PT86361B - Processo para a preparacao de um novo supositorio vaginal contendo cis-2-(1h-imidazolilmetil)-3-(2',6'-difluorobenziloxi)-2,3-di-hidro-5-fluorobenzo{b}tiofeno - Google Patents
Processo para a preparacao de um novo supositorio vaginal contendo cis-2-(1h-imidazolilmetil)-3-(2',6'-difluorobenziloxi)-2,3-di-hidro-5-fluorobenzo{b}tiofeno Download PDFInfo
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Description
processo de preparação consis te, por exemplo, em se incluir no referido, supositorio vaginal 2 a 20% em peso de cis-2-(lH-imidazolilmetil)-3(21,61-difluorobenziloxi)-2,3-di-hidro~5-fluorobenzo/ b7 tiofeno, 1 a 5%, em peso, de polimeros compatíveis, 3 a 6%, em peso, de um surfactante 1 a 3% em peso, de um absorvente, 60 a 80%, em peso de fase de óleo vegetal e 0 a 1% em peso, de antioxidante.
presente invento ralaciona-se com uma composição para o tratamento de infecções por fungos. Mais especificamente, relaciona-se com novos supositórios vaginais anti-fungicos que contêm cis-2-(lH-imidazolilmetil) -3-(21, 6 '-difluorobenziloxi)-2,3-di-hidro-5-fluorobenzo/~b7 tiofeno como o agente anti-fungico, numa base para supositórios contendo polímeros biocompatíveis, um surfactante e um agente absorvente numa fase de óleo vegetal. Os supositorios são directos e proporcionam um tempo prolongado da eficácia (uma eficácia prolongada).
A Patente dos E.U.A. No. 4.352.808 apresenta compostos de 3-aralquiloxi-2,3-di-hidro-2-(lH-imid_a zolilmetil)-benzo/~b7tiofeno possuindo actividade anti-fungi. ca e antibacteriana. O composto utilizado no presente inven to, cis-2-(lH-imidazolilmetil)-3-(21,6'-difluorobenziloxi)-2,3-dihidro-5-fluorobenzo/~b7tiofeno, pode ser preparado tal como foi descrito no Exemplo 1 da Patente dos E.U.A. No.4.695.579 e no Pedido de Patente Europeia No.185.381.
Para o tratamento de infecções vaginais, os supositorios proporcionam um modo eficaz para administração de um agente terapêutico. Embora os supositórios tenham alcançado um certo sucesso, eles têm algumas des_ vantagens. A maior parte dos supositorios vaginais comercia_l mente correntes, ou se derretem ou se dissolvem no tracto vaginal originando um liquido oleoso ou aquoso. Este liquido resultante tem por seu lado tendência a ser derramado ou a ser expelido para o exterior da cavidade vaginal dando origem a roupa suja e/ou eficácia inferior. Consequentemente, cons titui um objectivo do presente invento proporcionar uma formulação antifúngica para supositórios que ultrapasse as desvantagens atras referidas associadas à técnica anterior de supositórios.
-4De acordo com o presente invento proporciona-se uma formulação para supositorios anti-fúngicos que são directos em relação à mucosa vaginal e que libertam a droga durante um periodo de tempo prolongado. A formu lação do supositorio anti-fungico do invento é formada por uma quantidade anti-fungicamente eficaz de cis-2-(lH-imidazolilmetil)—3 — (2',6'-difluorobenziloxi)-2,3-di-hidro-5-fluorobenzo/b7tiofeno numa base para supositorios contendo polímeros biocompatíveis, um surfactante e um agente absorvente numa fase de óleo vegetal.
A formulação do supositorio do invento é útil no tratamento de infecções por fungos nas especies de mamíferos, tais como seres humanos, gatos, cães, etc. A formulação do supositorio é facilmente inserida na cavidade vaginal fundindo lentamente à temperatura do corpo rápidamente após a inserção.
Depois de derreter, o supositorio transforma-se numa substância com uma consistência semelhante à de gel/creme que adere à substancia vaginal proporcionando uma eficácia de duração prolongada.
