NO875038L - Konjugert vaksine. - Google Patents
Konjugert vaksine.Info
- Publication number
- NO875038L NO875038L NO875038A NO875038A NO875038L NO 875038 L NO875038 L NO 875038L NO 875038 A NO875038 A NO 875038A NO 875038 A NO875038 A NO 875038A NO 875038 L NO875038 L NO 875038L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- conjugate according
- protein
- group
- approx
- immunogenic
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 34
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 30
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 claims description 25
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 claims description 25
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 claims description 25
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 claims description 25
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 24
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 24
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 claims description 24
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 23
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 10
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims description 5
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 claims description 3
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 2
- 101710121925 Hemagglutinin glycoprotein Proteins 0.000 claims description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005650 substituted phenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 claims 2
- 101900083372 Rabies virus Glycoprotein Proteins 0.000 claims 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 26
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 8
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 8
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- SUMXKTYOTRXZDA-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1.ON1C(=O)CCC1=O SUMXKTYOTRXZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 4
- -1 succinimidyl Chemical group 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 2
- CPJWNBHDDWHXIQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1(C(=O)NC(C1)=O)S(=O)(=O)O.C1(C=CC(N1)=O)=O Chemical class C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1(C(=O)NC(C1)=O)S(=O)(=O)O.C1(C=CC(N1)=O)=O CPJWNBHDDWHXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHBAPGWWRFVTFS-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dipyridyl disulfide Chemical compound C=1C=NC=CC=1SSC1=CC=NC=C1 UHBAPGWWRFVTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071023 Bacterial Outer Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 101710177917 Fimbrial protein Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036034 Thrombospondin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009021 pre-vaccination Methods 0.000 description 1
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
- A61K2039/627—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier characterised by the linker
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
- C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
KONJUGERT VAKSINE.
Foreliggende oppfinnelse omhandler visse nye vaksiner omfattende konjugater av svak immunogene virale proteiner og sterkt immunogene proteiner.
Fulle virusvaksiner tilført legemet gir en immunrespons ved dannelsen av antistoff til det virale antigen. I tilfellet influensavirus er det kjent at overflateantigenene nemlig hemagglutinin (HA) og neuraminid (NA), er de hovedantistoff induserende antigener.
Tendensen med hensyn til vaksiner lever bort fra fulle virusvaksiner og mot mer rensede materialer. Influensa overflateantigenene har blitt isolert og har blitt anvendt til vaksiner. Imidlertid er slik rensede proteinvaksiner kun svakt i immunogenet og er ute av stand til å indusere en passende høy immunrespons til å være effektive i mange indi-vider .
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det fremskaffet et nytt konjugat hvor et svakt immunogen viralt protein antigen er kovalent bundet til et sterkt immunogenprotein. Ved kovalent binding av det virale protein antigen til det sterkt immunogene protein kan en signifikant øket immunrespons ovenfor det normalt svake immunogene antigen frem-skaffes hos et virveldyr til hvilket konjugatet admini-steres.
Oppfinnelsen har spesielt anvendelse ved hemaglutinin glykoprotein fra ewt antall stammer av influensavirus innebefattende type A og type B influensa, men kan også anvendes ved potensifisering av andre virale protein antigener innebefattende rabies, glykoprotein g, polivirus glykoproteiner og rotavirus glykoproteiner.
I tillegg til slike protein antigener isolert fra naturlige kilder innebefattet innenfor bredden av oppfinnelsen er genetisk fremstilte peptider og syntetisk dannede peptider tilsvarende de virale protein antigener. Det å danne konjugatene blir hemaglutinin trimeren først fjernet fra det fullstendige virus ved en hver passende metode, f.eks. ved vanlig bromelainspaltning. På denne måte blir de hydrofile deler av hemaglutinet separert fra den hydrofobe del som er tilbake med den virale kjerne.
Immunogeniseteten til HA-subenheten er vesentlig mindre enn den til det fullstendige virus. I henhold til oppfinnelsen blir immunogenisiteten øket vesentlig ved kovalent binding av HA-trimere til et sterkt immunogen protein.
