JPS63198624A - 新規な膣坐剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ１上左［１±１ 本発明は真菌類感染の治療のための組成物に関する。更
に詳しくは、植物油相中生体適合性ポリマー、界面活性
剤および吸収剤を含む坐剤基剤中に、抗真菌剤としてｃ
ｉｓ−２（１Ｈ−イミダゾリルメチル）−３−（２′，
６′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ
−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンを含む新規な抗
真菌性膣坐剤に関する。坐剤は、直接的であり、効力の
持続期間延長をもたらす。

足米ム弦逝 米国特許第４，３５２，８０８号は抗真菌および抗細菌
活性を有する３−アラルキルオキシ−２，３−ジヒドロ
−２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン化合物を開示している０本発明において使用さ
れる化合物、ｃｉｓ−２（１Ｈ−イミダゾリルメチル）
−３−（２′，６′−ジフルオロベンジルオキシ）−２
，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン
は、米国特許第４，６９５，５７９号の実施例１および
ヨーロッパ特許出願第１８５，３８１号記載されている
ように製造されうる。

明が　゛しようと　る口 腸感染の治療のなめに、坐剤は治療薬の投与に効果的な
形態を供給する。坐剤はある成果を達成するが欠点があ
る。最近の市販の膣坐剤の多くは、膣管内で油性または
水性液体に融解または溶解する。得られる液体は次々と
膣腔から漏れ出たり、排出されたりしがちであり、衣服
の汚染および／または効果の低下をひきおこす、従って
、本発明の目的は、従来の坐剤のもつ前記の欠点を克服
する有効な抗真菌性坐剤処方を供給することである。

Ｓ・題１．を　゛　るための−「 本発明による抗真菌性坐剤処方は、膣粘膜に直接的であ
り、持続的に医薬を分配する。本発明の抗真菌性坐剤処
方は、植物油相中に生体適合性ポリマー、界面活性剤お
よび吸収剤を含む坐剤基剤中に抗真菌有効量のｃｉｓ−
２（１Ｈ−イミダゾリルメチル）−３−（２′、６’−
ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−５−
フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンよりなる。

本発明の坐剤処方は、ヒト、ネコ、イヌなどの哺乳動物
における膣の真菌悪果の治療に有効である。坐剤は膣腔
に簡単に挿入され、挿入直後から体温でゆっくりと溶解
する。溶解すると、坐剤は膣腔に付着する粘度のゲル／
クリームになり、効果の持続時間延長がもたらされる。

本発明の坐剤は、抗真菌有効量の医薬品、ｃｉｓ−２−
（ＬＨ−イミダゾリルメチル）−３−（２’。

６′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ
−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンを含む。本発明
の坐剤に存在する医薬品の量は、坐剤の総重量に基づい
て２〜２０重量％の範囲で変化しうる。医薬品の好適な
量は、約１８重量パーセンＩ・である。本発明の坐剤は
、動物スクリーンにおいて８〜１２時間の長い持続放出
期間を与える。

本発明の坐剤の生体適合性ポリマーはポリエチル ン及びポリビニルピロリノド→・ンの組合せよりなる０
本発明に用いられるポリエチレンはポリエチレンのホモ
ポリマーである０本発明に有用であるポリエチレンのホ
モポリマーの例は、メツツラー・ドロップ・ポイント（
Ｈｅｔｔｌｅｒ　Ｄｒｏｐ　Ｐｏ１ｎｔ）　１０２℃〜
１１７℃；密度０．９１〜０．９４ｇ／ｃｃおよびＢ型
粘度計で１８０℃における粘度１８０〜４５０ｃｐｓを
持つポリエチレンワックスであり、Ａ−Ｃポリエチレン
６Ａ、９Ａおよび６１７Ａとしてアライド社（＾１ｌｉ
ｅｄ　Ｃｏｒｐ、　　；ニュージャー重合度により種々
の分子量となる主として線状１−ビニル−２−ピロリド
ン群よりなる水溶性合成ポリマーである。それは、水の
粘度に対する水溶液中の粘度をに値として表わした場合
に１０〜９５の範囲であることによって特徴づけられる
。

