JPS63146824A - 血液保存及び賦活用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は血液保存及び賦活用薬剤に関する。

［従来の技術及び発す１が解決しようとするｒ？Ｉ題点
］ 我が国においては、従来、採血した血液の保存にクエン
酸ナトリウム、クエン酸及びブドウ糖からなる血液保存
剤（ＡＣＤ液と略称する。）又はクエン酸ナトリウム、
クエン酸、ブドウ糖及びリン酸二水素ナトリウム・２永
和物からなる血液保存剤が使用されている。またヨーロ
ッパやアメリカ合衆国においては、クエン酸ナトリウム
、クエン酸、ブドウ糖、リン酸二水素ナトリウム・２水
和物及び７デニンからなる血液保存剤が使用されている
。

しかしながら、上述した血液保存剤を使用して血液を保
存する場合にあっても、 （１）、保存中に赤血球の形状が変化する（２）、保存
中に赤血球の＃素放出能が低下する（３）、ヘマトクリ
ット値（Ｈｔ値と略称する。）が高い赤血球にあっては
溶血が激しい［即ち、具体的には、Ｈｔとは血液中の有
形成分（赤血球、血小わされ゛、有形成分の大部分は赤
血球である。そして、現状の濃厚赤血球はＨｔ４めが７
０〜８０％であり、現状の血液保存剤はＨｔ値が９０〜
９５％と高い濃厚赤血球の保存には不適といわれている
。

なお、正常のヒトのＨｔ値は男３６〜４８％、女３４〜
４２％といわれている。］ という問題点が生ずる。

かかる問題は、近年、採血した血液から血漿。

血小板、白血球を分離した濃厚赤血球の保存需要が高ま
るに伴い極めて重要となっている。即ち、採血液から血
漿、血小板、白血球などの分離率を高めることは血漿分
画製剤の生産量増加及び輸血の際の弊害（例えば発熱、
抗体産生等の白血球に付随した副作用）の軽減等の利点
があるものの、採血した血液から血漿、血小板、白血球
などの赤血球以外の分離率を高めると上述した赤血球の
酸２も放出能の低下、赤血球の形状の変化、及び溶血が
激しくなるという問題を生ずる。

したがって、本発明は、保存血液とりわけ濃厚赤血球に
おける赤血球の形状変化、赤血球の酸素放出能の低下及
び溶血の防止に有効な血液保存及び賦活用薬剤を提供す
ることを目的とする。

［問題点を解決するための手段］ 本発明名等は、赤血球における物質の細胞膜透過性及び
エネルギー代謝について鋭意検討を重ねた結果、赤血球
の機能発現に有効かつ細胞膜強化に有効な薬剤を見出し
本発明を完成するに到った。

即ち１本発明は１次式（Ｉ） Ｃ−０Ｒ。

０−Ｐ−ＯＲ２ ０Ｒ。

〔式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１−１−２個を有す
るアルキルノ人を表わし、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独
立に、水素原子、アルカリ金属又は炭素数１〜１２個を
有するアルキル基を表わす、〕 で示されるホスホエノールピルビン酸、糖類、アデニン
、有機酸及び薬学的に許容される前記有機酸のアルカリ
金属塩を含有してなる血液保存及び賦活用薬剤に係るも
のである。

式（１）で示されるホスホエノールピルビン酸にあって
、Ｒ五、Ｒ２又はＲ３が炭素原子１〜１２個を有するア
ルキル基である場合、具体的には、メチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソブチル基＾、ｎ−ブチル基、イ
ソブチル基、　５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチルノ
＾、ｎ−７ミル基、イソアミル基、　　５ｅｅ−７ミル
基、活性アミル基。

ｔｅｒｔ−７ミル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプｆ）Ｌ
ｔ基、ｎ−オクチルノＳ、ｎ−ノニルノ＾、ｎ−デシル
ノ、（、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基等である。

またＲ２及びＲ３がアルカリ金属である場合、具体的に
は、ナトリウム又はカリウムＴである。

しかしながら、ホスホエノールピルビン酸は。

通常、ホスホエノールピルビン酸ナトリウム永和物とし
て人［できるので、ナトリウム塩水和物を用いるのが好
ましい。

本発明にあって糖類としては、具体的には。

ショ糖、マルトース等の二糖類及びガラクトース、マン
ニトール笠の中糖類が挙げられる。

更に本発明にあって、有機酸及びその薬学的に許容され
る有機酸の塩が使用され、好ましくは生体内で強い毒性
を示さないか又は生体内に存在することが知られている
有機酸およびその有機醜塩を挙げることができる。即ち
１例えば、クエン酸−クエン酸ナトリウム、酢酸−酢酸
ナトリウム、ピルビン酸−ピルピン酸ナトリウム、乳酸
−乳酸ナトリウム、酒石酸−酒石酸ナトリウム等を挙げ
ることができる。これらの有機酸及びその塩はｐＨ調整
用緩衝剤として働くほか、血液凝固を起すフィブリンの
生成を抑える作用があることが好ましい。

