JP4091026B2 - 複数種オリゴ糖の糖接合体型の細菌性髄膜炎ワクチン - Google Patents
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Description
Streptococcus pneumoniaeは莢膜を有しており、ヒト上気道の正常フローラに存在するグラム陰性細菌である。これは肺炎、髄膜炎、菌血症および非侵襲性の細菌性中耳炎の主因となることが多い。発病率は幼児および高齢者において最も高い。米国だけでも、全身性肺炎球菌感染症の全体発病率は、高齢者層では50/100000であり、2歳未満の子供では160/100000である(参考文献、2、3)。死亡例は特に高齢者層で40000人/年もの多数に及ぶことがある。S.pneumoniaeの多数の血清型は、従来の抗生物質治療に対して耐性になっている。子供の中耳炎の発病率は、5歳まででは90%近くあり、発病率のピークは6から15ヶ月である。中耳炎は毎年120万例以上が発病している。近年の肺炎球菌疾患の疫学的研究(参考文献4)によって、既知の血清型85種のうち5種の血清型(6B、14、19F、23Fおよび18C)が幼児の肺炎球菌疾患の70から80%を占め、米国では、9V型および4型が6番目および7番目に位置することが示された。欧州および開発途上国では、1型および5型の方が4型および9V型よりもよく見られる。したがって、米国向けの肺炎球菌抱合ワクチンは、75から85%のカバー率を実現するためには、少なくとも7種の血清型(4、6B、9V、14、18C、19F、および23F)を含むべきである。欧州およびその他の地域向けの抱合ワクチン製剤には、1、5、6B、14、18C、19Fおよび23Fの血清型を含むべきである。次に広域スペクトルの多価肺炎球菌抱合ワクチンは、9種の血清型、1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、および23F由来のCPを含むべきである。
(a)試料を前記多価免疫原生分子と接触させ、この分子および分子と特異的に反応する試料に存在する前記抗体を含む複合体を生成することと、
(b)複合体の生成を測定することを含む。
(a)多価免疫原性分子と、
(b)多価分子を試料と接触させて多価分子および試料中に存在する前記抗体を含む複合体を生成する手段と、
(c)複合体の生成を測定する手段とを含む。
(a)対象体を本明細書中に提供される免疫原性抱合体分子で免疫して、炭水化物フラグメントに特異的な抗体を産生する段階と、
(b)炭水化物フラグメントに特異的な抗体を単離する段階と、
(c)試料を単離した抗体と接触させて試料中に存在する前記多価免疫原性分子および前記単離した炭水化物フラグメント特異的抗体を含む複合体を生成する段階と、
(d)この複合体の生成を測定する段階を含む。
(a)多価免疫原性分子と、
(b)多価分子と試料とを接触させて、多価分子と試料中に存在する前記抗体を含む複合体を形成する手段と、
(c)この複合体の生成を測定する手段を含む。
(a)多価免疫原性分子の炭水化物フラグメントに特異的な抗体と、
(b)抗体を試料と接触させて、多価免疫原生分子およびこの抗体を含む複合体を生成する手段と、
(c)複合体の生成を測定する手段を含む。
なお、本願の原出願において、その請求の範囲には、下記の発明が記載されている。
(請求項1)
少なくとも1つの機能性T細胞エピトープを含むキャリア分子、および
各々がそのキャリア分子に結合していると共に、各々が少なくとも1つの機能性B細胞エピトープを含んでいる複数種の異種炭水化物フラグメント
を含んでなり、
前記キャリア分子が前記複数種の炭水化物フラグメントに高められた免疫原性を付与することを特徴とする多価免疫原性分子。
(請求項2)
前記炭水化物フラグメントが細菌莢膜のオリゴ糖フラグメントであることを特徴とする請求項1に記載の多価免疫原性分子。
(請求項3)
前記莢膜オリゴ糖フラグメントが、Streptococcus pneumoniaeの莢膜オリゴ糖フラグメントであることを特徴とする請求項2に記載の多価免疫原性分子。
(請求項4)