本発明の処方において有用なポリビニルピロリノド オンの例は、ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）平均分子量
約４０．０００を持つＵＳＰ　　Ｋ２９／３２、Ｐ’Ｖ
ＰＫ−３０，ＰＶＰ　　Ｋ−６０、ＰＶＰ　　Ｋ−９０
であり、それらは全てＧＡＦコーポレーション（ＧＡ　
Ｆ　Ｃａｒｐ、　；ニューシャーシー州ヴアイン）によ
って供給される。

本発明の坐剤に存在させうる生体適合性ポリマーの総量
は、坐剤総重量の１〜６重量％である。

生体適合性ポリマーの好適な量は約４重量％である。半
開中に存在する生体適合性ポリマー総量のうる１本発明
の好適な実施例においては、生体適合性ポリマーが半開
中に約３．５重量％で存在し、生体適合性ポリマーの総
量のうち３．０重量％が本発明の坐剤処方で使用するの
に適する植物油相は、水素化植物油（例えばヤシ油及び
パーム力、−ネル油（ｐａｌｍ　ｋｅｒｎｅｌ　ｏｉｌ
）由来のトリグリセリド；Ｃ１２〜Ｃ１１脂肪酸のトリ
グリセリドなど）である。ヤシ油及びパームカーネル油
の由来のトリグリセリド並びに０１□〜Ｃ＋ｓ脂肪酸の
トリグリセリドと組み合わせた混合物を用いるのが有利
であることがわかっている６本発明において有用なラウ
リン酸基脂肪（例えばヤシ油およびパームカーネル油）
由来のトリグリセリドの例は、ＰＶＯインターナショナ
ル　インコーホレーテッド（ＰＶＯＩｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａｌ　Ｉｎｃ、）から販売されているウィコビ（Ｗ
ｅｃｏｂｅｅ　＞、　ＳおよびウイコビＦＳを含む。本
発明において有用なＣ１□〜ｃｐｓ脂肪酸のトリグリセ
リドの例は、ダイナミツト−ノーベルＡ、Ｇ、　　（Ｄ
ｙｎａｍｉｔ−Ｎｏｂｅｌ　Ａ、Ｇ、　）から販売され
ているライテップソール（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　）　Ｈ１
５、ライテップソールＳ５５及びライテップソールＷ３
５を含む。サポスタール（Ｓｕｐｐｏｓｔａｌ　）　−
Ｅ　ｓ［メデホーマ（Ｍｅｄｉｆｏｒｍａ；イタリア、
ミラノ）から市販］と呼ばれる脂肪酸アルコールと乳化
剤とで水素化したトリグリセリドも、本発明の坐剤処方
の製造に用いることができる。

本発明の半開中に存在しうる植物油相の量は坐剤総重量
の６０〜８０重量である。植物油相の好適な量は坐剤総
重量の約７５重量パーセントである。半開中に存在する
植物油相の総量のうち１０〜５０重量％はヤシ油及びパ
ームカーネル油由来のトリグリセリドであり、そしてＣ
１□〜Ｃ１８脂肪酸のトリグリセリドが５０〜８０重量
％でありうる。本発明の好適な実施例においては、ヤシ
油及びパームカーネル油由来のトリグリセリド約２５重
量％並びにＣ＋Ｚ〜ＣＩ６脂肪酸のトリグリセリド約７
５重量％である６ 本発明の坐剤処方における水分吸収剤の使用は、坐剤が
膣内で溶けた後、クリーム状の粘稠物質を形成するのを
助ける。本発明で使用しうる水分吸収の例は、水相シリ
カ［例えばＷ、Ｒ，ブレース（’Ｇｒａｃｅ）　＆コー
ポレーションのダビッドソン化学部（Ｄａｖｉｄｓｏｎ
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）から市販され
ているシロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）　２４４およびシロイ
ド２４４Ｐ］である。処方中に存在する吸収剤の量は、
坐剤の１．０〜３．０重量％であり、１．７５重量％が
好適である。

本発明の坐剤処方への界面活性剤の添加は、膣腔中へ抗
真菌剤及び生体適合性ポリマーの分散を助ける。本処方
に使用しうる界面活性剤の例は、リシノール酸グリセリ
ル［ダイナミツト−ノーベルＡ、Ｇ、から市販されてい
るソフチゲン（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ）　７０１　］　、プ
ロピレングリコール中に希釈されたオレイン酸グリセリ
ル［ＩＣＩ　　アメリカズ　インコーホレーテッド（Ｉ
ＣＩ　　＾ｍｅｒｉｃａｓＩｎｃ、；プラウエア州、ウ
ィルミントン）から市販されているアルラセル（＾ｒ！
ａｃｅｌ）　１８６１である。

