JPS631320B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明の主題は、次の一般式 （ここでＫはケタール、チオケタール又はメチル
オキシムの形でブロツクされたケトン基を表わ
し、 R₁は１〜12個の炭素原子を含有する直鎖若し
くは分枝鎖状の飽和アルキル基、置換されている
ことのある２〜８個の炭素原子を含有する直鎖若
しくは分枝鎖状の不飽和アルキル基、置換されて
いることのある６〜12個の炭素原子を含有するア
リール基、置換されていることのある７〜13個の
炭素原子を含有するアラールキル基又はチエニル
基を表わし、 R₂は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R₃はヒドロキシル基又は１〜18個の炭素原子
を含有するアシル基を表わし、R₄は水素原子、
ヒドロキシル基、１〜８個の炭素原子を含有する
飽和アルキル基、１〜18個の炭素原子を含有する
アシルオキシ基、又は２〜８個の炭素原子を含有
するアルケニル若しくはアルキニル基を表わし、 或るいはR₃とR₄は一緒になつて、環状ケター
ルの形で保護されていることのあるケトン基を形
成し、 或るいはR₃はシアノ基を表わし、R₄は容易に
解裂できるエーテルの形でブロツクされたOH基
を表わす） の11β−置換ステロイドにある。 R₁が飽和アルキル基を表わすときは、これは
好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、
２・３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メ
チルヘキシル、２・２−ジメチルペンチル、３・
３−ジメチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ
−オクチル、２・２−ジメチルヘキシル、３・３
−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペ
ンチル、ノニル、２・４−ジメチルヘプチル又は
ｎ−デシル基である。 R₁が不飽和アルキル基を表わすときは、これ
は好ましくはビニル、イソプロペニル若しくはア
リル基又は２−メチルアリル若しくはイソブテニ
ル基である。 R₁が置換不飽和アルキル基を表わすときは、
これは好ましくは、例えばメトキシ若しくはエト
キシ基のようなアルコキシ基、又は例えばチオメ
チル若しくはチオエチル基のようなチオアルキル
基で置換された基、或いは例えば１個以上のふつ
素原子のような１個若しくはそれ以上のハロゲン
原子により置換された基である。 R₁がアリール又はアラールキル基を表わすと
きは、これは好ましくは、場合によりオルト、メ
タ又はパラ位置が１〜４個の炭素原子を含有する
１個若しくはそれ以上のアルキル基、１〜４個の
炭素原子を含有する１個若しくはそれ以上のアル
コキシ基、例えばメトキシ基、１個若しくはそれ
以上のハロゲン原子、例えば塩素若しくはふつ素
原子、トリフルオルメチル基又はこれらの各種の
置換基の組合せで置換されていることのあるフエ
ニル又はベンジル基である。 R₂は、好ましくはメチル、エチル又はプロピ
ル基をわす。 本発明の主題は、特に、Ｋが例えばエチレンケ
タール基のようなケタール基を表わす前記のよう
な式の化合物にある。 さらに詳しくは、本発明の主題は、次式I′_A （ここでR₁、R₂、R₃及びR₄は前記と同じ意味を
有し、Ｌはケタール基を表わす） に相当する式の化合物、さらに特定すれば、次
式I_A （ここでR₁及びR₂は前記と同じ意味を有し、Ｌ
はケタール基を表わし、そして R₃はヒドロキシル基又は１〜18個の炭素原子
を含有するアシル基を表わし、R₄は水素原子、
ヒドロキシル基、１〜８個の炭素原子を含有する
飽和アルキル基、１〜18個の炭素原子を含有する
