HU200921B - Process for producing vaginal suppository comprising imidazolyl derivative - Google Patents

Description

A találmány tárgyát gombás fertőzések kezelésére alkalmas készítmények előállítási eljárása képezi. Pontosabban, a találmány tárgya olyan új, gombaellenes hatású hüvelykúp előállítása, amely gombaellenes hatóanyagként cisz-2-(lH-imidazolil-metil)-3-(2’,6’-difluoro-benzil-oxi)-2,3-dihidro -5-fluoro-benzo[b]tiofént tartalmaz olyan kúpalapanyagban, mely biokompatibilis polimereket, valamilyen felületaktív anyagot és egy abszorbens anyagot tartalmaz, növényi olaj fázisban. A kúpok a hüvely nyálkahártyáján maradnak, és hosszantartó hatást biztosítanak.

A 4 352 808 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a gombaellenes és baktériumellenes hatású 3-aralkil-oxi-23-dihidro-2-(lHimidazol-metil)-benzo[b]-tiofén vegyületeket tárgyalja. A találmányunknál felhasznált vegyűlet, a cisz-2-(lH-imidazolil-metil)-3-(2’,6’-difluoro-ben zil-oxi)-2,3-dihidro-5-fluoro-benzo[b]tiofén a 4 695 579 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példája és a 185 381 sz. európai szabadalmi leírás szerint állítható elő.

A hüvelyfertőzések kezelése során a kúpok a terápiás hatású szer adagolásának hatékony módját biztosítják. Bár a kúpok alkalmazása sikeresnek mondható, számos hátrányuk is van. A jelenleg a kereskedelmi forgalomban lévő hüvelykúpok többsége a hüvelyben olajos vagy vizes folyadékká olvad el, vagy oldódik fel. Az így keletkező folyadék viszont kiszivárog a hüvely-üregből, vagy kilökődik onnan, ami a ruházat szennyeződését és/vagy a szer hatékonyságának a csökkenését eredményezi. A találmány egyik célja tehát olyan hatékony kúp-készítmények előállítása, amelyeknél nem jelentkeznek a korábban alkalmazott kúpok említett hátrányos tulajdonságai.

A találmány szerint előállított gombaellenes hatású kúp-készítmény a hüvely nyálkahártyáján maradva a hatóanyagot hosszabb időtartam alatt adja le. A találmány szerinti gombaellenes hatású kúpkészítmény a cisz-2-(lH-imidazolil-metil) -3-(2’,6’difluoro-benzíl-oxÍ)-2,3-dihidro-5-fluoro-benzo[b Jtiofén gombaellenes hatású mennyiségét tartalmazza olyan kúp-alapanyagban, mely biokompatibilis polimereket, valamilyen felületaktív anyagot és egy abszorbens anyagot tartalmaz, növényi olaj formájában.

A találmány szerint előállított kúp-készítmény hatékonyan alkalmazható gombák okozta hüvelyfertőzések esetén emlősökban, azaz embernél, macskánál, kutyánál és hasonló emlős fajoknál. A kúp-készítmény könnyen behelyezhető a hüvelyüregbe, ahol ezt követően azonnal megkezdődik a kúp lassú olvadása a testhőmérséklet hatására. Olvadás közben a kúp gél-/krémszerfí konzisztenciát (halmazállapotot) vesz fel, miáltal a hüvely nyálkahártyájához tapadva hosszantartó hatékonyságot biztosít.

A találmány szerint előállított hüvelykúp-készítmény a hatóanyag, azaz a cisz-2’(lH-imidazolilmetií)-3-(2’,6’-difluoro-benzil-oxi)-23-dÍhÍdro-5-f luoro-benzo[b]-tiofén gombaellenes hatékonyságú mennyiségét tartalmazza. A találmány szerinti kúpban lévő hatóanyag mennyisége a kúp össztömegének 2-20 tömeg%-a között változhat. Az előnyös hatóanyagmennyiség körülbelül 18 tömeg%. A találmány szerinti kúpból történő hatóanyagleadási időszak - állatkísérletek szerint - hosszúnak bizonyult, 8-12 óráig tartott.