Det sterkt immunogene protein er i stand til å fremskaffe et humoralt antistoff og/eller en cellemediert immunrespons. Det å det rensede HA-protein til responsstedet potensieres sterkt immunogene protein immunoresponsen til det normalt svakt immunogenet HA-subenhet protein. En øket spesifikk T-celleformering observeres samtidig med en spesifikk humoral respons.
Det sterkt immunogene protein kan være et materielt protein så som bakterielt, exotoksoid, fortrinnsvis difterietoksoid eller tetanustoksoid. Andre proteinholdige materialer som kan bli brukt innebefatter antistoff molekyler, fimbriale proteiner og bakterielle ytremembran proteiner.
Det har tidligere blitt foreslått å kovalent forbinde molekyler for et antall formål. F.eks. beskriver US patent nr. 4.496.538 og 4.619.828 til Gordon kovalent tilknytning av det kapsulære polysakarid fra hemofilus influensa b til dipteri eller tetanus toksoid for å fremskaffe T-celleav-hengige responer ovenfor polysakaridet. En lignende respons ble oppservert av Cryz et al., med en Pseudomonas aeruginosa polysakaridtetanus toksoid konjugert vaksine som angitt i The Journal of Infectious Diseases, Vol. 154 No. 4, October 1986, sidene 682-688.
I US patent nr. 4.565.696 til Heath et al, blir immunoresponsen til et peptid eller protein immunogen potensiert ved kovalent binding til vesikkeloverflater over et minimum forhold av protein til lipid. En lignende beskrivelse opptrer i publisert international patentsøknad WO 83/02069 publisert 23.juni 1983.
Lee et al i Molecular Immunology, Vol. 17, s. 749 til 756
(1980) beskriver den kovalente binding av beta subenheten til humant korion gonadotropin til tetanus toksoid til an-vendelsen av konjugatet for å erholde det signifikante nivå av antistoff ovenfor hCG peptider.
Petrov et al i Reports of the Academy of Sciences of the USSR, 1984, Vol. 277, nr. 3, s. 752 til 755 rapporterte en øket immunrespons fra både HA og NA influensavirus subenheter ved kovalent binding.
Så langt Søker er klar over har det imidlertid ikke vært noen antydning i den tidligere teknikk å fremskaffe et konjugat egnet for bruk som en vaksine hvor et normal immunogen til viraltprotein antigen blir kovalent bundet til et sterkt immunogen protein for å erholde en øket immunogenisitet til det virale protein antigen. I tillegg er det ingen antydning i det tidligere teknikk som på rimelig måte ville forutsi av den økede Immunogenisitet ville komme fra konjugeringen av det virale protein antigen til det sterkt immunogene protein.
Ved å fremstille konjatet ifølge oppfinnelsen er det nød-vendig å forbinde de to proteinmolekyler kovalent. Enhver passende konjugeringsprosedyre kan bli brukt. Fortrinnsvis bør konjugeringskjemien være slik at den minimalisere dannelsen av uønskede biprodukter så som homokonjugater eller polymere mens den maksimaliserer utbytte av funksjo-nelt aktivt konjugat.
Hetrobifunksjonelle tverrfobindere av maleimid-N-hydroksy-succinimidestertype er foretrukket siden de fremskaffer den ønskede kjemi. Den sekvensielle reaksjon av N-hydroksysuccinimidesteren med aminogrupper på et protein fulgt av reaksjonen av maleimidkomponenten med fri sulfhydrylgrupper tilført eller tilstede i det andre protein gir konjugater som er fri for polymere produkter som stammer fra bruken av homobifunksjonelle tverrforbindere så som glutaraldehyd. Det er foretrukket å innføre sulfhydrylgruppen til det svakt immunogene protein og omsette maleimid-N-hydroksysuccinimidesteren til det sterkt immunogene bæreprotein.