処方中に存在する界面活性剤の量は３〜６重量％であり
、好ましくは半開の３．５重量％である。

本発明の組成物の上記成分のほかに、組成物は抗酸化剤
を含有することによって更に改良しうる。

組成物に加えうる抗酸化剤の例は、慣用されているアル
キル化ヒドロキシ化合物［例えばブチル化ヒドロキシト
ルエン（ＢＨＴ）またはブチル化ヒドロキシアニソール
（ＢＨＡ）］である、好適な抗酸化剤はブチル化ヒドロ
キシトルエンである。

処方中に存在する抗酸化剤の量は０〜１重量％である。

本発明の生別処方は、慣用の半開形成方法によって製造
しうる。好適な方法では、適当な調合用容器中の水素化
植物油、ポリエチレンおよびシリカゲルを加熱し、融解
する。次いでポリビニルピロリドン、医薬品及び界面活
性剤を融解した半開基剤に加える。均一になるまで混合
し、その間温度を４０〜５０℃に維持し、それを適当な
型に注ぎ、冷却して半開を形成する。

以下の処方例は、本発明の半開組成物を例示するもので
ある。当分野で習熟した者には本明細書の目的および意
図を通説することなく、種々の変更をなしうろことが明
らかであろう。使用されている名称から直ちに明らかで
はない成分の化学組成の定義は、コスメテイック　トイ
レトリー　アンド　フラグランス　アソシエーション　
インコーホレーテッド（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　　Ｔｏｉｌ
ｅｔｒｙ　ａｎｄＦｒａｇｒａｎｃｅ　Ａｓ５ｏｃｉａ
ｔｉｏｎ、Ｉｎｃ、　；ワシントンＤ、Ｃ，）によって
発行されているＣＴＦＡ化粧品材料辞典（ＣＴＦＡ　　
Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ　Ｄｉｃｔ
ｉｏｎａｒｙ）第３版に見出すことができるであろう。

夾１」し−１ 以下の成分を有する本発明による抗真菌性半開処方を、
下記のように製造した。ここで用いられている“医薬品
”という用語はｃｉｓ−２−（１Ｈ−イミダゾリルメチ
ル）−３−（２′，６′−ジフルオロベンジルオキシ）
−２，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフ
ェンをいう。

量 Ｌｌ　　　　　　　　　　　　区Ｚ１週医薬品　　　　
　　　　　　　　６００．０水和シリカ　　　　　　　
　　　　　５２．０リシノール酸グリセリル　　　　１
０４．０ウイテツプソール　５−５５　　５８２．０ウ
イコビ　ＦＳ　　　　　　　　１７４５．２坐剤は次の
方法で製造した；適当な調合用容器中の水素化植物油（
ライテップソール及びウイコび界面活性剤を加えた。４
０°〜５０℃の間の温度に保ちながら均一になるまで混
和した。適当な半開型に流し込み、冷却して半開を形成
した。

裏１斑−ユ 以下の組成の抗真菌性半開を実施例１で記載した方法と
同様の方法で製造した。

医薬品　　　　　　　　　　　　６００．０ポリエチレ
ン　　　　　　　　　１０４．０ポリビニルピロ蝙ン　
　　　　１３．０水和シリカ　２４４　　　　　　　５
２．０リシノール酸グリセリル　　　　１０４．０ウイ
テツプソール　Ｈ−１５５８２，０ウイコビ　Ｓ　　　
　　　　　　１７４５．０尺バ皿−ユ 以下の組成の抗真菌性半開を実施例１で記載した方法と
同様の方法で製造した。

医薬品　　　　　　　　　　　　６００．０水和シリカ
　　　　　　　　　　　５２．０オレイン酸グリセリル
及び プロピレングリコール　　１０４．０ ウイテツプソール　Ｗ−３５５８２，０サポスタール　
Ｅｓ　　　　　　１７４５．ＯＫ洸旦−１ 以下の組成の抗真菌性半開を実施例１で記載した方法と
同様の方法で製造した。