本発明の血液保存及び賦活用薬剤は、好ましくは溶液の
形で使用される０例えば、ホスホエノールピルモノ醜モ
ノナトリウム；ショ糖、マルトース又はマンニトール；
アデニン；並びにクエン酸及び／又はクエン酸トリナト
リウムを含有する血液保存及び賦活用薬剤にあっては、
ホスホエノールピルビン酸モノナトリウムｌＯ〜１００
ミリモル／２、ショ糖、マルトース又はマンニトール１
００〜３００ミリモル／Ｑ、アデニン０．２〜２ミリモ
ル／見並びにクエン酸及び／又はクエン酸トリナトリウ
ム３〜５０ミリモル／交を含有しかつ赤血球と等張（２
８０〜３５０　ｍｉｓ、）となるように１１＆化ナトリ
ウムで浸透圧調整をするのが好ましい、この他、要すれ
ば、リン酸又はそのアルカリ金属塩例えばリン酸ナトリ
ウムを添加して使用することもできる。

なお、上記調整液を使用する場合、採血した血液１００
−ちたり３０〜１５０−添加するのがよい。

［作用］ 本発明の血液保存及び賦活用薬剤にあって、前記式（り
で示されるホスホエノールピルビン酸は赤血球の細胞膜
を透過し、赤血球内での解糖系の代謝により、２．３−
ジホスホグリセレート（２，３−ＤＰＧと略称する。）
やアゾ／シン三リン酸（ＡＴＰと略称する。）を生成す
る。この２．３−ＤＰＧは、赤血球の酸素親和性を調節
する役割があり、血液保存中に赤血球の酸素放出能が低
下するのを防止する。アデニンもまた赤血球の細胞膜を
透過し、赤血球内でＡＴＰを生成する。このようにして
細胞内で生成されるＡＴＰは、細胞膜のリン酸化、赤血
球の形態維持、生体内外での赤血球の生存に寄与する。

また糖類は。

赤血球の細胞膜の強化に寄与し赤血球の構造を維持し溶
血を防Ｗする。更に有ｍ酸及び薬学的に許容される有機
酸のアルカリ金Ｉｉ！塩は、血液の保存に際し、赤血球
内で生成する炭酸ガスの排出及びそれに関連した酸−塩
基平衡を維持する役割を果たす、とりわけクエン酸及び
／又はクエン酸ナトリウムを含有する場合、これらは赤
血球細胞膜を透過することはないが、ＰＨに対する緩衝
作用があり、　ｐＨの維持に有効であると共に赤血球の
凝集を起すフィブリン生成の抑制に有効である。

［天施例］ 以下、実施例及び試験例に基づき１本発明を更に詳細に
説明する。

実ｊ（例ニー１　　　血　　　；　び　　Ｊ　　　組　
　−の計 ショ糖６１．５６ｇ（１８０ミリモル）、クエン酸トリ
ナトリウム２．５８ｇ（１０ミリモル）、リン酸二水素
ナトリウム−２水和物０．９４ｇ（６ミリモル）、アデ
ニン０．０６８ｇ（０，５ミリモル）及びホルホエノー
ルビルビン酸モノナトリウム・ｌ水和物６．２４ｇ（３
０ミリモル）を水に溶解し、１文水溶液とした。

対ｆｉＪＬ２　　血“−−−び　ｌと１　　組　”−の
置Ｎ ショ糖６１．５６ｇ（１８０ミリモル〕、クエン酸トリ
ナトリウム５．１６ｇ（２０ミリモル）、リン酸二水よ
ナトリウ１、・２木和物０．９４ｇ（６ミリモル）、ア
デニン０．０６８ｇ（０，５ミリモル）及びホスホエノ
ールピルビ／酸モノナトリウム・ｌ水和物１０．４０ｇ
（５０ミリモル）を木に溶解し、１文水溶液とした。

１五ｌ　　　血”°１−　び賦活■１゛°”剤Ｕ液−Ｑ
Ｊ玉 マンニトール２３．６６ｇ　ｆ’：１３０ミリモル）、
クエン酸トリナトリウム２．５８ｇ（ｔ。

ミリモル）、リン酸−二水素ナトリウム・２永和物０．
９４ｇ（６ミリモル）、アデニ７０．０６８ｇ（０，５
ミリモル）及びホスホエノールピルビン酸モノナトリウ
ム・ｌ水和物１０．４０ｇ（５０ミリモル）を水に溶解
し、ｌｆＬ水溶液とした。

よ過１　　　飢奄１−Ｌ叉ブ謳」υ１褒剤Ｊｉｌｔ嵯Ｑ
甚ｌ マルトース４４．４６ｇ　（１３０ミリモル）。

クエン酸トリナトリウム２．５８ｇ（１０ミリモル）、
リン酸二水素すトリウム・２水和物０．９４ｇ（６ミリ
モル）、７デニン０．０６８ｇ　（０，５ミリモル）及
びホスホエノールピルビン酪モノナＩ・リウム・ｌ水和
物１０．４０ｇ（５０ミリモル）を水に溶解し、１文水
溶液とした。