アシルオキシ基、又は２〜８個の炭素原子を含有
するアルケニル若しくはアルキニル基を表わし、 或るいはR₃はシアノ基を表わし、R₄は容易に
解裂できるエーテルの形でブロツクされたOH基
を表わす） に相当する式の化合物にある。 Ｌは、好ましくは、２〜４個の炭素原子を有す
る環状アルキルケタール基、特にエチレンケター
ル又はプロピレンケタール或いは例えばジメチル
又はジエチルケタールのようなジアルキルケター
ルを表わす。 R₃及びR₄が環状ケタールの形で保護されたケ
トン基を表わすときは、これは好ましくは２〜４
個の炭素原子を有する環状アルキルケタール基、
特にエチレンケタール又はプロピレンケタールを
表わす。 R₃がアシル基を表わすとき、或るいはR₄がア
シルオキシ基を表わすときは、好ましくはアシル
とは、飽和又は不飽和の脂肪酸又はシクロ脂肪酸
の残基、特に、例えば酢酸、プロピオン酸、酪
酸、イソ酪酸又はウンデシル酸のようなアルカン
酸の残基；例えばヒドロキシ酢酸のようなヒドロ
キシアルカン酸の残基；例えばシクロプロピル
−、シクロペンチル−若しくはシクロヘキシル−
カルボン酸、シクロペンチル−若しくはシクロヘ
キシル−酢酸又はシクロペンチル−若しくはシク
ロヘキシル−プロピオン酸のようなシクロアルキ
ルカルボン酸又はシクロアルキルアルカン酸の残
基；安息香酸又はフエニル酢酸若しくはフエニル
プロピオン酸のようなフエニルアルカン酸の残
基；ジエチルアミノ酢酸又はアスパラギン酸のよ
うなアミノ酸の残基；ぎ酸の残基である。 R₄が飽和アルキル基を表わすときは、これは
好ましくはメチル、エチル、プロピル又はブチル
基である。 R₄がアルケニル基を表わすときは、これは好
ましくはビニル、アリル、2′−メチルアリル又は
イソブテニル基である。 R₄がアルキニル基を表わすときは、これは好
ましくはエチニル、１−プロピニル、２−プロピ
ニル、２−ブチニル又はブタジイニル基である。 さらに特定すれば、本発明の主題は、R₂がメ
チル基を表わす式の化合物、R₂がエチル基を
表わす式の化合物、R₃がシアノ基を表わし且
つR₄がトリメチルシリルオキシ基を表わす式
の化合物、R₁が１〜12個の炭素原子を含有する
直鎖若しくは分枝鎖状の飽和アルキル基を表わす
式の化合物、R₁が１〜４個の炭素原子を含有
するアルコキシ若しくはチオアルキル基により又
は１個若しくはそれ以上のふつ素原子により置換
されていることのある２〜４個の炭素原子を含有
する直鎖又は分枝鎖状の不飽和アルキル基を表わ
す式の化合物、R₁が１個若しくはそれ以上の
ハロゲン原子、１個若しくはそれ以上の、１〜４
個の炭素原子を含有するアルキル基、１個若しく
はそれ以上の、１〜４個の炭素原子を含有するア
ルコキシ基、トリフルオルメチル基又はこれらの
各種の置換基の組合せをフエニル核上に置換基と
して有し得るフエニル又はベンジル基を表わす式
の化合物、そしてR₁がチエニル基を表わす化
合物にある。 本発明の化合物の中でも、特に実施例に記載の
化合物をあげることができる。 また、本発明の主題は、次式 （ここでＫ、R₂、R₃及びR₄は前記と同じ意味を
有する） の化合物に（R₁）₂CuLi、R₁MgHal及びR₁Li（R₁
は前記と同じ意味を有し、Halはハロゲン原子を
表わす）よりなる群から選ばれる化合物を、必要
ならば触媒量のハロゲン化第一銅の存在下に、作
用させて対応する式の化合物を得ることを特徴
とする該式の化合物の製造法にある。 したがつて、本発明の主題は、特定すれば、使
用される式の化合物が次式 （ここでＬ、R₂、R₃及びR₄は前記式′_Aについ
て記載のものと同じ意味を有する） の化合物である前記の製造法にある。 式（R₁）₂CuLiの化合物が用いられるときには、
その作業は好ましくは−100℃〜０℃の間の温度
で行なわれる。 式R₁MgHalの化合物が用いられるときは、