医薬品　　　　　　　　　　　　２５６．００水相シリ
カ　　　　　　　　　　　５８．８８リシノール酸グリ
セリル　　　　１１７．７６ウイテツプソール　Ｗ−３
５６５８，７２ウイコビ　ＦＳ　　　　　　　　１９７
６．１６に１医−５ 以下の組成の抗真菌性半開を実施例１で記載した方法と
同様の方法で製造した。

医薬品　　　　　　　　　　　　　６４．００水和シリ
カ　　　　　　　　　　　６２．７２リシノール酸グリ
セリル　　　　１２５．４４ウイテツプソール　５−５
５　　７０１．６８６イコビ　ＦＳ　　　　　　　　２
１０５．０４火胤且−互 以下の組成の抗真菌性半開を実施例１で記載した方法と
同様の方法で製造した。

量 Ｌｌ　　　　　　　　　　　　　　工１１２ＬＭ上医薬
品　　　　　　　　　　　　３８４．００水和シリカ　
　　　　　　　　　　５６．３２リシノール酸グリセリ
ル　　　　１１２．６４ウイテツプソール　５−５５　
　６３０．０８ウイコビ　Ｓ　　　　　　　　　１８９
０．２４夫践且−１ 以下の組成の抗真菌性半開を実施例１で記載した方法と
同様の方法で製造した。

医薬品　　　　　　　　　　　　　６４０．０水和シリ
カ　　　　　　　　　　　　５１．２リシノール酸グリ
セリル　　　　　１０２．４ウイテツプソール　Ｈ−１
５５７２，８ウイコビ　ＦＳ　　　　　　　　　１７１
８．４ｍ上 以下の組成の抗真菌性半開を実施例１で記載した方法と
同様の方法で製造した。

医薬品　　　　　　　　　　　　６００．０ポリエチレ
ン　　　　　　　　　１０４．０水和シリカ　　　　　
　　　　　　５２．０リシノール酸グリセリル　　　　
１０４．０ブチル化ヒドロキシトルエン　　　５０．０
ウイテツプソール　Ｈ−１５５８２，０ウイコビ　ＦＳ
　　　　　　　　１６９５．０実ＩＬｕ 以下の組成の抗真菌性半開を実施例１で記載した方法と
同様の方法で製造した。

医薬品　　　　　　　　　　　　６００．０水和シリカ
　　　　　　　　　　　５２．０リシノール酸グリセリ
ル　　　　１０４．０ブヂル化ヒドロキシトルエン　　
１００．０ウイテツプソール　Ｈ−１５５８２，０ウイ
コビ　Ｓ　　　　　　　　１６４５．０夾焦１且 以下の組成の抗真菌性半開を実施例１で記載した方法と
同様の方法で製造した。

医薬品　　　　　　　　　　　　６００．０水相シリカ
　　　　　　　　　　　　５２．０オレイン酸グリセリ
ル及び プロピレングリコール　　１０４．０ ブチル化ヒドロキシトルエン　　　５０．０ウイテツプ
ソール　５−５５　　５８２．０ウイコビ　ＦＳ　　　
　　　　　１９９５．ＯＫ嵐侃−１１ 以下の組成の抗真菌性半開を実施例１で記載した方法と
同様の方法で製造した。

医薬品　　　　　　　　　　　　６００．０水和シリカ
　　　　　　　　　　　５２．０オレイン酸グリセリル
及び プロピレングリコール　　１０４．０ ブチル化ヒドロキシトルエン　　１００゜Ｏライテップ
ソール　Ｗ−３５５８２，０サポスタール　Ｅｓ　　　
　　　１６４５．０実施例１に記載した組成の半開をハ
ムスターにおけるカンジダアルビカンス感染の治療上の
効果を試験した。試験には体重１００〜１２０ｇの異系
交配雌ハムスター（チャールズ　リバー）群を使用しな
。

感染微生物カンジダアルビカンス［Ｃ，ａｌｂｉｃａｎ
ｓ（Ｃ−６０）は、サブローデキストロース寒天斜面培
地で２４〜２８時間、２８℃で培養した。細胞をブイヨ
ンで斜面培地から洗い出し、約１×１０８細胞／ｄの懸
濁液を得た。

