球凝集素（ＨＡ）を使用したＥＬＩＳ
Ａ試験によって次の試験結果が得られた。これらの結果
は分割ワクチン受容者の反応に関連したＨＡ−Ｄ同族の
ワクチン受容者によって示される同種（Ａ型またはチリ
）のＨＡに対して反応が高まったことを示唆している。
これらの資料はまた他のＨＩＮＩ系統（Ａ型またはブラ
ジル）ＨＡの承認に関して接合ワクチン受容者における
反応性の高まシを示している。その結果は次にｔ４げる
第３表において明らかＫされている。
ジル）ＨＡの承認に関して接合ワクチン受容者における
反応性の高まシを示している。その結果は次にｔ４げる
第３表において明らかＫされている。
第 ３ 表
第１回投与に対する反応度倍数
ワクチン Ａ／９−リ Ａ／チリ Ａ／ブラジル Ａ／
フィリピン Ａ／フィリピン Ｂ／ソ連群 分割 ＨＡ
ＨＡ 分割 ＨＡ ＨＡＨＡ−Ｄ
２．８ ５．５ ６．１ １．４ １ １．
３分割 ２．６ １．６ ２４ １．１ １．
２ ０．８実施例 ４： この実施例は刺戟指数として表現された結果とともに細
胞に介在する反応性の測定による実７ 施１１ｆｆｉ
Ｊ ｌの手順によって生成されたＨＡ−Ｄワクチンの有
効性を明らかＫしている。各ワクチン群の予防接種後６
カ月における絶対刺戟指数は次の第４表に示されている
。
フィリピン Ａ／フィリピン Ｂ／ソ連群 分割 ＨＡ
ＨＡ 分割 ＨＡ ＨＡＨＡ−Ｄ
２．８ ５．５ ６．１ １．４ １ １．
３分割 ２．６ １．６ ２４ １．１ １．
２ ０．８実施例 ４： この実施例は刺戟指数として表現された結果とともに細
胞に介在する反応性の測定による実７ 施１１ｆｆｉ
Ｊ ｌの手順によって生成されたＨＡ−Ｄワクチンの有
効性を明らかＫしている。各ワクチン群の予防接種後６
カ月における絶対刺戟指数は次の第４表に示されている
。
第 ４ 表
ＨＡ（Ａ／チリ）−Ｄ臨床テストによる刺戟指数ワクチ
ン 刺戟指数の段級順序Ｉ ８．１ 、２
後１ 後２ 後６ ＨＡ−Ｄ ｔｏ／ｌυ ｌ ２／１２ 平
均＝７．８ＨＡ−Ｄ ５／１０ １／１２ＨＡ
−Ｄ ２／１０ ２／１２ＨＡ−Ｄ １
／１０ ４／１２ＨＡ−Ｄ ４／１０ ３／
１２サブユニツト ｏ／ｌｏ ５／１２
平均二 ５．Ｕ／／ ７／ＬＯ５／１２ 〃４／１υ １０／１２ ／／ ８／１ （ｌ ｌ ｌ／ｌ ２
〃４／１υ １１／１２ ／／ ２／ｌｕ ７／１２対照 ６
／１０ １０／１２ ／／ ９／ＩＩＪ ８／１２／／
７／１（＋ ６／１２／／
６／１０ ７／Ｌ２注ｌ二段級順序の体系、
ここではｌ／ｌυまたは１／１２が各群において最高ま
たは最善の反応である。また、ここではｌｏ ／ ｔ
ｕまたはｌ ２／１２が各群において最低または最乏の
反応である。
ン 刺戟指数の段級順序Ｉ ８．１ 、２
後１ 後２ 後６ ＨＡ−Ｄ ｔｏ／ｌυ ｌ ２／１２ 平
均＝７．８ＨＡ−Ｄ ５／１０ １／１２ＨＡ
−Ｄ ２／１０ ２／１２ＨＡ−Ｄ １
／１０ ４／１２ＨＡ−Ｄ ４／１０ ３／
１２サブユニツト ｏ／ｌｏ ５／１２
平均二 ５．Ｕ／／ ７／ＬＯ５／１２ 〃４／１υ １０／１２ ／／ ８／１ （ｌ ｌ ｌ／ｌ ２
〃４／１υ １１／１２ ／／ ２／ｌｕ ７／１２対照 ６
／１０ １０／１２ ／／ ９／ＩＩＪ ８／１２／／
７／１（＋ ６／１２／／
６／１０ ７／Ｌ２注ｌ二段級順序の体系、
ここではｌ／ｌυまたは１／１２が各群において最高ま
たは最善の反応である。また、ここではｌｏ ／ ｔ
ｕまたはｌ ２／１２が各群において最低または最乏の
反応である。
注２：刺戟指数（Ｓ、１．）
上記に示した６力月後のデーターはサブユニットワクチ
ンを受容したグループに比較してＨＡ−Ｄ接合ワクチン
を受容したグループに於て、よシ高い水準の細胞に介在
する免疫性が持続していることを示唆している。
ンを受容したグループに比較してＨＡ−Ｄ接合ワクチン
を受容したグループに於て、よシ高い水準の細胞に介在
する免疫性が持続していることを示唆している。
実施例 ５：
この実施例は実施例２０手順によシ生成したワクチンの
有効性を明らかにしている。個々の被験者についての絶
対刺戟指数（ｓ、ｒ、 ＞の値および二つのワクチング
ループについての刺戟指数の平均値が以下の第５表に示
しである。
有効性を明らかにしている。個々の被験者についての絶
対刺戟指数（ｓ、ｒ、 ＞の値および二つのワクチング
ループについての刺戟指数の平均値が以下の第５表に示
しである。
第 ５ 表
抗原
ワクチン ＩＩＡ 分割 ＨＡ
と分割の合計量ＨＡ−Ｄ ４．５ ５
．４ １５ ２−６ ３．５
４．ＵＨＡ−Ｄ ６．７ ８．６ １．
６ ４．３ ４．２ ６．５ｆ（Ａ−Ｄ
３．７ ３．５ ５．２ １．６ ４．５
２６ＨＡ−Ｄ １０．７ １．５ ４
．９ １．２ ７．８ １．４ＨＡ−Ｄ
６．ｌＪ ９．１ １．５ １２ ３
．８ ５．７ＨＡ−Ｄ １３．５ ４．３