Halは好ましくは臭素又は塩素原子を表わし、そ
して作業は触媒量の塩化又は臭化第一銅の存在下
に好ましくは−40℃〜０℃の間の温度で行なわれ
る。 式R₁Liの化合物が用いられるときは、作業は
触媒量の塩化又は臭化第一銅の存在下に−40℃〜
０℃の間の温度で行なわれる。 ハロゲン化第一銅は、好ましくはジアルキルス
ルフイドとの錯体として用いられる。 いずれの場合においても、作業は、好ましく
は、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル又はテトラヒドロフランのような溶媒又は溶媒
混合物中で行なわれる。 本発明の製造法を実施する好ましい方法におい
ては、R₁がアリル基又はｔ−ブチル基と異なる
基を表わすときは、11βの置換基を導入するのに
式R₁MgBrの化合物が触媒量の塩化第一銅の存在
下に用いられ、そして作業は−40℃〜−20℃の間
の温度でエチルエーテル及び（又は）テトラヒド
ロフラン中で行なわれ、またR₁がアリル基又は
ｔ−ブチル基を表わすときは、11βの置換基を導
入するのに、式（R₁）₂CuLiの化合物が用いられ、
そして操作は−90℃〜−10℃の間の温度で行なわ
れる。 また、本発明によれば、R₃がヒドロキシル基
を表わし、R₄がエチニル基を表わす式I_Cの化合物
は、まず上記の製造法により次式I_B （ここでＬ、R₁及びR₂は前記と同じ意味を有す
る） の化合物を製造し、この式I_Bの化合物をリチウム
アセチリド／エチレンジアミン錯体と反応させて
次式I_C の化合物を得ることからなる方法によつて得るこ
とができる。 さらに、本発明によれば、R₃がアセチル基を
表わし、R₄がヒドロキシル基を表わす化合物は、
まず上記の製造法により次式I_B （ここで、Ｌ、R₁及びR₂は前記と同じ意味を有
する）の化合物を製造し、この化合物を臭化メチ
ルマグネシウムと反応させて次式 の化合物を得ることからなる方法によつて得るこ
とができる。 また、本発明によれば、R₃がヒドロキシル基
を表わし、R₄がメチル基を表わす化合物は、ま
ず上記の製造法により次式I_B （ここでＬ、R₁及びR₂は前記と同じ意味を有す
る） の化合物を製造し、この化合物をまず水酸化アル
カリで処理し、次いで臭化メチルマグネシウムと
反応させて次式 の化合物を得ることからなる方法によつて得るこ
とができる。 出発化合物として用いられる式の化合物は、
一般に知られた化合物であつて、フランス国特許
第1550974号に記載の方法により製造することが
できる。この方法は、３−ケタール−13β−アル
キルゴナ−５(10)、９(11)−ジエン誘導体に過酢酸、
過フタル酸又はｍ−クロル過安息香酸のような過
酸の如きエポキシ化剤をフランス国特許第
2201287号に記載の方法（これは３−ケタール・
ゴナ−５(10)、９(11)−ジエン誘導体にヘキサフルオ
ルアセトンヒドロペルオキシドを作用させて対応
する３−ケタール−5α・10α−エポキシゴナ−９
(11)−エンを得ることからなる）によつて又はフラ
ンス国特許第2082129号に記載の方法によつて作
用させることからなる。 式の化合物は、治療学的に活性な化合物の製
造用中間体として用いることができ、しかして次
式 （ここでＫ、R₁、R₂、R₃及びR₄は前記と同じ意
味を有する） の化合物にケトン官能基を遊離化できる脱水剤を
作用させることによつて次式 の化合物を得、必要ならば芳香族化剤を作用させ
て次式 の化合物が得られる。 式及びの化合物は、治療学上有用である。 例えば、次式_B1 （ここでＬ及びR₂は前記と同じ意味を有し、alk
は１〜12個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分
枝鎖状の飽和アルキル基を表わす） の13β−アルキル化合物にリチウムアセチリド／