試験第１日日に、膣を乾燥した綿棒でふいて粘液を除き
、軽い炎症をおこした。カンジダアルビカンスの懸濁液
０．０５ｍ１を先のとがっていない針をつけたシリンジ
を用い、３日間連続して（１゜２および３日）膣内に導
入した。感染の２日後（５日）、無菌綿棒を膣に挿入し
その綿棒を予め用意した培養ブイヨン［シクロへキシミ
ド０．４５１？／β及びクロラムフェニコール０．１１
Ｆ　／βを含むサブローデキストロースブイヨン］の入
っている試験管に挿入することによって培養のための試
料を得た。陽性培養を得られなかった全ての動物は、治
療する前に試験から除外した。

無菌綿棒を用いて得た。綿棒を０．４５　ｇ／Ｊ２のシ
クロへキシミド及び０．１ｇ／Ｉのクロラムフェニコー
ルを含む０．９％食塩水１〇−中に入れ、激しくかき混
ぜて膣試料を移動させた０次に各試料のアリコーｌ−２
−を０．４５＋ｎｎミリポアフィルタ−を通した。次い
でフィルターを食塩水で洗浄し、フィルターを真菌用寒
天平板（Ｍｙｃｏｓａｌ＾ｇａｒ　ｐｌａｔｅ）内に置
き、３７℃で培養した。４８時間後にフィルター上のカ
ンジダアルビカンスのコロニーの数を数えた。

■ て示されたように治癒したハムスターの割合は、ミコナ
ゾールを含む半開より本発明の抗真菌半開の方が優れて
いることが示された（表１）。

表１ ハムスターにおけるカンジダアルビカンスに対する種々
処方中の医薬品（ｃｉｓ−２（ＬＨ−イミダゾリルメチ
ル）−３−（２′，６′−ジフルオロベンジルオキシ）
−２，３−ジヒドロ−５〜フルオロベンゾ［ｂｌチオフ
ェン）およびミコナゾールの７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）植物油相中の生体適合性ポリマー、界面活性剤及
   び吸収剤からなる坐剤基剤中に、抗真菌有効量のｃｉｓ
   −２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）−３−（２′，６
   ′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−
   ５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンを含有する膣坐剤
   。 （２）２〜２０重量％のｃｉｓ−２−（１Ｈ−イミダゾ
   リルメチル）−３−（２′，６′−ジフルオロベンジル
   オキシ）−２，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾ［ｂ
   ］チオフェン、 １〜５重量％の生体適合性ポリマー、 ３〜６重量％の界面活性剤、 １〜３重量％の吸収剤、 ６０〜８０重量％の植物油相、 ０〜１重量％の抗酸化剤からなる特許請求の範囲第１項
   記載の坐剤。 （３）２〜２０重量％のｃｉｓ−２−（１Ｈ−イミダゾ
   リルメチル）−３−（２′，６′−ジフルオロベンジル
   オキシ）−２、３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾ［ｂ
   ］チオフェン、 １〜５重量％のポリエチレン、 ０．２〜１．０重量％のポリビニルピロリドン、 １〜３重量％の水和シリカ、 ３〜６重量％のリシノール酸グリセリル、 ６０〜８０重量％の植物油相、 ０〜１重量％の抗酸化剤からなる特許請求の範囲第１項
   記載の坐剤。 （４）植物油相が１０〜５０重量％のヤシ油及びパーム
   カーネル油由来のトリグリセリド並びに５０〜８０重量
   ％のＣ＿１＿２〜Ｃ＿１＿８脂肪酸のトリグリセリドか
   らなる特許請求の範囲第３項記載の坐剤。 （５）植物油相が２５重量％のヤシ油及びパームカーネ
   ル油由来のトリグリセリド並びに７５重量％のＣ＿１＿
   ２〜Ｃ＿１＿８脂肪酸のトリグリセリドからなる特許請
   求の範囲第４項記載の坐剤。 （６）ｃｉｓ−２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）−３
   −（２′，６′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３
   −ジヒドロ−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン６０
   ０ｍｇ、ポリエチレン１０４ｍｇ、ポリビニルピロリド
   ン１３ｍｇ、水和シリカ５２ｍｇ、リシノール酸グリセ
   リル１０４ｍｇ、ウィテップソールＳ−５５　５８２ｍ
   ｇ及びウィコビＦＳ１７４５．２ｍｇからなる特許請求
   の範囲第１項記載の坐剤。