１．５ １．５ ７．５ ２．９分割
１．７ ９．７ ３．３ ３．３ ２．５
６．５／／ ′；Ｌ６ １３
０．９ １６ １．７ １４
１１ ２．６ ４．４ ３
．２ １．２ ２＋？ １８／ｌ
１．８ ３．１ １０
！、３ １．８ １２〃
２υ ２．８ １．４ １
．Ｕ １．７ １．９／／
１．９ ′；Ｌ４ １．８
１３ １．８ １３なし １．３
４．９ ０．８ １．６ １．ｔＪ ３．
２／／ １．２ ２．７
０．７ １．Ｌ Ｏ，９１，９／／
１．Ｕ １．５ ０．
７ ０．８ ０．８ １．２／／
０．！ｌ ］、ｆＪ
１．（＋ ０．０ １．２ ０．
８／／ １．３ ４３
０．１１ １．５ １．１ ２．９
ｔ１１．Ｕ ｎａ Ｏ，（３ｎａ
ｏ、ｓ ｎａＩＴ；ｌ ：無効 平均５Ｉ ＨＡ−Ｄ ７．５ ５．４ ２ｆ） ｍ２
５．３ ３．８分割 ２．１ ４．１
Ｚｌ ２．ｔｌ ２．１ ３．Ｕなし
１．１ ２．９ ０．９ １．１ １．ｔｌ
２．０試験結果はワクチンを分割投与されたグル
ープにおけるよシもＨＡ−Ｄ接合体投与グループにおい
て刺戟指数がはるかに高いことを示唆している。この傾
向は接種後ｌおよび接種後２の日実施例 ６： この実施例もまた実施例２の手順によって生成したワク
チンの有効性を例証している。
と分割の合計量ＨＡ−Ｄ ４．５ ５
．４ １５ ２−６ ３．５
４．ＵＨＡ−Ｄ ６．７ ８．６ １．
６ ４．３ ４．２ ６．５ｆ（Ａ−Ｄ
３．７ ３．５ ５．２ １．６ ４．５
２６ＨＡ−Ｄ １０．７ １．５ ４
．９ １．２ ７．８ １．４ＨＡ−Ｄ
６．ｌＪ ９．１ １．５ １２ ３
．８ ５．７ＨＡ−Ｄ １３．５ ４．３
１．５ １．５ ７．５ ２．９分割
１．７ ９．７ ３．３ ３．３ ２．５
６．５／／ ′；Ｌ６ １３
０．９ １６ １．７ １４
１１ ２．６ ４．４ ３
．２ １．２ ２＋？ １８／ｌ
１．８ ３．１ １０
！、３ １．８ １２〃
２υ ２．８ １．４ １
．Ｕ １．７ １．９／／
１．９ ′；Ｌ４ １．８
１３ １．８ １３なし １．３
４．９ ０．８ １．６ １．ｔＪ ３．
２／／ １．２ ２．７
０．７ １．Ｌ Ｏ，９１，９／／
１．Ｕ １．５ ０．
７ ０．８ ０．８ １．２／／
０．！ｌ ］、ｆＪ
１．（＋ ０．０ １．２ ０．
８／／ １．３ ４３
０．１１ １．５ １．１ ２．９
ｔ１１．Ｕ ｎａ Ｏ，（３ｎａ
ｏ、ｓ ｎａＩＴ；ｌ ：無効 平均５Ｉ ＨＡ−Ｄ ７．５ ５．４ ２ｆ） ｍ２
５．３ ３．８分割 ２．１ ４．１
Ｚｌ ２．ｔｌ ２．１ ３．Ｕなし
１．１ ２．９ ０．９ １．１ １．ｔｌ
２．０試験結果はワクチンを分割投与されたグル
ープにおけるよシもＨＡ−Ｄ接合体投与グループにおい
て刺戟指数がはるかに高いことを示唆している。この傾
向は接種後ｌおよび接種後２の日実施例 ６： この実施例もまた実施例２の手順によって生成したワク
チンの有効性を例証している。
血清学的反応のデーターは、実施例２の接合ワクチンの
ものおよび、ヘマグルチン化（ｈｅｍａ−ｇｇｌｕｔｉ
ｎａｔｉｏｎ）抑制滴定数（ｔｉｔｅｒ ）の幾何平均
値を市販インフルエンザサブユニットワクチンのもので
得られたものに基いてい−る。
ものおよび、ヘマグルチン化（ｈｅｍａ−ｇｇｌｕｔｉ
ｎａｔｉｏｎ）抑制滴定数（ｔｉｔｅｒ ）の幾何平均
値を市販インフルエンザサブユニットワクチンのもので
得られたものに基いてい−る。
試験結果は次の第６表に再掲した。
第 ６ 表
ワクチン
接合体 サブユニット
ワクチン投与前 ３９．２ ２９．
６ワクチン投与１ケ月後 ２８７．６ ２２
５．２／／ ２ ／／ １
７６．８ １４０．０第６表に見られると
おシ此の発明のワクチンはサブユニットワクチンよシも
大きな免疫反応をひきおこす。
６ワクチン投与１ケ月後 ２８７．６ ２２
５．２／／ ２ ／／ １
７６．８ １４０．０第６表に見られると
おシ此の発明のワクチンはサブユニットワクチンよシも
大きな免疫反応をひきおこす。
以上の開示を要約すると、この発明は免疫原性の弱いウ
ィルス蛋白抗原が免疫原性の強い蛋白質と共有結合して
通常の免疫原性の弱い抗原に高い免疫反応をおこす新ら
しい接合体をつくシだしている。改変は此の発明の範囲
内で可能である。
ィルス蛋白抗原が免疫原性の強い蛋白質と共有結合して
通常の免疫原性の弱い抗原に高い免疫反応をおこす新ら
しい接合体をつくシだしている。改変は此の発明の範囲
内で可能である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、通常の免疫原性の弱いウイルス蛋白抗原が強く免疫
原性である蛋白質と共有結合していることを特徴とする
接合体。 ２、ウイルス蛋白抗原が、インフルエンザウイルス、赤
血球凝集素糖蛋白、狂犬病ウイルス糖蛋白ｇ、ポリオウ
イルス糖蛋白およびロータウイルス（ｒｏｔａｖｉｒｕ