Reaksjonene som er innvolvert kan fremstilles som følger:
Gruppen R i maleimid-N-hydroksysuccinimidesteren kan være ethvert passende syreresidium og kan innebefatte en eventuelt substituert fenylengruppe, cycloalkylengruppe eller alkylengruppe inneholdende fra 1 - 12 karbonatomer, fortrinnsvis 5-12 karbonatomer. Eksempler på slike bifunk-sjonelle estere innebefatter maleimid-caproic-N-hydroksylsuccinimidester (MCS), maleimid-benzoyl-sulfosuc-cinimidester (MBS), maleimid-benzoyl-sulfosuccinimiester
(sulfo-MBS), succinimidyl-4-(N-maleimidmetyl) sykloheksan-1-karboksylat (SMCC), succinimidyl-4-(p-meleimidfenyl)-butyrat (SMPP), sulfosuccinimiyl-4-(N-maleimidmetyl)syklo-heksan-l-karboksylat (sulfo-SMCC) og sulfosuccinimidyl-4-(p-maleimidfenyl)butyrat (sulfo-SMPP).
Istedet for maleimid-N-hydroksysuccinimidester-reaktanten kan det anvendes tilsvarende med nitrofenylestere eller l-hydroksy-2-nitrobenzensulfonsyre natriumsaltestere, tilsvarende formel:
Ved omsetning med en aminogruppe av proteinet inntreffer følgende reaksjon.
Proteinene som er konjugert for å danne konjugatene i foreliggende oppfinnelse inneholder bare sjeldent fri tiol (sulfhydryl) grupper. Dersom slik tiolgrupper er tilstede er tiolering ikke påkrevet. Vanligvis er det imidlertid nødvendig å innføre en tiolgruppe ved å bruke et tioleringsmiddel. Ethvert passende tioleringsmiddel kan bli brukt innebefattende N-succinimidyl 3-(2-pyridyldetio) propionat (SPDP), metyl 4-mercapto-buryrimidat i nærvær av 4,4'-ditio-pyridin, S-acetylmercatptosuksinatanhydrid (SAMSA) eller fortrinnsvis N-succinimidyl-S-acetyltioacetat (SATA).
Når sistnevnte reagens anvendes reagerer SATA med protien aminogruppene for å gi acetyltioderivater som ved behand-ling med hydroksylamin frigjør fri sulfhydrylgrupper. Modi-fiseringen av proteinet ved å bruke SATA og den påfølgende hydroksylaminobehandling er illustrert ved følgende 1igninger:
SATA er foretrukket i forhold til andre potensielle tioler-ingsmidler så som SPDP og SAMSA, siden tilsetningen og påfølgende nøye fjerning av et overskudd av et annet tiol før fullstendiggjøring av konjugeringen ikke er påkrevet i motsetning til SPDP og kun en tupe derivat kan bli dannet i motsetning til SAMSA som kan reagere i hver av sine anhybrid karbonylenheter for å danne blandede produkter.
Antallet tiolgrupper innført i det virale proteinantigen og som danner kovalente forbindelser kan variere meget fra ca. 3,5 til ca. 11 per molekyl av viraltprotein antigen. Antallet tiolreaktive grupper dannet på det immunogene protein kan også variere meget fra ca. 5 til ca. 15 per molekyl av sterkt immunogen protein. Antallet av tredje reaktive grupper anvendt i ethvert spesielt tilfelle av-henger av et antall faktorer innebefattend molekylvekt, konformasjon og aminosyresammensetning av proteinene i reaksj onen.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de følgende eksempler:
EKSEMPEL 1.
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av en konjugert influensavaksine fra influensa tupe A virus.
Renset difteritoksid (D) ble omsatt med
maleimido-caproinssyre-N-hydroksysuccinimidester (MCS) i et molforhold på 1:1 ved 20 til 25°C under omrøring. MCS ble tilsatt i fire like posjoner til DT over en periode på 60 min. og reaksjonen ble fortsatt i ytterligere 15 min. etter den endelige tilsetning. Reaksjonsblandingen ble så passert gjennom en kromatograferingskolonne pakket med Bio-Gel P-6 DG for å fjerne overskudd av uomsatt MCS. Kolonnen var på forhånd ekvilibrert med en bufferoppløsning på 0,1 M natriumsitrat, 0,5$ EDTA, pH 6,0 og ble elluert med buffer-oppløsningen.