試験例 １　　　、”＠　ｉ’、　；商工の　゛ヒトの新鮮血奢
血液バックに採取し、遠心分離により、白血球、血小板
及び血漿簿を分離し。

ＨＥ値が９５％の濃厚赤血球を得た。

（１）で得られた濃厚赤血球１５０ａ＃に実施例１で調
製した組成液１５０ｓＪを加えた。これを４〜６℃で保
存し、１週間毎にサンプリングし。

赤血球中の２．３−ＤＰＧ、ＡＴＰ及びヘモグロビンを
測定した。結果を第１表に示す。

（ａ）溶血の程度を示し数値が大きい程溶血が徴しいこ
とを示す。

したがって、濃厚赤血球に実施例１で調製した組成液を
加えると、保存血液における２、３−ＤＰＧとＡＴＰは
長期間に亘り保持され、赤血球の溶血もこの間著しく生
じていないことが明らかとなった。特に２．３−ＤＰＧ
は急激に低下するが、２Ｗの値はホスホエールピルビン
酸モノナトリウＬ・を添加しない場合よりも少し改みさ
れている。

（１）で得られた濃厚赤血球と実施例１で調製した組成
液との混合液を測定前に３７℃で６０分間インキュベー
トした以外は（２）と同様の試験を行った。結果を第２
表に示す。

：″ｔ、２２３７℃で６０）　インキ　ベート　たＪ（
ａ）溶血の程度を示し数値が大きい程溶血が激しいこと
を示す、新鮮面にあっては５４ｍｇ／１００ａＪ以下で
ある。

輸血直前にインキュベート処理を行うと。

２．３−ＤＰＧ、ａ”ｒｐ４＋ａともに大幅な改善がみ
られており、ホスホエノールピルビン酸ナトリウムの添
加の効果はＩＪ確に現われている。

（１）で得られた濃厚赤血球１５０−に実施例２で調製
した組成液１５０−を加えた以外は、（３）と同様の試
験を行った。結果を第３表に示す。

（ａ）溶血の程度を示し数値が大きい程溶血が激しいこ
とを示す。

（１）で得られた濃厚赤血球１５０−に実施例３で調製
した組成液１００ａＪを加えた以外は。

（３）と同様の試験を行った。結果を第４表に示す。

；４’３７℃で３０ノ）１イン午ユベ−トシた’ＪＡ（
ａ）溶血の程度を示し数値が大きい程溶血が激しいこと
を示す。

（１）で得られた濃厚赤血球１５０−に実施例４で調製
した組成液ｔｏｏａｇを加えた以外は、（３）と同様の
試験を行った。結果を第５表に示す。

、５−３７℃で３０１　ンキ　ベー１−Ｊ（ａ）溶血の
程度を示し数値が大きい程溶血が激しいことを示す。

６週間後も保存赤血球の活性は極めて高レベルに保持さ
れている２、３−ＤＰＧ及びＡＴＰは新鮮面と同じ程度
であり、本保存剤の有用性が明確に出ている。

したがって、濃厚赤血球にあっては、保存開始時には２
．３−ＤＰＧ及びＡＴＰの鼻血球内濃度は新鮮面よりも
高く、６週間後であっても保存血液の赤血球内の２．３
−ＤＰＧ及びＡＴＰの濃度は新鮮面と同等のレベルに保
持され、また溶血も極めて少なく、保存後の赤血球の活
性を極めて高レベルに維持することができることが判明
した。

［発ＩＪＪの効果］ 本発明の血液保存及び賦活用薬剤によれば、採血した血
液、とりわけ高Ｈｔ値をもつ濃厚赤血球に使用した場合
には、赤血球の活性を長期に亘り維持しながら保存する
ことがり能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子又は炭素数１〜１２個を有す
   るアルキル基を表わし、Ｒ＿２及びＲ＿３は、それぞれ
   独立に、水素原子、アルカリ金属又は炭素数１〜１２個
   を有するアルキル基を表わす。〕 で示されるホスホエノールピルビン酸、糖類、アデニン
   並びに有機酸及び／又は薬学的に許容される前記有機酸
   のアルカリ金属塩を含有してなる血液保存及び賦活用薬
   剤。 ２、前記糖類がショ糖、マルトース、ガラクトース又は
   マンニトールである特許請求の範囲第１項記載の血液保
   存及び賦活用薬剤。 ３、前記有機酸がクエン酸であり、かつ前記薬学的に許
   容される有機酸のアルカリ金属塩がクエン酸ナトリウム
   である特許請求の範囲第１項記載の血液保存及び賦活用
   薬剤。 ４、ホスホエノールピルビン酸モノナトリウム１０〜１
   ００ミリモル／ｌ、ショ糖、マルトース又はマンニトー
   ル１００〜３００ミリモル／ｌ、アデニン０．２〜２ミ
   リモル／ｌ、並びにクエン酸及び／又はクエン酸トリナ
   トリウム３〜５０ミリモル／ｌを含有しかつ赤血球と等
   張となるように塩化ナトリウムを添加した水溶液からな
   る特許請求の範囲第１項記載の血液保存及び賦活用薬剤
   。