前記莢膜オリゴ糖フラグメントが、S. pneumoniaeの血清型1、4、5、6B、9V、14、18C、19Fおよび23Fのうちの少なくとも2つの莢膜多糖類から誘導されていることを特徴とする請求項3に記載の多価免疫原性分子。
(請求項5)
前記キャリア分子が、T細胞エピトープ含有蛋白質またはS. pneumoniaeの蛋白質フラグメントであることを特徴とする請求項4に記載の多価免疫原性分子。
(請求項6)
前記莢膜オリゴ糖フラグメントが、Neisseria meningitidisの莢膜オリゴ糖フラグメントであることを特徴とする請求項2に記載の多価免疫原性分子。
(請求項7)
前記オリゴ糖フラグメントが、N. meningitidisの群A、B、C、W−135およびYのうちの少なくとも2つの莢膜オリゴ糖から誘導されていることを特徴とする請求項6に記載の多価免疫原性分子。
(請求項8)
前記キャリア分子が、T細胞エピトープ含有蛋白質またはN. meningitidisの蛋白質フラグメントであることを特徴とする請求項7に記載の多価免疫原性分子。
(請求項9)
前記オリゴ糖フラグメントが、約2kDa〜約5kDaの大きさであることを特徴とする請求項2に記載の多価免疫原性分子。
(請求項10)
前記キャリア分子が、少なくとも1つの機能性T細胞エピトープを含むオリゴペプチドであることを特徴とする請求項1に記載の多価免疫原性分子。
(請求項11)
前記キャリア分子が、キャリア蛋白質であることを特徴とする請求項1に記載の多価免疫原性分子。
(請求項12)
前記キャリア蛋白質が、破傷風トキソイドであることを特徴とする請求項11に記載の多価免疫原性分子。
(請求項13)
前記炭水化物フラグメントが、炭水化物系の腫瘍抗原のフラグメントであることを特徴とする請求項1に記載の多価免疫原性分子。
(請求項14)
腫瘍抗原が、Globo H、LeYまたはSTnであることを特徴とする請求項13に記載の多価免疫原性分子。
(請求項15)
部位特異的な糖接合により作製されることを特徴とする請求項1に記載の多価免疫原性分子。
(請求項16)
多価免疫原性分子を形成する方法であって、
少なくとも2つの異なる炭水化物分子を処理してその炭水化物フラグメントを取得し、
その炭水化物フラグメントの各々をキャリア分子に接合させる
ことを含んでなる方法。
(請求項17)
前記炭水化物分子が、細菌の莢膜多糖類であり、前記莢膜多糖のオリゴ糖フラグメントが、約2kDa〜約5kDaの大きさに選択されることを特徴とする請求項16に記載の方法。
(請求項18)
前記接合工程が、前記多糖フラグメントの前記キャリア分子へのランダム接合により行われることを特徴とする請求項17に記載の方法。
(請求項19)
前記接合工程が、部位特異的な糖接合により行われることを特徴とする請求項17に記載の方法。
(請求項20)
前記部位特異的な糖接合が、
まず、キャリア分子として、少なくとも2つのキャリア・ペプチド・セグメントが異なる末端保護基を有する、ポリマーアンカーに固定された複合抗原ペプチドを形成し、
保護基の1つを選択的に除去し、オリゴ糖フラグメントの最初の1つを非保護キャリア・ペプチド・セグメントに結合させ、
保護基のもう1つを選択的に除去し、オリゴ糖フラグメントの次の1つを非保護キャリアペプチドセグメントに結合させ、ならびに、
得られる分子をポリマーアンカーから分離することにより行われることを特徴とする請求項17に記載の方法。
(請求項21)
髄膜炎に対して保護するための免疫原性組成物であって、
(1)請求項3に記載の多種肺炎球菌糖接合体、
(2)請求項6に記載の多種髄膜炎菌糖接合体、および
(3)免疫原性合成PRPペプチド接合体
を含んでなる免疫原性組成物。
(請求項22)
さらに、少なくとも1つのさらなる抗原を含むことを特徴とする請求項21に記載の免疫原性組成物。
(請求項23)
請求項3に記載の前記多種肺炎球菌糖接合体が、S. pneumoniae 血清型1、4、5、6B、9V、14、18C、19Fおよび23Fのうちの少なくとも2つの莢膜多糖類から誘導され、請求項6に記載の前記多種髄膜炎菌糖接合体が、Neisseria meningitidis 血清型A、B、C、YおよびW−135のうちの少なくとも2つの莢膜多糖類から誘導されることを特徴とする請求項21に記載の免疫原性組成物。