Renset hamaglutinin (HA) fra en influensa type A (Chile) virus gjordt oppløslig ved bromelainspaltning av det formalin-innaktivrte hele virus ble tiolert ved omsetning
med N-succinimidyl-S-acetyltioeddiksyre (SATA) i et molforhold på 1:1 ved 20 - 25°C under omrøring. SATA ble tilsatt i en posjon til HA og reaksjonen ble utført over 20 min. Reaksj onsblandingen ble så passert gjennom en kromatograferingskolonne pakket med Bio-Gel P-6 DG for å fjerne overskudd av uomsatt SATA. Kolonnen var på forhånd ekvilibrert med en bufferoppløsning på 0,1 M natriumfosfat, 0,1 M natrium-klorid, 0, 5% natriumacid, pH 7,5 og elluert med denne bufferoppløsning.
HA-AT produktet elluert fra kromatograferingskolonnen ble deacetylert ved omsetning med hydroksylamin og overskudd av ureagert hydroksylamin ble fjernet på en kromatograferingskolonne pakket med Bio-Gel P-6 DG som på forhånd hadde blitt ekvilibrert med en bufferoppløsning av 0,1 M natriumsitrat, 0,5$ EDTA, pH 6,0. Kolonnen ble elluert med samme bufferopp-løsning.
D-MCS produktet og deacetylerte HA-AT produkt erholdt som beskrevet ovenfor ble så omsatt i 1:1 molforhold ved 20 - 25°C under omrøring i 18 - 24 timer. Reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av en overskuddsmengde med cystein. HC1, fulgt av to ytterligere timer reaksjon under omrøring ved 20 - 25°C.
Reaksjonsblandingen ble renset ved påsetning til en kromatograferingskolonne pakket med Sepharose CL-6B som på forhånd hadde blitt ekvilibrert med en 0,06 M fosfatbufferet salt-oppløsning pH 7,2 og 1:10000 timerosal. Produktet ble filtrert og konsentrert.
Konsentratet ble fortynnet med ytterligere mengder av timerosalbufferen til vaksinestyrke, filtrert og lagret ved 20° til 8°C bruk. Proteinkonsentrasjonen av den resulterende HA-D konjugatvaksinen var ca. 50 jjg/ml og HA innholdet var ca. 30jjg HA/ml.
EKSEMPEL 2.
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av en konjugert influensavaksine fra influensa type B virus.
Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at hemaglutinin fra et influensa type B virus (USSR) ble erstattet istedefor type A hemaglutininet. Det resulterende HA-D konjugat når det var sammensatt til vaksinestyrke hadde et proteininnhold på ca. 50 pg/ml og en HA-konsentrasjon på ca. 30 pg HA/ml.
EKSEMPEL 3.
Dette eksempel illustrerer effektiviteten av HA-D vaksinen dannet ved fremgangmåten ifølge eksempel 1 ved 2 serologiske assays, hemaglutinin inhibering (HAI) og enzymforbundet immunoabsorbentassay (ELISA).
To HAI parametere er assosiert med en beskyttende respons til influensavaksinering:j 1) Fremskaffelse av en postvaksinerings HAI titer >= 40. 2) Fremskaffelse av en postvaksinering HAI titer >= 4
ganger prevaksineringstiteren.
Ved begge disse parameterene hadde mottakere av HA-D konjugatvaksinen bedre respons enn de som mottok subenhetvaksinen eller kontrollgruppen som ikke var vaksinert.
De erholdte resultater er oppsummert i følgende tabell 1:
Varigheten av beskyttende nivå av anitstoff måling ved HAI seks måneder etter vaksinering observeres en høyere prosent-del av HA-D konjugatvaksinens mottakspersoner enn det som observeres i subenhetmottaksgruppen som fremsatt i følgende tabell II:
Ved ELISA-testing ved å bruke hemaglutinin presentert som detergentekstrakt (split) eller som renset HA-bundet til den faste fase ble de følgende resultater fremskaffet. Disse resultater antyder en øket respons til beslektet (A/Chile) HA i hver tilførsel av HA-D beslektet vaksine mottakere relativt til responsen av splitvaksinemottakere. Disse data viser også øket reaktivitet i mottakere av den konjugerte vaksine med hensyn til gjenkjennelse av andre H1N1 stamme (A/Brazil) HA. Resultatene er fremsatt i følgende tabell
III:
EKSEMPEL 4.