ｓ）の糖蛋白よりなる群から選ばれた特許請求の範囲第
１項記載の接合体。 ３、ウイルム蛋白抗原が、インフルエンザウイルスの赤
血球凝集素の糖蛋白である特許請求の範囲第１項記載の
接合体。 ４、強く免疫原性である蛋白質が微生物体（ｂａｃｔｅ
ｒｉａｌ ｏｒｇａｎｉｓｍ）に由来する特許請求の範
囲第１項から第３項までのいづれかに記載の接合体。 ５、強く免疫原性である蛋白質が、ジフテリヤ菌毒素ま
たは破傷風菌毒素である特許請求の範囲第４項記載の接
合体。 ６、蛋白質問の共有結合が、一方の蛋白質はアミド基で
ある半分と、他方の蛋白質はチオエーテル基である半分
との間の結合である特許請求の範囲第１項から第５項ま
でのいづれかに記載の接合体。 ７、その半分が次の化学構造をその部分にもつ特許請求
の範囲第６項記載の接合体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲは炭素数１から１２個であり任意 に置換されうるフエニレン基、シクロアルキル基又はア
ルキレン基である。 ８、Ｒが炭素数５から１２であるアルキレン基である特
許請求の範囲第７項記載の接合体。 ９、チオエーテル基が蛋白原性の弱いウイルス蛋白抗原
に導入されたメルカプト基と強く蛋白原性である蛋白質
上のアミノ基の反応に基くアミド基を通じて結合した部
分上のチオール反応性基との反応結果に基くものである
特許請求の範囲第６項から第８項までのいづれかに記載
の接合体。 １０、ウイルス蛋白抗原分子１個当り約３．５ないし約
１１個のメルカプト基が導入されており、高度に免疫原
性である蛋白質分子１個当り約５ないし約１５個のチオ
ール反応性基が存在している特許請求の範囲第９項記載
の接合体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93750886A | 1986-12-03 | 1986-12-03 | |
| US937,508 | 1986-12-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63215638A true JPS63215638A (ja) | 1988-09-08 |
Family
ID=25470016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62304680A Pending JPS63215638A (ja) | 1986-12-03 | 1987-12-03 | 接合体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0270295A3 (ja) |
| JP (1) | JPS63215638A (ja) |
| AU (1) | AU8204887A (ja) |
| DK (1) | DK633087A (ja) |
| FI (1) | FI875309A (ja) |
| IE (1) | IE873268L (ja) |
| IL (1) | IL84677A0 (ja) |
| NO (1) | NO875038L (ja) |
| PT (1) | PT86286B (ja) |
| ZA (1) | ZA879023B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6024964A (en) * | 1985-06-24 | 2000-02-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Membrane anchor/active compound conjugate, its preparation and its uses |
| NZ219515A (en) * | 1987-02-10 | 1989-09-27 | Wellcome Found | Fusion proteins comprising influenza virus ha and a nonnatural antigenic epitope |
| US5204098A (en) * | 1988-02-16 | 1993-04-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Polysaccharide-protein conjugates |
| CA2105629A1 (en) * | 1992-09-14 | 1994-03-15 | Robert S. Becker | Potentiation of immunogenic response |