A formulação do supositorio vaginal do invento inclui uma quantidade anti-fungicamente eficaz da droga, cis-21(lH-imidazolilmetil)-3-(21,61-difluoro benziloxi)-2,3-di-hidro-5-fluorobenzo/ b7tiofeno. A quantidade da droga presente no supositorio do invento pode variar entre 2 e 20 por cento em peso do peso total do supositorio A quantidade preferida da droga é de aproximadamente 18 por cento em peso. 0 supositorio do presente invento proporciona um período de libertação de longa duração que varia entre 8-12 horas numa parede animal.
componente polimérico biocompatível da formulação de supositório compreende uma combinação de polietileno e de polivinilpirrolidiona. 0 polie tileno utilizado no invento é um homopolímero do polietileno. Exemplos de homopolímeros de polietileno que são úteis neste invento são ceras de polietileno, tendo um Mettler Drp Point entre 102°C e 117°C, uma densidade de 0,91-0,94 g/cc e uma viscosidade a 140°C Brookfield 180-450 cps e que são distribuídos por Allied Corp., Morristown, N.J.como A-C Polietileno 6A, 9A e 617A.
A polivinilpirrolidiona utilizada no invento é um polímero sintético solúvel na água, consistindo essencialmente em grupos lineares de l-vinil-2-pirrolidona nos quais o grau de polimerização resulta em polímeros com vários pesos moleculares. A polivinilpirrol_i diona é caracterizada pela sua viscosidade numa solução aquosa; relativa à da água, expressa como um valor-K, variando entre 10 e 95. Exemplos de polivinilpirrolidionas úteis na formulação deste invento são Povidona, USP K29/32 tendo um peso molecular médio de cerca de 40.000, PVP K-30, PVP K-60, PVP K-90, todas fornecidas por GAF Corp. Wayne N.J.
A quantidade total de polímero biocompatível que pode estar presente na formulação do supositório do invento varia entre 1 e 6 por cento em peso total do supositório. A quantidade preferida de polímeros biocompatíveis é de aproximadamente 4 por cento em peso. Da quantidade total de polímero biocompatível presente no supositório, 1 a 5 por cento em peso pode ser polietileno e 0,2 a 1,0 por cento em peso pode ser polivinilpirrolidiona. Numa presentação preferida do invento existem aproxima damente 3,5 por cento em peso de polímeros biocompativeis no supositório e da quantidade total de polimeros biocompatíveis presentes 3,0 por cento em peso é polietileno e 0,5 por cento é polivinilpirrolidiona.
A fase de óleo vegetal apropriada para utilização na formulação do supositorio do invento compreende óleos vegetais hidrogenados, por exemplo triglicéridos derivados do óleo de coco e do óleo da semente de palma; triglicéridos de ácidos gordos Cf2-C18' etc· Verificou-se ser vantajoso utilizar uma mistura de triglicéridos derivados do óleo de coco e do óleo de semente de pa.1 ma em combinação com triglicéridos de ácidos gordos cj2-<218* Exemplos de triglicéridos derivados de gorduras à base de laurico tais como óleo de coco e óleo de sementes de palma úteis neste invento incluem: Wecobee S e Wecobee FS fornecidos por PVO International Inc. Exemplos de trigliceri_ dos de ácidos gordos cj2_C18 úteis neste invento incluem: Witepsol S55 e Witepsol W35 fornecidos por Dynamit-Nobel
A . G. .
Podem também ser utilizados na preparação da formulação do supositorio deste invento, um triglicérido hidrogenado com álcoois gordos e emulsificadores designados Suppostal-Es, fornecidos por Mediforma, Milão, Itália.
A quantidade da fase de óleo vegje tal que pode estar presente no supositorio do invento varia entre 60 e 80 por cento em peso do peso total do supositório. A quantidade preferida da fase de óleo vegetal é de aproximadamente 75 por cento em peso da quantidade total do supositorio.
A quantidade preferida da fase de óleo vegetal é de aproximadamente 75 por cento em peso da quantidade total do supositório. De auqntidade total da fase de óleo vegetal presente no supositório, 10 a 50 por cento em peso podem ser um triglicérido derivado de óleo de coco e de óleo de semente de palma e 50 a 80 por cento em peso de trigliceridos de ácidos gordos ^i2“C18‘
Numa apresentação preferida do invento existem aproximadamente 25 por cento em peso de triglicéridos derivados do óleo de coco e do óleo de semente de palma e aproximadamente 75 por cento de triglicéridos de ácidos gordos Cj2-C18*
A incorporação de um absorvente de água na formulação do supositório do invento auxilia a formar um material de consistência cremosa após o supositório se fundir (se dissolver)na vagina. Um exemplo de um absorvente de agua que pode ser utilizado na formulação é sílica hidratada, tal como Syloid 244 e Syloid 244P fornecidos por Davidson Chemical Division of W.R. Grace & Co. A quant_i dade de absorvente presente na formulação é 1,0 a 3,0 por cento em peso, e de preferencia 1,75 por cento em peso do supositorio.