Dette eksempel illustrerer effektiviteten av HA-D vaksinen dannet ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved måling av celle-mediert responsivitet med resultater utvist som stimuleringstall.
De absolutte stimuleringstall av hver vaksinegruppe ved 6 mnd. etter vaksinering er fremsatt i følgende tabeller IV:
<1>Ranksjeringsordningssystem hvor 1/10 eller 1/12 er høyeste eller beste respons i hver gruppe og hvor 10/10 eller 12/12 er den laveste eller dårligste respons 1 hver gruppe.<2>Stimuleringsdindeks
cpm ^ H- dTR inkorporert i nærvær av antigen cpm<3>H-dTR inkorporert i fravær av antigen.
Data etter 6 mnd. presentert ovenfor antyder fortsettelse av cellemediert immunitet ved et høyere nivå i mottakergruppen som mottok HA-D konjugatvaksine relativt til gruppen som mottok subenhetvaksinen.
EKSEMPEL 5.
Dette eksempel illustrerer effektiviteten av vaksinen dannet ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2.
Absolutt stimuleringsindeks (S.I.) verdiet for induviduelle personer og gjennomsnitlige stimuleringsverdier for de to vaksinegrupper er presentert i tabell 5 nedenfor: Resultater antyder meget høyere S.I. verdier i HA-D konjugat mottakergruppen enn i splitvaksine mottakergruppen. Denne tendens observeres både etter en og etter to tidene og i begge anitgenpresentasjoner: renset HA og split HA.
EKSEMPEL 6.
Dette eksempel illustrerer også effektiviteten av vaksinen dannet ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2.
Serologiske responsdata ble dannet for den konjugerte vaksine fra eksempel 2 og for den vanlige influensa subenhet vaksine målt som geometrisk middel hemaglutineringsin-hiberingstitere. Resultatene er gjengitt i følgende tabell
VI:
Som det kan observeres fra tabell 6 fremskaffer vaksinen ifølge oppfinnelsen en sterkere immunrespons enn subenhetvaksinen.
Oppsummeringsvis fra denne beskrivelse fremskaffer foreliggende oppfinnelse et nytt konjugat hvor et svakt immunogen viralt protein antigen bindes kovalent til et sterkt immunogent protein for å danne en øket immunorespons til det normalt svakt immunogene antigen.
Modifikasjoner er mulige innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Claims (10)
1. Konjugat, karakterisert ved et normalt immunogen viralt protein anitgen kovalent bundet til et sterkt immunogenprotein.
2. Konjugat ifølge krav 1, karakterisert ved at det virale protein antigen velges fra gruppen omfattende influensavirus, hemaglutinin glykoprotein, rabies virus glykoprotein g, polio virus glykoproteiner og rotavirus glykoproteiner.
3. Konjugat ifølge krav 1, karakterisert ved at det virale protein antigen er hemaglutinin glukoproteinet av influensavirus.
4. Konjugat ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at det sterkt immunogene protein er avledet fra en bakteriell organisme.
5. Konjugat ifølge krav 4, karakterisert ved at det sterkt immunogene protein er difteritoksoid eller tetanustoksoid.
6. Konjugat ifølge ethvert av kravene 1 til 5, karakterisert ved at proteinene er kovalent bundet til en enhet forbundet til ett av proteinene via en amidgruppe og til det andre av proteinet via en tioetergruppe.
7. Konjugat ifølge krav 6, karakterisert ved at enheten har strukturen hvor R er en eventuelt substituert fenylengruppe, sycloalkylengruppe eller alkylengruppe inneholdende fra 1 til 12 karbonatomer.