| US5686078A (en) * | 1992-09-14 | 1997-11-11 | Connaught Laboratories, Inc. | Primary and secondary immunization with different physio-chemical forms of antigen |
| US5612037A (en) * | 1994-07-26 | 1997-03-18 | Connaught Laboratories, Inc. | Influenza virus subunit conjugates |
| US6251405B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-06-26 | Connaught Laboratories, Inc. | Immunological combination compositions and methods |
| GB9808932D0 (en) | 1998-04-27 | 1998-06-24 | Chiron Spa | Polyepitope carrier protein |
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| JPS6147419A (ja) * | 1984-07-30 | 1986-03-07 | ザ・ボード・オヴ・トラステイーズ・オヴ・ザ・レランド・スタンフオード・ジユニア・ユニヴアーシテイ | 尿路感染症のための合成ワクチン |
| JPS61129136A (ja) * | 1984-11-01 | 1986-06-17 | ブロル モレイン | 免疫原性複合体およびその製造法 |
| JPS61186400A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-08-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 細菌由来中性多糖類と免疫原性タン白との安定な、共有結合された多糖―タンパク質結合体、該結合体の製造方法並びに該結合体を含む医薬組成物 |
| JPS61246199A (ja) * | 1984-09-11 | 1986-11-01 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 免疫原性ｈａｖペプチド |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL61904A (en) * | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
| FR2532850B1 (fr) * | 1982-09-15 | 1985-12-20 | Pasteur Institut | Conjugues immunogenes entre un haptene et une molecule porteuse derivee d'une toxine, les vaccins les composant et procede pour leur obtention |
-
1987
- 1987-11-25 EP EP87310377A patent/EP0270295A3/en not_active Withdrawn
- 1987-12-01 ZA ZA879023A patent/ZA879023B/xx unknown
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- 1987-12-02 DK DK633087A patent/DK633087A/da not_active Application Discontinuation
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- 1987-12-03 AU AU82048/87A patent/AU8204887A/en not_active Abandoned
- 1987-12-03 JP JP62304680A patent/JPS63215638A/ja active Pending
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| JPS61186400A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-08-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 細菌由来中性多糖類と免疫原性タン白との安定な、共有結合された多糖―タンパク質結合体、該結合体の製造方法並びに該結合体を含む医薬組成物 |
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