エチレンジアミン錯体を作用させて次式_C1 の化合物を得、これにケトン官能基を遊離化でき
る脱水剤を作用させて次式_B の化合物を得、これに芳香族化剤を作用させて次
式_B の化合物を得ることができる。 式_Bの13β−アルキル化合物、特にエストラン
系の化合物、例えば11β−メチル−17α−エチニ
ルエストラ−１・３・５(10)−トリエン−３・17−
ジオールのようなものは、そのエストロゲン様活
性がよく知られた化合物である。したがつて、本
発明の主題は、前記のような式_B1の化合物を式
_Bの化合物の製造に、特にエストラン系の式_B
の化合物、例えば11β−メチル−17α−エチニル
エストラ−１・３・５(10)−トリエン−３・17β−
ジオールの製造に使用することにある。 下記の例は本発明を例示するもので、これを制
限するものではない。 例 １ 5α−ヒドロキシ−11β−フエニル−17α−トリ
メチルシリルオキシ−17β−シアノエストラ−
９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジ
イル）アセタール〕 1.1c.c.の1.17M臭化フエニルマグネシウムのテ
トラヒドロフラン溶液に５mgの塩化第一銅を加え
る。その溶液を−15℃に冷却し、430mgの5α・
10α−エポキシ−17α−トリメチルシリルオキシ
−17β−シアノエストラ−９(11)−エン−３−オン
−３−〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕を
２c.c.のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を
加え、その導入後０℃で１時間45分かきまぜる。
次いで塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、エーテ
ルで抽出する。脱水し、蒸発乾固し、503mgの粗
生成物を得、これをイソプロピルエーテルから再
結晶して184℃で融解する366mgの所期化合物を得
る。 例 ２〜９ 例１におけるように実施して下記の化合物を得
る。

【表】

【表】 例 10 5α・17β−ジヒドロキシ−11β−メチルエスト
ラ−９−エン−３−オン（17−ベンゾエート）
−３−〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕 4.6c.c.の2.2Mメチルリチウムのエチルエーテル
溶液を、955mgのよう化第一銅を５c.c.のエーテル
中に含む懸濁液に０℃で導入する。 そのようにして得られた溶液に436mgの5α・
10α−エポキシ−17β−ヒドロキシエストラ−９
(11)−エン（17−ベンゾエート）−３−〔（１・２−
エタンジイル）アセタール〕と２c.c.のテトラヒド
ロフランを加える。反応混合物を０℃で35分かき
まぜ、これを塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、次
いでエーテルで抽出する。脱水し、蒸発乾固し、
460mgの所期化合物を得る。 NMR（60MHz 18位置 CH₃、67Hz 11位置 CH₃、63−71Hz 11位置 Ｈ、180Hz 例 11〜14 例10におけるようにして下記の化合物を得る。

【表】 例 15 5α−ヒドロキシ−11β−ｔ−ブチル−17α−ト
リメチルシリルオキシ−17β−シアノエストラ
−９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタン
ジイル）アセタール〕 0.81ｇのジメチルスルフイド／臭化銅錯体を５
c.c.のテトラヒドロフランに懸濁させたものに−50
℃で６c.c.のｔ−ブチルリチウムを加える。10c.c.の
テトラヒドロフランを加え、次いで15分後に10c.c.