8. Konjugat ifølge krav 7, karakterisert ved at R er en alkylengruppe inneholdende fra 5 til 12 karbonatomer.
9. Konjugat ifølge ethvert av kravene 6 til 8, karakterisert ved at tioetergruppen stammer fra reaksjonen mellom sulfhydrylgrupper innført i det svakt immunogene virale protein antigen og tiol reaktive grupper på enheten forbundet via amidgruppene som stammer fra reaksjonen med aminogrupper og det sterkt immunogene protein.
10. Konjugat ifølge krav 9, karakterisert ved at ca. 3,5 til ca. 11 sulhydrylgrupper innføres per molekyl viralt protein antigen og ca. 5 til ca. 15 tiolreaktivegrupper er tilstede per molekyl av sterkt immunogent protein.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93750886A | 1986-12-03 | 1986-12-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO875038D0 NO875038D0 (no) | 1987-12-02 |
| NO875038L true NO875038L (no) | 1988-06-06 |
Family
ID=25470016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO875038A NO875038L (no) | 1986-12-03 | 1987-12-02 | Konjugert vaksine. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0270295A3 (no) |
| JP (1) | JPS63215638A (no) |
| AU (1) | AU8204887A (no) |
| DK (1) | DK633087A (no) |
| FI (1) | FI875309A (no) |
| IE (1) | IE873268L (no) |
| IL (1) | IL84677A0 (no) |
| NO (1) | NO875038L (no) |
| PT (1) | PT86286B (no) |
| ZA (1) | ZA879023B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6024964A (en) * | 1985-06-24 | 2000-02-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Membrane anchor/active compound conjugate, its preparation and its uses |
| US6074650A (en) * | 1985-06-24 | 2000-06-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | Membrane anchor/active compound conjugate, its preparation and its uses |
| NZ219515A (en) * | 1987-02-10 | 1989-09-27 | Wellcome Found | Fusion proteins comprising influenza virus ha and a nonnatural antigenic epitope |
| US5204098A (en) * | 1988-02-16 | 1993-04-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Polysaccharide-protein conjugates |
| US5686078A (en) * | 1992-09-14 | 1997-11-11 | Connaught Laboratories, Inc. | Primary and secondary immunization with different physio-chemical forms of antigen |
| CA2105629A1 (en) * | 1992-09-14 | 1994-03-15 | Robert S. Becker | Potentiation of immunogenic response |
| US5612037A (en) * | 1994-07-26 | 1997-03-18 | Connaught Laboratories, Inc. | Influenza virus subunit conjugates |
| US6251405B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-26 | Connaught Laboratories, Inc. | Immunological combination compositions and methods |
| GB9808932D0 (en) | 1998-04-27 | 1998-06-24 | Chiron Spa | Polyepitope carrier protein |
| CN107137703B (zh) * | 2017-05-25 | 2018-09-14 | 成都安特金生物技术有限公司 | 一种狂犬病免疫原性结合物和疫苗及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4220565A (en) * | 1979-01-18 | 1980-09-02 | Scripps Clinic & Research Foundation | Immunochemical conjugates: method and composition |
| IL61904A (en) * | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
| US4327182A (en) * | 1981-01-22 | 1982-04-27 | Connaught Laboratories Incorporated | Purification of influenza sub-unit vaccine |
| FR2532850B1 (fr) * | 1982-09-15 | 1985-12-20 | Pasteur Institut | Conjugues immunogenes entre un haptene et une molecule porteuse derivee d'une toxine, les vaccins les composant et procede pour leur obtention |
| US4483793A (en) * | 1982-10-04 | 1984-11-20 | The Regents Of The University Of California | Dimeric oligopeptides as heptenic epitopic sites for hepatitis |
| US4584195A (en) * | 1984-06-21 | 1986-04-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Broad spectrum vaccine against gonorrhea |
| US4740585A (en) * | 1984-07-30 | 1988-04-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Synthetic vaccine against urinary infections |
| US4596674A (en) * | 1984-09-11 | 1986-06-24 | Merck & Co., Inc. | Immunogenic HAV peptides |