(請求項24)
請求項21に記載の免疫原性組成物の免疫有効量を宿主に投与することを含んでなる、免疫応答を発生させる方法。
(請求項25)
請求項1に記載の多価免疫原性分子に特異的な反応性を示す抗体の存在を検出する方法であって、
(a)サンプルを前記多価免疫原性分子に接触させて、その分子および、サンプル中に存在する、それに特異的な反応性を示す抗体を含んでなる複合体を形成し、
(b)その複合体の形成を検出する
ことを含んでなる方法。
(請求項26)
前記多価免疫原性分子が、請求項3に記載の多種肺炎球菌糖接合体であることを特徴とする請求項25に記載の方法。
(請求項27)
前記多種肺炎球菌糖接合体が、S. pneumoniae 血清型1、4、5、6B、9V、14、18C、19Fおよび23Fのうちの少なくとも2つの莢膜多糖類から誘導されていることを特徴とする請求項26に記載の方法。
(請求項28)
前記多種肺炎球菌糖接合体が、請求項6に記載の髄膜炎菌糖接合体から誘導されることを特徴とする請求項25に記載の方法。
(請求項29)
前記多種髄膜炎菌糖接合体が、N. meningitidis 血清型A、B、C、YおよびW−135のうちの少なくとも2つの莢膜多糖類から誘導されていることを特徴とする請求項28に記載の方法。
(請求項30)
サンプル中における請求項1に記載の多価免疫原性接合体分子の存在を検出する方法であって、
(a)対象体を免疫原性接合体分子で免疫して、炭水化物フラグメントに特異的な抗体を産生する工程、
(b)炭水化物フラグメントに特異的な抗体を単離する工程、
(c)サンプルを単離された抗体に接触させて、サンプル中に存在する前記多価免疫原性分子、および前記単離された炭水化物フラグメントに特異的な抗体を含んでなる複合体を形成する工程、および
(d)複合体の形成を検出する工程
を含んでなる方法。
(請求項31)
前記多価免疫原性分子が、請求項3に記載の多種肺炎球菌糖接合体であることを特徴とする請求項30に記載の方法。
(請求項32)
前記多種肺炎球菌糖接合体が、S. pneumoniae 血清型1、4、5、6B、9V、14、18C、19Fおよび23Fのうちの少なくとも2つの莢膜多糖類から誘導されていることを特徴とする請求項31に記載の方法。
(請求項33)
前記多種肺炎球菌糖接合体が、請求項6に記載の髄膜炎菌糖接合体から誘導されていることを特徴とする請求項30に記載の方法。
(請求項34)
前記多種髄膜炎菌糖接合体が、N. meningitidis 血清型A、B、C、YおよびWのうちの少なくとも2つの莢膜多糖類から誘導されていることを特徴とする請求項33に記載の方法。
(請求項35)
サンプル中における請求項1に記載の多価免疫原性分子に対する抗体の存在を検出する診断キットであって、
(a)多価免疫原性分子、
(b)この多価分子をサンプルに接触させて、この多価分子および、サンプル中に存在する、何れかの前記抗体を含んでなる複合体を形成する手段、および
(c)複合体の形成を検出する手段
を含んでなる診断キット。
(請求項36)
請求項1に記載の前記免疫原性接合体分子が、請求項21に記載の免疫原性組成物の形態として存在することを特徴とする請求項35に記載のキット。
(請求項37)
サンプル中における多価免疫原性分子の存在を検出する診断キットであって、
(a)請求項1に記載の多価免疫原性分子の炭水化物フラグメントに特異的な抗体、
(b)この抗体をサンプルに接触させて、前記多価免疫原性分子の何れかおよびこの抗体を含んでなる複合体を形成する手段、および
(c)複合体の形成を検出する手段
を含んでなる診断キット。
(請求項38)
前記抗体が、請求項21に記載の免疫原性組成物の構成要素に対する抗体であることを特徴とする請求項37に記載のキット。
(請求項39)
髄膜炎に対する薬剤としての用途を有することを特徴とする請求項21に記載の免疫原性組成物。
(請求項40)
髄膜炎に対する保護のための薬剤の製造における、請求項21に記載の免疫原性組成物の個々の構成要素の使用。