A kúp-készítmény biokompatibilis polimer összetevője a polietilén és a poli-(vinil-pirrolidon) kombinációját tartalmazza. A találmány szerint alkalmazott poli-etilén az etilén hompolimetje. Példaként említhetjük a találmány szempontjából előnyös polietilén-homopolimerekre az olyan polietilén viaszokat, melyek Mettler-féle cseppenéspontja 102 ’C és 117 °C között van, sűrűsége 0,910,94 g/m, viszkozitásuk pedig 140 ’C-on 1,8-4,5-10 ¹ Pa.s (Brookfield), és A-C Polietilén 6A, 9A és 617A néven szerezhetők be az „allied Corp., Morristown, NJ. cégtől.

A találmány szerint alkalmazott poli-(vinil-pirrolidon) olyan szintetikus, vízben oldódó polimer, mely lényegében lineáris l-vinil-2-pirrolidon csoportokból áll, s ezek polimerizációs foka különböző molekulasúlyú viszonyított viszkozitásával jellemezhető, K-értékben kifejeztve, mely 10 és 95 között változhat. A találmány szerinti készítmény szempontjából előnyös poli-(vinil-pirrolidon)okra (pirrolidinokra) példaként említjük a körülbelül 40000-es átlagos molekulatömegű Povidont (USP K29/32), a PVP Κ-30-at, a PVP Κ-60-at, a PVP Κ-90-et, melyeket a „GAF Corp., Wayne, N.H. cég állít elő.

A találmány szerint előállított kúp-készítményben levő biokompatibilis polimerek összmennyisége a kúp össztömegének 1-6 tömeg%-a között változhat. A biokompatibilis polimerek előnyös mennyisége körülbelül 4 tömeg%. A kúpban lévő biokompatibilis polimer összmennyiségéből 1-5 tömeg% lehet a poli-etilén és 0,2-1,0 tómeg% a poli(vinil-pirrolidon). A találmány egyik előnyös megvalósításánál a kúpban lévő biokompatibilis polimerek körülbelül 3,5 tömeg%-ot tesznek ki, és a biokompatibilis polimerek összmennyiségéből 3,0 tönreg%-nyi a polietilén és 0,5% a poli-(vinil-pirrolidon).

A találmány szerint előállított kúp-készítményben történő alkalmazás szempontjából előnyős növényi olaj fázis állhat hidrogénezett növényi olajokból, például kókuszolajból vagy pálmamagolajból származó trigliceridekből, Ci2-Ci8-as zsírsavak trigliceridjeiből és hasonló vegyületekból. Előnyösen alkalmazhatónak bizonyult a kókuszolajból és a pálmamagolajból származó trigliceridek keverékének Ci2-Ci8-as zsírsav-trigliceridekkel történő kombinálása. A laurinsav-alapú zsírokkal - amilyen például a kókuszolaj és a pálmamagolaj - alkotott triglicerideknek a találmány szempontjából hasznos példáiként említhetjük a „PVO International Inc. által gyártott Wecobee S-t és a Wecobee FS-t. A Ci2-Ci8-as zsírsavakkal alkotott triglicerideknek a találmány szempontjából hasznos példáiként említhetjük a „Dynamit-Nobel A.G. cég által gyártott Witepsol H15-öt, Witepsol S55-öt és Witepsol W35-öt. A találmány szerinti kúp-készítmény előállításakor szintén jól alkalmazható a „Mediforma (Milano, Olaszország) által gyártott, Suppostal-Es márkanevű készítmény, mely hidrogénezett triglicerideket tartalmaz, zsíralkoholokkal és emulgeá-2HU 200921 Β löszei elkel együtt.