A adição de surfactante à formulji ção do supositorio do invento auxilia a dispersão do agente anti-fungico e dos polimeros biocompatíveis pela cavidade vaginal. Exemplos de surfactantes que podem ser usados na formulação são ricinoleato de glicerilo, Softigen 701 fornecido por Dynamit-Nobel A.G., oleato de glicerilo diluído em proprileno glicol, Arlacel 186 fornecido por ICI Américas Inc., Wilmington, Delaware. A quantidade de surfactante presente na formulação é de 3 a 6 por cento em peso, de preferencia 3,5 por cento em peso do supositório.
Além dos componentes atrás referidos de uma composição deste invento, a composição pode ser ainda modificada por inclusão de um antioxidante. Exemplos de antioxidantes que podem ser incorporados na compos_i ção são compostos hidroxi alquilados convencionais tais como hidroxitolueno butilado (BHT) ou hidroxianisole butilado(BHA).
antioxidante preferido é hidro xitolueno butilado. A quantidade de antioxidante presente na formulação varia entre 0 e 1 por cento em peso.
A formulação do supositorio do invento pode ser preparada utilizando técnicas convencionais de formulação de supositórios. Num método preferido, aquecem-se e fundem-se os óleos vegetais hidrogenados, o polieti^ leno e o gel de silica num recipiente para composição apropri da. Introduzem-se então a polivinilpirrolidona, a droga e o surfactante na base para supositórios fundida. Mistura-se até tornar o todo homogéneo mantendo-se entretanto a temperatura entre 40-50°C, sendo a massa introduzida em moldes apropriados para formar supositórios depois do arrefecimento.
Os exemplos de formulação que se seguem ilustram as composições de supositorios do invento. Tornar-se-á aparente para os especialistas nesta técnica que se podem fazer muitas modificações de ordem pratica sem afastamento do objectivo e da finalidade desta apresentação.
A definição dos componentes cuja composição quimica não se torna imediatamente clara a partir do nome usado pode ser encontrada em CTFA Cosmetic Ingredients Dictionary, 3rd Edition, publicado por Cosmetic Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, D.C.
Exemplo 1
Uma formulação de supositorio anti-fungico de acordo com o presente invento tendo a composição que se segue foi preparada tal como é descrito a seguir. A expressão Droga tal como é aqui usada refere-se a cis-2-(lH-imidazolilmetil)-3-(21,6'-difluorobenzilo xi)-2,3-di-hidro-5-fluorobenzo/-b7tiofeno.
Ingrediente
Droga
Polietileno
Polivinilpirrolidiona
Silica Hidratada
Ricinoleato de glicerilo
Witepsol S-55
Wecobee FS
Quantidade (mg/supositório)
600,0
104,0
13,0
52,0
104,0
582,0
1,745,2
Os supositorios são preparados do seguinte modo: Aquece-se e funde-se o óleo vegetal hidrogenado (Witepsol e Wecobee), polietileno e sílica hidra tada num recipiente para composição apropriado.
Adiciona-se então polivinilpirrolidiona, a Droga e o surfactante. Mistura-se até se obter um todo homogéneo mantendo-se entretanto a temperatura entre 40° - 50°C. Introduz-se então a massa em moldes apropriados para formar supositorios depois do arrefecimento.
Exemplo 2
Foi preparado um supositorio anti-fungico com a composição que se segue seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1.
Ingrediente
Quantidade (mg/supositorio)
Droga
600,0
Polietileno
104,0
Polivinilpirrolidiona
Silica hidratada 244
13,0
52,0
Ricinoleato de glicerilo
104,0
Witepsol H-15
Wecobee S
582,0
1745,0
I
12Exemplo 3
Foi preparado um supositorio anti-fungico com a composição que se segue seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1.
Ingrediente
Quantidade (mg/supositorio)
Droga600,0
Polietileno104,0
Polivinilpirrolidiona13,0
Silica hidratada52,0
Oleato de glicerilo e propileno glicol
104,0
Witepsol W-35
582,0
Suppostal Es
1745,0
Exemplo 4
Foi preparado um supositório anti-fungico com a composição que se segue seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1.