前述したように、本発明はH.influenzae、N.meningitidis、S.pneumoniae、E.coli、およびB群Streptococcusなどの細菌の複数のオリゴ糖、または炭水化物をベースとした腫瘍抗原のいずれかを同じキャリアタンパク質またはポリペプチドに共有結合するために使用することのできる、新規の糖抱合技術およびそれらによって生成した多価分子に関するものである。
オリゴ糖を抗原として使用する理論的根拠
免疫原性のある糖タンパク質抱合体を作製する最低限の必要条件は、CPのB細胞エピトープとキャリアのT細胞エピトープが共有結合した後も機能的であるということである。2つ以上のCPを同一のキャリアタンパク質又はT細胞エピトープに無作為に接合させるためには、炭水化物のサイズを約2kDa〜約5kDaに減らして、立体障害効果が起きないようにする。少なくとも2つの異なったアプローチを用いて複数のオリゴ糖をキャリアタンパク質に共有結合することができる。第1のアプローチは、同一の化学反応を用いてオリゴ糖を活性化又は誘導してそのキャリアへの接合を同時に達成することである(図1)。第2のアプローチでは、部位特定の糖共役のためにリジンが分枝したペプチドシステムを使用する。ペプチド合成の間、リジン残基とシステイン残基に対して別々の側鎖保護基を用いて、このような残基を介して活性化されたオリゴ糖を選択的に順次、同一のキャリアタンパク質に結合することができる(図2)。
以下の実施例に詳細を説明するように、様々な血清型の肺炎連鎖球菌(Streptocuccus pneumoniae)莢膜多糖類(>50kDa)の酸性加水分解を行って、分子量が約2〜約5kDaの範囲のオリゴ糖を形成してもよい。この工程には3つのステップ:(1)アルゴン又はその他の適当な不活性ガスのもとでの密閉したバイアル内におけるCPの酸加水分解、(2)凍結乾燥及び(3)ゲル濾過クロマトグラフィーによるオリゴ糖の精製、を含んでもよい。肺炎連鎖球菌の血清型1、4、5、9V及び14由来のCPの酸加水分解の条件はすでに最適化されている。
たとえば、ニューモリシン(参考文献13)、肺炎球菌由来表面タンパク質A(PspA)(参考文献14)、肺炎連鎖球菌37kDaタンパク質(SP37)(参考文献15)、髄膜炎菌由来トランスフェリン結合タンパク2(Tbp2)(参考文献16)、髄膜炎菌由来ピリン(参考文献17)、及びクラス1タンパク質(参考文献18)のような肺炎球菌及び髄膜炎菌由来の膜タンパク質が、有力な防御抗原として同定されているが、今のところ、その何れも臨床試験で検証されてはいない。このようなタンパク質は、従来のアルゴリズムを用いて同定された有望なT細胞エピトープを含有している。従って、ここでの多価の免疫原性分子を形成するため、髄膜炎菌及び肺炎球菌由来のオリゴ糖との接合に対して、有望なペプチド・キャリアの一団を選択してもよい。
A.無作為共役法(図1)
本発明では、細菌の莢膜多糖類を加水分解して低分子量のオリゴ糖にするのに酸が用いられている。オリゴ糖は精製することができ、アンモニア又はジアミノエタンと反応させてその還元末端で遊離の末端アミノ基を作製することができる。 次いでアミノ基を過剰のアジピン酸のスクシニミジルエステルと反応させ、活性のあるスクシニミジルエステル基をオリゴ糖に導入する。活性化されたオリゴ糖は次いでキャリアタンパク質又はペプチドのアミノ基と反応させて共有アミド結合を形成する。糖抱合体はタンパク質/ペプチド分子当たり少なくとも2つの結合したオリゴ糖を含む。
a. FCAをアジュバントとして用いた場合、4つの血清型CPすべてに対する強い抗体反応がウサギで観察された(図6)。力価は個々の抱合体で得られたものについて同等であった。
b. ウサギにおいてアルムをアジュバントとして用いた場合、抗−14、−19F及び−23F抗体反応は認められたが、抗−6B反応は見られなかった(図7)。
c. BALB/cマウスでは、抗−14及び抗−19F抗体だけが導き出された(図8)。
B.複数の抗原性を持つペプチド(MAP)による方法(図2)