A találmány szerint előállított kúpban lévő növényi olaj fázis mennyisége a kúp össztömegének 6080 tömeg%-a között lehet. A növényi olaj fázis előnyös mennyisége körülbelül a kúp össztömegének 75 tömeg%-a. A kúpban lévő növényi olaj fázis összmennyiségéből 10-50 tömeg% lehet a kókuszolajból és pálmamagolajból származó triglicerid, 50-90 tömeg% pedig a Ci2-Ci8-as zsírsavak trigliceridjeinek a mennyisége. A találmány szerinti egyik előnyös kiviteli alak esetében körülbelül 25 tömeg%-nyi mennyiségben találhatók a kókuszolajból és pálmamagolajból származó trigliceridek és körülbelül 75 tömeg%-ban a Ci2-Ci8-as zsírsavak trigliceridjei.

Valamilyen, vizet abszorbeáló anyag alkalmazá sa a találmány szerinti kúp-készítmény előállítása során elősegíti a krémszerű konzisztenciájú anyag képződését a kúpna a hüvelyben történő felolvadását követően. A készítményben felhasználható vízabszorbeáló anyag például a hidratált sziliciumdioxid (kovasav), mint a „Davidson Chemical Division of W.R. Grace & Co. által gyártott Syloid 244 és Syloid 244P. A készítményben lévő abszorbens anyag mennyisége 1,0-3,0 tömeg%, előnyösen a kúp össztömegének 1,75%-a.

A találmány szerint előállított kúp-készítményhez valamilyen felületaktív anyag hozzáadása elősegíti a gombaellenes hatóanyagnak és a biokompatibilis polimereknek a hüvely üregében történő eloszlását. Példaként említhetjük a találmánynál alkalmazható felületaktív anyagokra a gliceril-ricinoleátot, a Softigen 701-et - a „Dynamit-Nobel A.G. terméke -, valamint a propilén-glikolban oldott gliceril-oleátot, az Arlacel 186-ot - az „ICI Americas Inc,, Wilmington, Delaware készítményét. A készítményben levő felületaktív anyag mennyisége 3-6 tömeg%, előnyösen a kúp össztömegének 3,5 tömeg%-a.

A találmány szerint előállított készítmény fent felsorolt összetevőin kívül a készítmény összetétele tovább módosítható valamilyen antioxidáns szer alkalmazásával. A készítményben felhasználható antioxidáns szerek például a hagyományos alkilált hidroxi-vegyületek, mint például a butilált hidroxitoluol (BHT) vagy a butilált hidroxi-anizol (BHA). Az előnyös antioxidáns szer a butilált hidroxi-toluol. A készítményben levő antioxidáns mennyisége 0-1 tömeg%.

A találmány szerint a kúp-készítmény előállítása történhet hagyományos kúp-gyártási módszerek alkalmazásával. Az egyik előnyös eljárás során a hidrogénezett növényi olajokat, a polietilént és a kovasav-gélt megfelelő keverőedényben melegítjük és olvasztjuk. Ezt követően a poli-vinil-pirrolidont, a hatóanyagot a felületaktív anyagot az olvasztott kúp-alapanyaghoz adagoljuk. Ezután homogénné válásig keverjük, és miközben a hőmérsékletet 4050 °C között tartjuk, a masszát megfelelő öntőformákba töltjük, hogy a hűtés folyamán a kúpok megfelelő alakot vegyenek fel.

A készítményre vonatkozó alábbi példák a találmány szerinti kúp-készítmény előállítását ismertetik részletesebben a szakterület ismerői számára nyilvánvaló, hogy számos módosítás volna lehetsé4 ges anélkül, hogy eltérnénk az itt leírtak céljától. Azon összetevők pontos meghatározása, melyek kémiai összetétele nem tűnik ki azonnal az itt használt megnevezés alapján, megtalálható a „Cosmeíis Toiletry and Fragance Association, Inc., Washington, D.C. által kiadott „CTFA Cosmetic Ingredients Dictionary, 3rd Edition (CTFA Kozmetikai Összetevők Szótára, 3. kiadás) kötetében.