Ingrediente
Droga
Polietileno
Polivinilpirrolidiona
Silica hidratada
Ricinoleato de glicerilo
Witepsol W-35
Wecobee Fs
Quantidade (mg/supositorio)
256,00
117,76
14,72
58,88
117,76
658,72
1976,16
I
-14Exemplo 5
Foi preparado um supositorio anti-fungico com a composição que se segue seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1.
Ingrediente
Quantidade (mg/supositorio)
Droga polietileno
Polivinilpirrolidiona
Silica hidratada
Ricinoleato de glicerilo
Witepsol S-55
64,00
125,44
15,68
62,72
125,44
701,68
Wecobee FS
2105,04
-15Exemplo 6
Foi preparado um supositorio anti-fúngico com a composição que se segue seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1.
Ingrediente
Quantidade (mg/supositório)
Droga
384,00
Polietileno
112,64
Polivinilpirrolidiona
14,08
Silica hidratada
56,32
Ricinoleato de glicerilo
Witepsol S-55
112,64
630,08
Wecobee S
1890,24
-16Exemplo 7
Foi preparado um supositório ant£ -fúngico com a composição que se segue seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1.
| Ingrediente | Quantidade (mg/supositório) |
| Droga | 640,0 |
| Polietileno | 102,4 |
| Polivinilpirrolidiona | 12,8 |
| Silica hidratada | 51,2 |
| Ricinoleato de glicerilo | 102,4 |
| Witepsol H-15 | 572,8 |
Wecobee FS
1718,4
-17Exemplo 8
Foi preparado um supositorio anti-fúngico com a composição que se segue seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1.
Ingrediente
Droga
Polietileno
Polivinilpirrolidiona
Silica hidratada
Ricinoleato de glicerilo
Hidroxitolueno butilado
Witepsol H-15
Quantidade (mg/supositório)
600,0
104,0
13,0
52,0
104,0
50,0
582,0
Wecobee
1695,0
| Exemplo 9 | |||
| -fúngico com a composição semelhante ao descrito no | Foi preparado um supositorio antjL que se segue seguindo um processo Exemplo 1. | ||
| Ingrediente | Quantidade (mg/supositorio) | ||
| Droga | 600,0 | ||
| Polietileno | 104,0 | ||
| Polivinilpirrolidiona | 13,0 | ||
| Silica hidratada | 52,0 | ||
| Ricinoleato de glicerilo | 104,0 | ||
| Hidroxitolueno butilado | 100,0 | ||
| Witepsol H-15 | 582,0 |
Wecobee S
1645,0
I
-19Exemplo 10
Foi preparado um supositorio anti-fungico com a composição gue se segue seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1.
| Ingrediente | Quantidade (mg/supositório) |
| Droga | 600,0 |
| Polietileno | 104,0 |
| Polivinilpirrolidiona | 13,0 |
| Silica hidratada | 52,0 |
| Oleato de glicerilo e proprileno | glicol 104,0 |
| Hidroxitolueno butilado | 50,0 |
| Witepsol S-55 | 582,0 |
| Wecobee FS | 1995,0 |
I
-20Exemplo 11
Foi preparado um supositorio anti-fungico com a composição que se segue seguindo um pro cesso semelhante ao descrito no Exemplo 1.
Quantidade
Ingrediente (mg/supositorio)
Droga600,0
Polietileno104,0
Polivinilpirrolidiona13,0
Sílica hidratada52,0
Oleato de glicerilo e propileno glicol104,0
Hidroxitolueno butilado100,0
Witepsol W-35582,5
Suppostal Es 1645,0
Os supositorios da composição des. crita no Exemplo 1 foram testados quanto à sua eficacia no tratamento das infecções por Candida albicans em hamsters. Foram usados no teste grupos de hamsters (Charles River) fêmeas sem alimento pesando 100-120 gramas.
-21ι i organismo infeccioso, C. albicans (C-60) foi feito crescem em placas de plano inclinado de Dextrose Agar Sabouraud durante 24 a 48 horas a 28°C. As células foram eliminadas das placas de piano inclinado com !
' caldo para se obter uma suspensão de aproximadamente 1 xlO I celulas/ml.
I
No primeiro dia do estudo, a vagina foi esfregada com um esfregão de ãLgodão seco para remover qualquer muco e para induzir uma ligeira irritação.