本発明で我々は、いくつかの異なったオリゴ糖が選択的に、順次結合することができる、異なったヘルパーT細胞エピトープを含有する、新規のリジン分枝ペプチド(複数の抗原性を持つペプチド、MAP)を設計し、合成する方法を提供する。この概念を試すために、以下に示すように樹脂に結合したMAPを合成し、性状分析を行った。
本発明の好適な態様において、複合糖質技術は一般に病原被胞性細菌に対する接合体ワクチンの調製に利用することができる。このように、本発明の複合糖質技術は予防接種に応用して、潜在的な保護多糖抗原を発現する細菌、例えば、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenza)、肺炎連鎖球菌(Strepto coccus pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、髄膜炎菌(Neisseria meningi tidis)、サルモネラ・ティフィ(Salmonella typhi)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Crypto coccus neoformans)、クレブシエラ(Klebsiella)、黄色ブドウ球菌(Staphylo coccus aureus)、および緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)などの感染に対し防御力を付与する。
ワクチンの調製および用途
上に述べたように、本発明はその一態様において、例えば、ワクチンとして使用するのに適した免疫原性組成物製剤用の多価免疫原性接合体を提供する。該免疫原性組成物はそれを投与した宿主による免疫応答、例えば、宿主による抗体の産生を引き出す。
(1)毒性のないこと;
(2)長期間持続する免疫応答を刺激する能力;
(3)製造が簡単であることと長期間の貯蔵に安定であること;
(4)様々な経路で投与された抗原に対しCMIとHIR両方を引き出す能力;
(5)他のアジュバントとの相乗性;
(6)抗原提示細胞(APC)の個々集団と選択的に相互作用する許容能力;
(7)適切なT.1またはTH2細胞特異免疫応答を特異的に引き出す能力;および
(8)抗原に対し適切なイソタイプレベル(例えば、IgA)を選択的に増加させる能力。
イムノアッセイ
一態様において、本発明の接合体は、診断態様によるイムノアッセイにおいて抗原の特異的同定に有用な抗原特異抗体の生成に使用し得る免疫原性組成物の生産に有用である。かかるイムノアッセイは酵素結合抗体免疫吸着アッセイ(ELISA)、RIA、およびその他の非酵素結合抗体結合アッセイまたは技術上既知の手法を包含する。ELISAアッセイにおいては、抗原特異抗体を選択した表面に固定化する; 例えば、ポリスチレンマイクロタイタープレートのウエルなどである。不完全に吸着した抗体を除去するために洗浄した後、試験サンプルに関し抗原的に中性であることの知られているウシ血清アルブミン(BSA)またはカゼイン溶液など非特異タンパク質を選択した表面に結合させるとよい。これは固相表面上の非特異吸着部位の阻止を可能とし、かくして、抗原の表面への非特異的結合に起因するバックグランドを低下させる。次いで、固相化表面をサンプル、例えば、臨床材料または生物材料などと接触させ、免疫複合体(抗原/抗体)形成に導く方法で試験する。この方法はサンプルを希釈剤、例えば、BSA、ウシガンマグロブリン(BGG)および/またはリン酸緩衝塩溶液(PBS)/トゥイーンなどにより希釈することを含む。次いで、サンプルは約25℃ないし37℃程度の温度で、約2ないし4時間培養させる。培養に続いて、サンプル接触表面を洗浄し、非免疫複合体形成物質を除去する。洗浄手法は溶液での洗浄、例えば、PBS/トゥイーンまたはホウ酸緩衝液などでの洗浄を包含する。
上記の開示内容は、本発明を概説したものであり、より詳細については、以下の具体的な実施例を参照することで理解することができる。これらの実施例は、専ら説明を目的として記載されているものであり、本発明の範囲を限定するものではない。状況により臨機応変な措置が示唆または示される場合には、形態の変更や等価物の置き換えが想到される。本明細書では具体的な用語を用いているが、そのような用語は説明のためのものであって、本発明を制限するものではない。本開示内容では、免疫学的方法が明瞭に記載されていない場合があるが、それは当業者であれば理解の及ぶ範囲の内容である。