1. példa

Az alábbi összetételű, találmány szerinti gombaellenes kúp-készítmény előállítása az itt következő leírás szerint történt. A „Hatóanyag kifejezés a továbbiakban a cisz-2-(lH-imidazolil-metil)-3(2’,6’-difluoro-benzil-oxi)-23-dihidro-5-fluoro-b enzofbj-tiofénre vonatkozik.

Összetevő	Mennyiség (mg/kúp)
Hatóanyag	600,0
Polietilén	104,0
Poli-(vinil-pirrolidon)	13,0
Hidratált kovasav	52,0
Gliceril-ricinoleát	104,0
Witepsol S-55	582,0
Wecobee FS	1745,2

A kúpok előállítása a következő módon történik: Megfelelő keverőedényben melegítjük és olvasztjuk fel a hidrogénezett növényi olajat (Witepsol és Wecobee), a polietilént és a hidratált kovasavat. Ezt követően adjuk hozzá a poli-(vinil-pirrolidon), a hatóanyagot és a felületaktív anyagot. Ezután keveijük homogénné válásig, miközben a hőmérsékletet 40-50 °C között tartjuk. Ezután a masszát megfelelő öntőformába töltjük, annak érdekében, hogy a hűtés folyamán a kúpok megfelelő alakot vegyenek fel.

2. példa

A gombaellenes hatású kúpot az 1. példában leírtakhoz hasonló eljárással állítottuk elő, az alábbi összetétele:

Összetevő	Mennyiség (mg/kúp)
Hatóanyag	600,0
Polietilén	104,0
Poli-(vinil-pirrolidon)	13.0
Hidratált kovasav 244	52,0
Gliceril-ricinoleát	104,0
Witepsol H-15	582,0
Wecobee S	1745,0

-3HU 200921 Β

J. példa

A gombaellenes hatású kúpot az 1. példában leírtakhoz hasonló eljárással állítottuk elő, alábbi összetétellel:

Összetevő	Mennyiség (mg/kúp)
Hatóanyag	600,0
Polietilén	104,0 10
Poli-(vinil-pirrolidon)	13,0
Hidratált kovasav	52,0
Gliceril-oleát és
propilén-glikol	104,0
Witepsol W-35	582,0 15
Suppostal ES	1745,0

4. példa

A gombaellenes hatású kúpot az 1. példában 20 leírtakhoz hasonló eljárással állítottuk elő, az alábbi összetétellel:

Összetevő	Mennyiség (mg/kúp) 25
Hatóanyag	256,0
Polietilén	117,76
Poli-(vinil-pirrolidon)	14,72
Hidratált kovasav	58,88 30
Gliceril-ricinoleát	117,76
Witepsol W-35	658,72
Wecobee FS	1976,16

5. példa

A gombaellenes hatású kúpot az 1. példában leírtakhoz hasonló eljárással állítottuk elő, a következő összetétellel:

Összetevő Mennyiség (mg/kúp)

Hatóanyag	64,00
Polietilén	125,44
Poli-(vinil-pirrolidon)	15,68
Hidratált kovasav	62,72
Gliceril-ricinoleát	125,44
Witepsol S-55	701,68
Wecobee FS	2105,04
6. példa
A gombaellenes hatású kúpot	az 1. példában
leírtakhoz hasonló eljárással állítottuk elő, alábbi
összetétellel:
Összetevő	Mennyiség (mg/kúp)
Hatóanyag	384,00
Polietilén	112,64
Poli-(vinil-pirrolidon)	14,08
Hidratált kovasav	56,32
Gliceril-ricinoleát	112,64