のテトラヒドロフランに溶解した0.840ｇの5α・
10α−エポキシ−17α−トリメチルシリルオキシ
−17β−シアノエストラ−９(11)−エン−３−オン
−３−〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕を
加える。反応混合物を−25℃で16時間保ち、それ
を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、エーテルで
抽出する。脱水、蒸発乾固させ、0.942ｇの所期
化合物を得る。 α²⁰ _D（0.3％CHCl₃）＝58゜±3゜。 例 16 5α−ヒドロキシ−11β−メトキシビニル−17α
−トリメチルシリルオキシ−17β−シアノエス
トラ−９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エ
タンジイル）アセタール〕 工程Ａ：メトキシビニルリチウム溶液の製造 1.8ｇのメトキシエチレンを10c.c.のテトラヒド
ロフランに溶解する。得られた溶液に−70℃で16
c.c.の0.88Mt−ブチルリチウムのテトラヒドロフ
ラン溶液を加える。次いで得られた溶液を−10℃
で30分間保つ。 工程Ｂ：5α−ヒドロキシ−11β−メトキシビニル
−17α−トリメチルシリルオキシ−17β−シア
ノエストラ−９−エン−３−オン−３−〔（１・
２−エタンジイル）アセタール〕 1.4ｇのジメチルスルフイド／臭化銅錯体を５
c.c.のテトラヒドロフランに懸濁させたものに−40
℃で工程Ａで製造した溶液を加える。そのように
して得られた溶液に、５c.c.のテトラヒドロフラン
に溶解した1.3ｇの5α・10α−エポキシ−17α−ト
リメチルシリルオキシ−17β−シアノエストラ−
９(11)−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジ
イル）アセタール〕を加える。反応混合物を−10
℃で90分間保ち、塩化アンモニウム水溶液中に注
ぎ、エーテルで抽出する。脱水し、蒸発乾固し、
1.3ｇの所期化合物を得る。 α²⁰ _D（0.4％CHCl₃）＝−56゜±2゜。 例 17 5α−ヒドロキシ−11β−アリル−17α−トリメ
チルシリルオキシ−17β−シアノエストラ−９
−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジイ
ル）アセタール〕 工程Ａ：アリルリチウム溶液の製造 26.8ｇのアリルフエニルエーテルを75c.c.のエー
テルに溶解する。この溶液を−15℃で5.6ｇのリ
チウムと150c.c.のテトラヒドロフランとの懸濁液
中に注ぐ。 工程Ｂ：5α−ヒドロキシ−11β−アリル−17α−
トリメチルシリルオキシ−17β−シアノエスト
ラ−９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタ
ンジイル）アセタール〕 5.15ｇのジメチルスルフイド／臭化銅錯体と20
c.c.のテトラヒドロフランを含有する懸濁液に−76
℃で83c.c.の工程Ａで製造したアリルリチウム溶液
を加える。そのようにして得られた溶液に15分後
に−70℃で、20c.c.のテトラヒドロフランに溶解し
た4.13ｇの5α・10α−エポキシ−17α−トリメチ
ルシリルオキシ−17β−シアノエストラ−９(11)−
エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジイル）
アセタール〕を加える。30分後にこれを塩化アン
モニウム水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する。
脱水し、蒸発乾固し、4.2ｇの所期化合物を得る。 α²⁰ _D（0.6％CHCl₃）＝−52゜±2゜ 例 18 5α−ヒドロキシ−11β−０−メトキシフエニル
−17α−トリメチルシリルオキシ−17β−シア
ノエストラ−９−エン−３−オン−３−〔（１・
２−エタンジイル）アセタール〕 例１におけるように実施し、5α・10α−エポキ
シ−17α−トリメチルシリルオキシ−17β−シア
ノエストラ−９(11)−エン−３−オン−３−〔（１・
２−エタンジイル）アセタール〕と臭化０−メト
キシフエニルマグネシウムより出発して、所期化
合物を86％の収率で得る。 α²⁰ _D（0.55％CHCl₃）＝−16.5゜±1゜。 例 19 5α−ヒドロキシ−11β−ｐ−フルオルフエニル
−17α−トリメチルシリルオキシ−17β−シア
ノエストラ−９−エン−３−オン−３−〔（１・
２−エタンジイル）アセタール〕 例１におけるように実施し、5α・10α−エポキ
シ−17α−トリメチルシリルオキシ−17β−シア
ノエストラ−９(11)−エン−３−オン−３−〔（１・
２−エタンジイル）アセタール〕と臭化ｐ−フル
オルフエニルマグネシウムより出発して、所期化
合物を90％の収率で得る。 MP＝166℃。 α²⁰ _D（0.5％CHCl₃）＝−7.5゜±２。 例 20 5α・17β−ジヒドロキシ−11β−ビニル−18−
メチルエストラ−９−エン−３−オン−３−
〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕 例１におけるように実施し、16c.c.の臭化ビニル
マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（13.6ミ
リモル）と1.5ｇの下記のように製造される5α・