I A suspensão de C.albicans (0,05 ml) foi introduzida na vagi_ | na em três dias sucessivos (dias 1, 2 e 3) usando uma serin ga equipada com uma agulha com a ponta partida. Dois dias após a infecção (dia 5) foram obtidas amostras para cultura inserindo esfregões de algodão estéril na vagina e | depois inserindo esses esfregões em tubos contendo um caldo j de cultura preparado /~Caldo de Cultura com Dextrode Saboarand contendo 0,45 g/1 de cicloheximida e 0,1 g/1 de cloram fenicol./. Todos os animais que não apresentaram uma cultu ra positiva foram eliminados do teste antes do tratamento.
Os supositórios (droga do tratamento) foram inseridos na vagina 4 dias depois da infecção ficar completa (dia 7). As amostras vaginais foram obtidas após 10 dias de tratamento usando um esfregão de algodão estéril, os esfregões foram colocados em 10 ml de solução salina a 0,9% contendo cicloheximida (0,45 g/1) e cloramfenicol (0,1 g/1) sendo então agitados vigorosamente para desalojar a amostra vaginal. Foi feita então passar através de um filtro Millipore de 0,45 mm uma parte aliquo ta de 2 ml de cada amostra. A seguir a uma lavagem dos filtros, com solução salina, os filtros foram colocados em placas de Agar Mycosal que foram incubadas a 37°C. Após
horas foi concentrado o número de colónias de C.albicans sobre os filtros.
Resultados: Os supositorios do presente invento foram comparados com supositórios contendo 2%, 5% e 10% de micronazole. A percentagem de hamsters curados tal como é indicado pelas culturas com 10 dias (Quadro 1) indica que os supositorios anti-fúngicos do presente invento são superiores aos supositórios contendo miconazole.
Claims (5)
- lê.- Processo para a preparação de um supositorio vaginal para o tratamento de infecçõesI vaginais por fungos, caracterizado por se incluir no referido supositorio vaginal uma quantidade anti-fúngica eficaz de cis-2-(lH-imidazolilmetil)-3-(2',6'-difluorobenziloxi)-2,3-di-hidro-5-fluorobenzo/~b7tiofeno numa base para supositórios compreendendo polímeros biocompatíveis, um surI factante e um absorvente numa fase de óleo vegetal.
- 2ê.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incluir 2 a 20% em peso | de cis-2-(lH-imidazolilmentil)-3-(2',6'-difluorobenziloxi)-2,3-di-hidro-5-fluorobenzo/~b7tiofeno, 1 a 5%, em peso, de polímeros biocompatíveis, 3 a 6% em peso de surfactante, 1 a 3%, em peso de absorvente, 60 a 80% em peso de fase de óleo vegetal e 0 a 1% em peso de antioxidante.
- 3ê„- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incluir 2 a 20%, em peso de cis-2-(lH-imidazolilmetil)-3-(2',6'-difluorobenzilo. xi)-2,3-di-hidro-5-fluorobenzo/~b7tiofeno, 1 a 5% em peso de polietileno, 0,2 a 1,0% em peso de polivinilpirrolidona, 1 a 3% em peso de silica hidratada, 3 a 6% em peso de ricinoleato de glicerilo, 60 a 80% em peso de fase de óleo vegetal e 0 a 1% em peso de antioxidante.-254§.- Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a fase de óleo vegetal compreender 10 a 50% em peso de triglicerídeos derivados de óleo de coco e do óleo de miolo de palma e 50 a 80% em peso de triglicerídeos de ácidos gordos ^q2-<18‘
- 5^.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a fase de óleo vegetal compreender 25% em peso de triglicerídeos derivados do óleo de coco e do óleo de semente de palma e 75% em peso de triglicerídeos de ácidos gordos C19-C1S.
- 6â.- Processo para a preparação de um supositório vaginal para o tratamento de infecções vaginais por fungos, caracterizado por se incluir no referido supositorio vaginal 600 mg de cis-2-(lH-imidazolilmetil)-3-(2',6'-difluorobenziloxi)-2,3-di-hidro-5-fluorobenzo/ b7 tiofeno, 104 mg de polietileno, 13 mg de polivinilpirrolidona, 52 mg de silica hidratada, 104 mg de ricinoleato de I glicerilo, 582 mg de Witepsol S-55, e 1.745,2 mg de Wecobee
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