Witepsol S-55 630,08

WecobeS 1890,24

7. példa A gombaellenes hatású kúpot az 1. példában leírtakhoz hasonló eljárással állítottuk elő, a következő összetétellel:
Összetevő	Mennyiség (mg/kúp)
Hatóanyag	640,0
Polietilén	102,4
Poli-(vinil-pirrolidon)	12,8
Hidratált kovasav	51,2
Gliceril-ricinoleát	102,4
Witepsol H-15	572,8
WecobeFS	1718,4
& példa
A gombaellenes hatású kúpot	az 1. példában
leírtakhoz hasonló eljárással állítottuk elő, de az
alábbi összetétellel:
Összetevő	Mennyiség (mg/kúp)
Hatóanyag	600,0
Polietilén	104,0
Poli-(vinil-pirrolidon)	13,0
Hidratált kovasav	52,0
Gliceril-ricinoleát	104,0
Butilált hidroxi-toluol	50,0
Witepsol H-15	582,0
WecobeFS	1695,0
9. példa
A gombaellenes hatású kúpot	az 1. példában
leírtakhoz hasonló eljárással állítottuk elő, a követ-
kező összetétellel:
Összetevő	Mennyiség (mg/kúp)
Hatóanyag	600,0
Polietilén	104,0
Poli-(vinil-pirrolidon)	13,0
Hidratált kovasav	52,0
Gliceril-ricinoleát	104,0
Butilált hidroxi-toluol	100,0
Witepsol H-15	582,0
Wecobee S	1645,0

-4HU 200921 Β

10. példa

A gombaellenes hatású kúpot az 1. példában leírtakhoz hasonló eljárással állítottuk elő, az alábbi összetétellel:

Összetevő	Mennyiség (mg/kúp)
Hatóanyag	600,0
Polietilén	104,0
Poli-(vinil-pirrolidon)	13,0
Hidratált kovasav	52,0
Gliceril-oleát és propilén-
-glikol	104,0
Butilált hidroxi-toluol	50,0
Witepsol S-55	582,0
WecobeeFS	1995,0
11. példa
A gombaellenes hatású kúpot	az 1. példában
leírtakhoz hasonló eljárással állítottuk elő, az itt
következő összetétellel:
Összetevő	Mennyiség
	(mg/kúp)
Hatóanyag	600,0
Polietién	104,0
Poli-(vinil-pirrolidon)	13,0
Hidratált kovasav	52,0
Gliceril-oleát és propilén-
-glikol	104,0
Butilált hidroxi-toluol	100,0
Witepsol W-35	582,0
Suppostal Es 1645,0

Az 1. példában ismertetett összetételű kúpok hatékonyságát Candida albicans fertőzések kezelése során vizsgáltuk, hörcsögben. 100-120 g-os kiiltenyésztett (Charles River) nőstény hörcsögök csoportjait használtuk fel a vizsgálat során

A fertőzést okozó organizmust, a Candida albicanst (C-60) Sabourand-féle dextrőz-agar ferde táptalajon tenyésztettük 24-28 órán keresztül, 28 ’C hőmérsékleten. A sejteket bouillonnal (húslevessel) mostuk ki a ferde táptalajról, milliliterenként körülbelül Ixlír sejtet tartalmazó szuszpenzió előállítása céljából.

A vizsgálat első napján a hüvelyt száraz vattapálcikával kitisztítottuk a nyák eltávolítása céljából, valamint azért, hogy enyhe irritációt váltsunk ki. A Candida albicans szuszpenziót (0,05 ml) három egymást követő napon (1., 2. és 3. napon) jutottuk be a hüvelybe, tompa végű tűvel ellátott fecskendő segítségével. Két nappal a fertőzés után (5. nap) mintákat vettünk tenyésztés céljára oly módon, hogy steril vattapálcikát vezettünk be a hüvelybe, majd e vattapálcikákat olyan csövekbe helyeztük, melyek az elkészített bouÚion táptalajt tartalmazták (0,45 g/1 dklohenmidet és 0,1 g/1 kloramfenikolt tartalmazó Sabouraud-féie dextróz-bouillon). Valamennyi olyan állatot, melynél a tenyésztés eredménye negatív volt, kizártuk a további vizsgálatból, & kezelés megkezdése előtt.