本実施例は、酸加水分解B群髄膜炎菌(GBM)オリゴ糖類の製造を示すものである。
1−GBM多糖類(Sigma、カタログ番号:C−5762)、
2−0.5M酢酸ナトリウム1容量部と0.23M酢酸1容量部とを混合することで製造された酢酸ナトリウム(50mM)緩衝液(pH5.00)、
3−反応管および磁気攪拌子、
4−セファデックス(Sephadex)G−25ゲルカラム、
5−重炭酸アンモニウム(20mM)
である。
GBM多糖類(200mg)を、pH5.0の脱気50mM酢酸ナトリウム緩衝液15mLに溶かし、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷で冷却し、0.1M NaOHを滴下することで中和してpH7.0とした。次に、全混合物を凍結乾燥して、粗生成物を得た(460mg、酢酸ナトリウムを含む)。酸処理GBM 100mgを最初に20mM重炭酸アンモニウム3mLに溶かし、次に、
カラム:(10×1000mm)、デキストラン8800、β−シクロデキストランおよびショ糖の標準品で較正したもの、
流量:0.6mL/分、
緩衝液:20mM重炭酸アンモニウム、
分画回収:4.5分/試験管
という条件を用いて20mM重炭酸アンモニウム溶液で平衡としたセファデックスG−25ゲルカラムに負荷した。
本実施例は、酸加水分解GBMオリゴ糖類の化学修飾を示すものである。
1−酸加水分解GBMオリゴ糖、
2−水酸化ナトリウム(2M溶液)、
3−無水プロピオン酸(Aldrich)、
4−重炭酸アンモニウム(10mM)、
5−シュウ酸水溶液(50%)、
6−水素化ホウ素ナトリウム(Sigma)であった。
以下の3点の変更を加え、ジェニングら記載の方法に従って、N−脱アセチル化酸加水分解B群髄膜炎菌多糖類を製造した。
2−透析を分子多孔膜(カットオフ分子量1000)を用いて実施;
3−水酸化ナトリウムの中和を、冷却下に50%シュウ酸水溶液を用いて行い、1時間にわたって継続。
本実施例は、肺炎連鎖球菌由来のオリゴ糖類の調製を示すものである。
1−血清型6B、14、19Fおよび23F由来のCP各種 (ATTC)、
2−酢酸、
3−トリフルオロ酢酸、
4−ゲル・クロマトグラフィー・カラム(セファデックスG−100、10×1000mm)、
5−丸底フラスコ(250mL)、
6−磁気攪拌子、
7−油浴
であった。
丸底フラスコで、CP(以下の表4参照)を脱気済温水(62.5mL)に溶かし、次に必要量の脱気済酸(以下の表4参照)を加えた。混合物全体をさらに10分間脱気してから、油浴を用いて必要な期間加熱した(以下の表4参照)。加水分解期間終了後、混合物全体を水で5倍に希釈し、凍結乾燥して、粗生成物を得た。
本実施例は、N. meningiditisのオリゴ糖製造を説明するものである。
本実施例は、キャリア蛋白にランダムに接合した多価オリゴ糖の製造について説明するものである。
本実施例は、ペプチド合成について説明する。
本実施例は、架橋二官能基を有するオリゴ糖の製造について説明するものである。
本実施例は、直鎖糖蛋白複合体の製造について説明するものである。
本実施例は、多価MAP糖ペプチド複合体の製造について説明するものである。
この実施例は、天然多糖−ポリリシン接合体の調製を説明する。
この実施例は、多価オリゴ糖−TT接合体のマウス免疫原性研究を説明する。
この実施例は、アルム中で調合した多価オリゴ糖−TT接合体のウサギ免疫原性研究を説明する。
この実施例は、FCA中に調合した多価オリゴ糖−キャリア接合体のウサギ免疫原性研究を説明する。
この実施例は、ペプチド特異的ELISAを説明する。
この実施例は、抗−多糖抗体測定を説明する。
この実施例は、合成T細胞エピトープについての増殖アッセイを説明する。
本開示の要約として、本発明は、特定の新規多価免疫原性オリゴ糖、およびその調製における新規接合手順、ワクチンとしてのその用途、および診断用途のための抗体を提供する際におけるその利用を提供する。本発明の技術範囲内において、修正は可能である。