10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−18−メチル
エストラ−９(11)−エン−３−オン−３−〔（１・２
−エタンジイル）アセタール〕より出発して、
0.98ｇの所期化合物を得る。 製造：5α・10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−
18−メチルエストラ−９(11)−エン−３−オン−
３−〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕 4.68ｇの17β−ヒドロキシ−18−メチルエスト
ラ−５(10)・９(11)−ジエン−３−オン−３−〔（１・
２−エタンジイル）アセタール〕（ベルギー国特
許第632347号に記載の方法によつて製造）を200
c.c.の塩化メチレンに溶解する。そのようにして得
られた溶液を０℃に冷却し、数滴のピリジンと22
c.c.の0.75Mヘキサフルオルアセトンヒドロペルオ
キシド溶液を加える。30分間かきまぜ、チオ硫酸
ナトリウムと重炭酸ナトリウムの水溶液中に注
ぎ、エーテルで抽出し、蒸発乾固し、２ｇの所期
化合物を得る。 例 21 5α・17β−ジヒドロキシ−11β−エチルエスト
ラ−９−エン−３−オン−３−17−ベンゾエー
ト−３−〔（１・２−エタンジイル）アセター
ル〕 14c.c.の0.43Mエチルリチウムのエーテル溶液を
−20℃で570mgのよう化第一銅とエチルエーテル
の懸濁液に導入する。次いで872mgの5α・10α−
エポキシエストラ−９(11)−エン−３−〔（１・２−
エタンジイル）アセタール〕−17β−ベンゾエー
トを加える。温度を再び０℃に上昇させ、その反
応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エー
テルで抽出し、脱水し、溶媒を減圧下に蒸発させ
る。966mgの所期化合物を得る。 例 22 5α−ヒドロキシ−11β−ビニル−17α−メチル
−17β−アセチルエストラ−９−エン−３−オ
ン−３−〔（１・２−エタンジイル）アセター
ル〕 1150mgの塩化第一銅を−40℃で17.6c.c.の臭化ビ
ニルマグネシウム溶液に加える。次いで15c.c.のテ
トラヒドロフランに溶解した４ｇの5α・10α−エ
ポキシ−17α−メチル−17β−アセチルエストラ
−９(11)−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタン
ジイル）アセタール〕を加える。−40℃で２時間
後に、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ、エーテルで抽出し、脱水し、蒸発乾固させ、
イソプロピルエーテルから結晶化し、2.68ｇの所
期化合物を得る。 5α・10α−エポキシ−17α−メチル−17β−アセ
チルエストラ−９(11)−エン−３−オン−３−
〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕は、次の
方法で得られる。 10ｇの17α−メチル−17β−アセチルエストラ
−５(10)・９(11)−ジエン−３−オン−３−〔（１・２
−エタンジイル）アセタール〕（フランス国特許
第2149302号に記載の方法によつて製造）を0.5c.c.
のピリジンに溶解してなる溶液を240c.c.の塩化メ
チレンとの溶液に導入する。０℃に冷却し、40c.c.
のヘキサフルオルアセトンヒドロペルオキシドの
溶液（30ミリモル）を加える。10分後にチオ硫酸
ナトリウムと重炭酸ナトリウムの水溶液中に注
ぐ。塩化メチレンで抽出し、脱水し、蒸発乾固
し、イソプロピルエーテルから再結晶し、8.2ｇ
の所期化合物を得る。 例 23 5α・17β−ジヒドロキシ−11β−エチル−17α−
エチニルエストラ−９−エン−３−オン−３−
〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕 2.3ｇの5α−ヒドロキシ−11β−エチル−17β−
シアノ−17α−トリメチルシリルオキシエストラ
−９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジ
イル）アセタール〕（例11で得た）を50c.c.のエチ
レンジアミンに溶解する。そのように得られた溶
液に２ｇのリチウムアセチリド／エチレンジアミ
ン錯体を加える。周囲温度で19時間かきまぜる。
再び２ｇのエチレンジアミン／リチウムアセチリ
ド錯体を加え、周囲温度で１時間、次いで45℃で
１時間45分、次いで周囲温度で15時間かきまぜ
る。さらに１ｇのエチレンジアミン／リチウムア
セチリド錯体を加え、45℃で１時間加熱し、再び
１ｇの錯体を加え、40℃で30分間加熱する。氷水
上に注ぎ、エーテルで抽出する。脱水し、蒸発乾
固し、所期化合物を得る。 例 24〜33 例23におけるように実施して下記の化合物を得
た。

【表】 例 34 5α・17α−ジヒドロキシ−11β−エチル−17β−
アセチルエストラ−９−エン−３−オン−３−
〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕 １ｇの5α−ヒドロキシ−11β−エチル−17β−
シアノ−17α−トリメチルシリルオキシエストラ
−９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジ
イル）アセタール〕を8.8c.c.の0.98M臭化メチル
マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液に導入す
る。19時間加熱還流させる。次いで塩化アンモニ
ウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、脱
水し、蒸発乾固し、166〜168℃で融解する904mg
の所期化合物を得る。 例 35 5α・17α−ジヒドロキシ−11β−フエニル−17β
−アセチルエストラ−９−エン−３−オン−３
−〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕 ７c.c.の0.98M臭化メチルマグネシウムのテトラ
ヒドロフラン溶液から3.9c.c.のテトラヒドロフラ
ンを留去して該溶液を濃縮する。240mgの5α−ヒ
ドロキシ−11β−フエニル−17β−シアノ−17α−
トリメチルシリルオキシエストラ−９−エン−３
−オン−３−〔（１・２−エタンジイル）アセター
ル〕を加える。５時間30分加熱還流し、塩化アン
モニウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出
し、脱水し、蒸発乾固し、159〜162℃で融解する
252mgの所期化合物を得る。 例 36 5α・17α−ジヒドロキシ−11β−ビニル−17β−
アセチルエストラ−９−エン−３−オン−３−
〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕 1.4ｇの5α−ヒドロキシ−11β−ビニル−17β−
シアノ−17α−トリメチルシリルオキシエストラ
−９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジ
イル）アセタール〕を16c.c.の2M臭化メチルマグ
ネシウムのテトラヒドロフラン溶液に導入する。
17時間加熱還流させる。塩化アンモニウム水溶液
上に注ぎ、エーテルで抽出する。蒸発乾固し、
5α・17α−ジヒドロキシ−11β−ビニル−17β−ア
セチルエストラ−９−エン−３−オン−３−
〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕を得る。 例 37 5α−ヒドロキシ−11β−メチル−17α−トリメ
チルシリルオキシ−17β−シアノエストラ−９
−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジイ
ル）アセタール〕 30mgの塩化第一銅を３c.c.の1.45Mメルリチウム
のエーテル溶液に70℃で加える。15分かきまぜ、
0.86ｇの5α・10α−エポキシ−17α−トリメチル
シリルオキシ−17β−シアノエストラ−９(11)−エ
ン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジイル）ア
セタール〕を５c.c.のテトラヒドロフランに溶解し
てなる溶液を加え、−70℃で30分、次いで−30℃
で１時間、−10℃で２時間かきまぜる。塩化アン
モニウム水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出し、脱
水し、蒸発乾固し、その残留物をシリカでクロマ
トグラフイーし、ベンゼン／酢酸エチル混合物
（７：３）で溶離し、所期化合物を得る。MP＝
165℃。 α²⁰ _D（0.5％CHCl₃）＝−54゜±2゜。 例 38 5α・17α−ジヒドロキシ−11β−プロピル−17α
−メチルエストラ−９−エン−３−オン−３−
〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕 1.5ｇの5α−ヒドロキシ−11β−プロピル−17α
−トリメチルシリルオキシ−17β−シアノエスト
ラ−９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタン
ジイル）アセタール〕（例２で得た）を50c.c.のエ
タノールに溶解し、５c.c.の水酸化ナトリウム溶液
を加え、20℃で30分かきまぜ、水中に注ぎ、エー
テルで抽出し、脱水しし、蒸発乾固させる。 その残留物を５c.c.のテトラヒドロフランに溶解
し、30c.c.の1M臭化メチルマグネシウムのテトラ
ヒドロフラン溶液を加え、８時間還流させ、濃縮
し、20℃で15時間保ち、塩化アンモニウム水溶液
中に注ぎ、エーテルで抽出する。脱水し、濃縮乾
固する。その残留物を前記のマグネシウム誘導体
で２回処理し、最終的に1.3ｇの所期化合物を得
る。 例 39〜46 例38に記載の方法で、下記の化合物より出発し
て実施し、対応する17α−メチル−17β−ヒドロ
キシ化合物を得る。

【表】

【表】 例 47 11β−エチル−17α−エチニルエストラ−１・
３・５(10)−トリエン−３・17β−ジオール 工程Ａ：11β−エチル−17α−エチニル−17β−ヒ
ドロキシエストラ−４・９−ジエン−３−オン 例22で得られた化合物を95゜エタノールに溶解
し、1.6ｇの「Redex CF」スルホン酸型樹脂を
加え、１時間加熱還流する。樹脂をし、溶媒を
減圧下に蒸発させる。イソプロピルエーテルから
再結晶した後、177℃で融解する955mgの所期化合
物を得る。α²⁰ _D（0.47％CHCl₃）＝−202゜±4゜。 工程Ｂ：11β−エチル−17α−エチニルエストラ
−１・３・５(10)−トリエン−３・17β−ジオー
ル 230mgの工程Ａで得られた化合物を０℃で1.5c.c.