A fertőzés befejeződése után 4 nappal (a 7. napon) kúpokat helyeztünk a hüvelybe (a hatóanyaggal végzett kezelés). 10 napi kezelés után steril vattapálcika segítségével mintákat vettünk a hüvelyből. A vattapálcikákat ezután dkloheximidet (0,45 g/1) és kloramfenikolt (0,1 g/1) tartalmazó 10 ml 0,9%-os sóoldatba helyeztük, majd erőteljesen ráztuk, a hüvely-minta eltávolítása céljából. Minden egyes minta 2-2 ml-es, azonos mennyiségét ezután 0,45 mm-es Millipore szűrőn juttattuk keresztül. A szűrők sóoldattal végzett öblítését követően azokat Mycosa agar-lemezekre helyeztük és 37 ’C-on inkubáltuk. 48 óra múlva megszámoltuk a szűrőkön lévő Candida albicans telepeket.

Eredmények: A találmány szerinti kúpokat összehasonlítottuk ismert 2%, 5%, illetve 10% mikonazolt tartalmazó kúpokkal. A gyógyult hörcsögök százalékos aránya - amint áz a 10. napi tenyészetekből megállapítható (I. táblázat) - azt mutatja, hogy a találmány szerinti kúpok hatásosabbak a mikonazolt tartalmazó kúpoknál.

I. Táblázat

A hatóanyag és a mikonazol in vivő hatékonysága különböző, Candida albicans fertőzések elleni készítményekben, hörcsögnél

Kúp egyszeri alkalommal történt alkalmazásával végzett kezelés - a tenyésztés 10 nap múlva történt

Készítmény Koncentráció (%) A gyógyult hörcsögök aránya (50

Claims (5)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyagként cisz-2-(lH-imidazolilmetil)-3-(2’,6’-difluor-benzíl-oxi)-2,3-dihidro-5-fl uor-benzo[b]tiofént tartalmazó hüvelyküp előállítására, azzal jellemezve, hogy 60-80 tömeg% növényi olajat, 1-5 tömeg%polietilént és 1-3 tömeg% hidratált kovasavat megolvasztunk, az olvadékhoz 40-50 ’C-on keverés közben 2-20 tömeg% cisz-2(lH-imidazoliI-metil)-3-(2’,6’-difluor-benzil-offl) -2,3-dihidro-5-fluor-benzo[b]tiofént, 0,2-1,0 tömeg% poli(vinil-pÍrrolidont), 3-6 tömeg% felületaktív adalékot és 0-1 tömeg% antioxidánst adunk, majd a meleg homogén keveréket kúpformába kiöntjük és lehűtjük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy növényi olajként 10-50 tömeg%, kókuszolajból és pálmamagolajból száramzó trigliceridek és 50-90 tömeg%, 12-18 szénatomos zsírsavból

-5HU 200921 Β származó trigliceridek elegyét alkalmazzuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy növényi olajként 25 tömeg%, kókuszolajból és pálmamagolajból származó trigliceridek és 75 tömeg%, 12-18 szénatomos zsírsavból származó trigliceridek elegyét alkalmazzuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy felületaktív adalékként gliceril-ricin-oleátot alkalmazunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 600 mg cisz-2-(lH-imidazolil-metil)-3(2’,6’-difluor-benzil-oxi)-23-dihidro-5-fluor-ben zo[b]tiofént, 104 mg polietilént, 13 mg poli(vinil5 pirrolidon)-t, 52 mg hidratált kovasavat, 104 mg gliceril-ricinoleátot, valamint 582 mg zsírsavból származó triglicerid és 1745,2 mg, kókuszolajból és pálmamagolajból származó triglicerid elegyét alkalmazzuk.