Claims (24)
- 少なくとも1つのT細胞エピトープを含むキャリア分子、および
各々がそのキャリア分子に結合していると共に、各々が特定の細菌の血清学的に異なる型に由来する、少なくとも二種類の細菌莢膜のオリゴ糖フラグメント
を含んでなり、
前記少なくとも1つのT細胞エピトープを含むキャリア分子は、リシン残基を介して分岐状に相互に連結された、複数のキャリア・ペプチド・セグメントを有する、複数の抗原性を具えるペプチドを含んでなり、
前記複数のキャリア・ペプチド・セグメント中に、前記特定の細菌に由来する、少なくとも1つのT細胞エピトープを含有するペプチド断片が含まれ、
前記少なくとも二種類の細菌莢膜のオリゴ糖フラグメントの各々は、少なくとも1つの機能性B細胞エピトープを含んでおり、
該少なくとも二種類の細菌莢膜のオリゴ糖フラグメントの各々は、前記複数のキャリア・ペプチド・セグメント中の異なる一つに対して、部位特異的な糖結合によって連結されており、
前記キャリア分子が前記少なくとも二種類の細菌莢膜のオリゴ糖フラグメントに高められた免疫原性を付与する
ことを特徴とする多価免疫原性分子。 - 前記少なくとも二種類の細菌莢膜オリゴ糖フラグメントが、Streptococcus pneumoniaeの血清学的に異なる型に由来する莢膜オリゴ糖フラグメントである
ことを特徴とする請求項1に記載の多価免疫原性分子。 - 前記少なくとも二種類の細菌莢膜オリゴ糖フラグメントが、S. pneumoniaeの血清型1、4、5、6B、9V、14、18C、19Fおよび23Fのうちの少なくとも2つの莢膜多糖類から誘導されている
ことを特徴とする請求項2に記載の多価免疫原性分子。 - 前記キャリア分子の複数のキャリア・ペプチド・セグメントの各々は、S. pneumoniae由来のT細胞エピトープ含有蛋白質フラグメントを含んでいる
ことを特徴とする請求項2または3に記載の多価免疫原性分子。 - 前記少なくとも二種類の細菌莢膜オリゴ糖フラグメントが、Neisseria meningitidisの血清学的に異なる型に由来する莢膜オリゴ糖フラグメントである
ことを特徴とする請求項1に記載の多価免疫原性分子。 - 前記少なくとも二種類の細菌莢膜オリゴ糖フラグメントが、N. meningitidisの群A、B、C、W−135およびYのうちの少なくとも2つの莢膜オリゴ糖から誘導されている
ことを特徴とする請求項5に記載の多価免疫原性分子。 - 前記キャリア分子複数のキャリア・ペプチド・セグメントの各々は、N. meningitidis由来のT細胞エピトープ含有蛋白質フラグメントを含んでいる
ことを特徴とする請求項5または6に記載の多価免疫原性分子。 - 前記少なくとも二種類の細菌莢膜オリゴ糖フラグメントが、2kDa〜5kDaの大きさである
ことを特徴とする請求項1−7のいずれか1項に記載の多価免疫原性分子。 - 髄膜炎に対する保護のための免疫原性組成物であって、
(1)請求項2、3または4に記載の多種肺炎球菌糖接合体、
(2)請求項5、6または7に記載の多種髄膜炎菌糖接合体、および
(3)免疫原性合成PRPペプチド接合体
を含んでなり、
該免疫原性合成PRPペプチド接合体は、Haemophilus influenzae菌b型(Hib)に対する免疫原性を有する
ことを特徴とする免疫原性組成物。 - さらに、少なくとも1つのさらなる抗原を含む
ことを特徴とする請求項9に記載の免疫原性組成物。 - 前記多種肺炎球菌糖接合体は、請求項3または4に記載の多種肺炎球菌糖接合体であり、
前記多種髄膜炎菌糖接合体は、請求項6または7に記載の多種髄膜炎菌糖接合体ある
ことを特徴とする請求項9に記載の免疫原性組成物。 - サンプル中における請求項1−8のいずれか1項に記載の多価免疫原性分子に対する抗体の存在を検出する診断キットであって、
(a)前記多価免疫原性分子、
(b)この多価免疫原性分子をサンプルに接触させて、この多価免疫原性分子および、サンプル中に存在する、何れかの前記抗体を含んでなる複合体を形成する手段、および
(c)複合体の形成を検出する手段
を含んでなる診断キット。 - 請求項1−8のいずれか1項に記載の前記免疫原性接合体分子が、請求項9または11に記載の免疫原性組成物の形態として存在する