| SE8405493D0 (sv) * | 1984-11-01 | 1984-11-01 | Bror Morein | Immunogent komplex samt sett for framstellning derav och anvendning derav som immunstimulerande medel |
| NZ214503A (en) * | 1984-12-20 | 1990-02-26 | Merck & Co Inc | Covalently-modified neutral bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates |
-
1987
- 1987-11-25 EP EP87310377A patent/EP0270295A3/en not_active Withdrawn
- 1987-12-01 IE IE873268A patent/IE873268L/xx unknown
- 1987-12-01 ZA ZA879023A patent/ZA879023B/xx unknown
- 1987-12-02 IL IL84677A patent/IL84677A0/xx unknown
- 1987-12-02 DK DK633087A patent/DK633087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-02 FI FI875309A patent/FI875309A/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-02 NO NO875038A patent/NO875038L/no unknown
- 1987-12-03 JP JP62304680A patent/JPS63215638A/ja active Pending
- 1987-12-03 PT PT86286A patent/PT86286B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-03 AU AU82048/87A patent/AU8204887A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT86286B (pt) | 1990-11-07 |
| EP0270295A3 (en) | 1989-08-02 |
| EP0270295A2 (en) | 1988-06-08 |
| DK633087A (da) | 1988-06-04 |
| ZA879023B (en) | 1988-09-28 |
| IE873268L (en) | 1988-06-03 |
| FI875309A0 (fi) | 1987-12-02 |
| FI875309A (fi) | 1988-08-11 |
| AU8204887A (en) | 1988-06-09 |
| IL84677A0 (en) | 1988-05-31 |
| JPS63215638A (ja) | 1988-09-08 |
| NO875038D0 (no) | 1987-12-02 |
| DK633087D0 (da) | 1987-12-02 |
| PT86286A (en) | 1988-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4091026B2 (ja) | 複数種オリゴ糖の糖接合体型の細菌性髄膜炎ワクチン | |
| DK171421B1 (da) | Polysaccharidforbindelse og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| Lowell et al. | Peptides bound to proteosomes via hydrophobic feet become highly immunogenic without adjuvants. | |
| EP0191536B1 (en) | Synthetic immunogen | |
| Watson et al. | Antibody response to polyhistidine-tagged peptide and protein antigens attached to liposomes via lipid-linked nitrilotriacetic acid in mice | |
| US20140079728A1 (en) | Adjuvanting material | |
| EP0588578B1 (en) | Composition containing both a soluble and an insoluble form of an immunogen | |
| WO1994003208A1 (en) | Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic peptide carriers and vaccines comprising them | |
| EP0471177A2 (en) | Filamentous hemagglutinin of bordetella pertussis as a carrier molecule for conjugate vaccines | |
| EP0805691A2 (en) | Immunogenic conjugate molecules | |
| JPH0674210B2 (ja) | 抗原の免疫原性の増強 | |
| US5043158A (en) | Immunogenic compositions containing ordered carriers | |
| Boeckler et al. | Design of highly immunogenic liposomal constructs combining structurally independent B cell and T helper cell peptide epitopes | |
| CN113329762A (zh) | 用于合成肽免疫原作为免疫刺激剂的人工混杂t辅助细胞表位 | |
| RU2107493C1 (ru) | Липосомы, осуществляющие тимус-зависимую помощь "слабым" антигенам, используемым для приготовления вакцины | |
| NO875038L (no) | Konjugert vaksine. | |
| AU684369B2 (en) | Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines | |
| Zeng et al. | Lipidation of intact proteins produces highly immunogenic vaccine candidates | |
| AU624324B2 (en) | Conjugate malaria vaccine | |
| Batzloff et al. | Advances in potential M-protein peptide-based vaccines for preventing rheumatic fever and rheumatic heart disease | |
| JP2000507252A (ja) | 免疫性物質を産生する方法及びワクチン | |
| Lett et al. | Mucosal immunogenicity of polysaccharides conjugated to a peptide or multiple-antigen peptide containing T-and B-cell epitopes | |
| US8852605B2 (en) | Vibrio cholerae O139 conjugate vaccines | |
| Zeng et al. | Modular platforms for the assembly of self-adjuvanting lipopeptide-based vaccines for use in an out-bred population | |
| Montaner et al. | Ganglioside GM1-binding peptides as adjuvants of antigens inoculated by the intranasal route |