ことを特徴とする請求項12に記載のキット。 - サンプル中における多価免疫原性分子の存在を検出する診断キットであって、
(a)請求項1−8のいずれか1項に記載の多価免疫原性分子の細菌莢膜オリゴ糖フラグメントに特異的な抗体、
(b)この抗体をサンプルに接触させて、前記多価免疫原性分子の何れかおよびこの抗体を含んでなる複合体を形成する手段、および
(c)複合体の形成を検出する手段
を含んでなる診断キット。 - 前記抗体が、請求項9に記載の免疫原性組成物の要素(1)または(2)に対する抗体である
ことを特徴とする請求項14に記載のキット。 - 請求項1に記載の多価免疫原性分子を形成する方法であって、
前記少なくとも二種類の細菌莢膜のオリゴ糖フラグメントの各々を、前記複数のキャリア・ペプチド・セグメント中の異なる一つに対して、部位特異的な糖結合によって連結する工程を具え、
前記部位特異的な糖結合の工程は、
前記特定の細菌の血清学的に異なる型に由来する、少なくとも二種類の細菌莢膜多糖類を処理して、少なくとも二種類の細菌莢膜のオリゴ糖フラグメントを取得し、
異なる末端保護基を有する、少なくとも2つのキャリア・ペプチド・セグメントを含む、前記複数のキャリア・ペプチド・セグメントを、リシン残基を介して分岐状に相互に連結して、ポリマーアンカーに固定されている、複数の抗原性を具えるペプチドを形成し、
前記末端保護基の1つを選択的に除去し、二種類の細菌莢膜のオリゴ糖フラグメントの最初の1つを非保護キャリア・ペプチド・セグメントに結合させ、
前記末端保護基のもう1つを選択的に除去し、二種類の細菌莢膜のオリゴ糖フラグメントの次の1つを非保護キャリア・ペプチド・セグメントに結合させ、ならびに、
得られる分子をポリマーアンカーから分離することにより行われ、
前記複数のキャリア・ペプチド・セグメント中に、前記特定の細菌に由来する、少なくとも1つのT細胞エピトープを含有するペプチド断片が含まれ、
前記少なくとも二種類の細菌莢膜のオリゴ糖フラグメントの各々は、少なくとも1つの機能性B細胞エピトープを含んでいる
ことを特徴とする方法。 - 前記少なくとも二種類の細菌莢膜オリゴ糖フラグメントが、2kDa〜5kDaの大きさに選択される
ことを特徴とする請求項16に記載の方法。 - 前記少なくとも二種類の細菌莢膜オリゴ糖フラグメントが、Streptococcus pneumoniaeの血清学的に異なる型に由来する莢膜オリゴ糖フラグメントである
ことを特徴とする請求項17に記載の方法。 - 前記少なくとも二種類の細菌莢膜オリゴ糖フラグメントが、S. pneumoniaeの血清型1、4、5、6B、9V、14、18C、19Fおよび23Fのうちの少なくとも2つの莢膜多糖類から誘導されている
ことを特徴とする請求項18に記載の方法。 - 前記キャリア分子の複数のペプチド断片の各々は、S. pneumoniae由来のT細胞エピトープ含有蛋白質フラグメントを含む
ことを特徴とする請求項18または19に記載の方法。 - 前記少なくとも二種類の細菌莢膜オリゴ糖フラグメントが、Neisseria meningitidisの血清学的に異なる型に由来する莢膜オリゴ糖フラグメントである
ことを特徴とする請求項17に記載の方法。 - 前記少なくとも二種類の細菌莢膜オリゴ糖フラグメントが、N. meningitidisの群A、B、C、W−135およびYのうちの少なくとも2つの莢膜オリゴ糖から誘導されている
ことを特徴とする請求項21に記載の方法。 - 前記キャリア分子複数のペプチド断片の各々は、N. meningitidis由来のT細胞エピトープ含有蛋白質フラグメントを含む
ことを特徴とする請求項21または22に記載の方法。 - 前記複数の抗原性を具えるペプチドは、少なくとも3つのキャリア・ペプチド・セグメントを有し、
該少なくとも3つのキャリア・ペプチド・セグメントは、それぞれ、異なるT細胞エピトープを含有するペプチド断片を含んでなる
ことを特徴とする請求項16に記載の方法。
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