の塩化メチレンに溶解し、0.25c.c.の無水酢酸と
0.125c.c.の臭化アセチルを加える。周囲温度に戻
し、１時間かきまぜる。重炭酸ナトリウム水溶液
中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウ
ムで脱水し、溶媒を蒸発させる。 生成物を得てこれを12.5c.c.のメタノールに溶解
し、１c.c.の水酸化ナトリウム溶液を加え、周囲温
度で１時間45分保つ。水を加え、濃硫酸で酸性化
し、塩化メチレンで抽出する蒸発乾固し、シリカ
でクロマトグラフイー（溶離液はベンゼン／酢酸
エチル７：３）して1.75mgの所期化合物を得る。 α²⁰ _D（0.5％CHCl₃）＝＋84.6゜±2゜。 例 48 5α−ヒドロキシ−11β−メチルエストラ−９−
エン−３・17−ジオン−３・３−ジメチルケタ
ール 例10に記載の方法で5α・10α−エポキシエスト
ラ−９(11)−エン−３・17−ジオン−３・３−ジメ
チルケタール（ドイツ国特許第1668652号に記載
の化合物）より出発し、メチルリチウムとよう化
第一銅の溶液を用いて実施する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 （ここでＫはケタール、チオケタール又はメチル
   オキシムの形でブロツクされたケトン基を表わ
   し、 R₁は１〜12個の炭素原子を含有する直鎖若し
   くは分枝鎖状の飽和アルキル基、置換されている
   ことのある２〜８個の炭素原子を含有する不飽和
   アルキル基、置換されていることのある６〜12個
   の炭素原子を含有するアリール基、置換されてい
   ることのある７〜13個の炭素原子を含有するアラ
   ールキル基又はチエニル基を表わし、 R₂は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
   基を表わし、 R₃はヒドロキシル基又は１〜18個の炭素原子
   を含有するアシル基を表わし、R₄は水素原子、
   ヒドロキシル基、１〜８個の炭素原子を含有する
   飽和アルキル基、１〜18個の炭素原子を含有する
   アシルオキシ基、又は２〜８個の炭素原子を含有
   するアルケニル若しくはアルキニル基を表わし、 或るいはR₃とR₄は一緒になつて、環状ケター
   ルの形で保護されていることのあるケトン基を形
   成し、 或るいはR₃はシアノ基を表わし、R₄は容易に
   解裂できるエーテルの形でブロツクされたOH基
   を表わす） の化合物。 ２ 次式′Ａ （ここでR₁、R₂、R₃及びR₄は特許請求の範囲第
   １項記載のものと同じ意味を有し、Ｌはケタール
   基を表わす） に相当する特許請求の範囲第１項記載の式の化
   合物。 ３ Ｌがエチレンケタールである特許請求の範囲
   第２項記載の式′_Aの化合物。 ４ 次式_A （ここでR₁及びR₂は特許請求の範囲第１項記載
   のものと同じ意味を有し、 Ｌはケタール基を表わし、 R₃はヒドロキシル基又は１〜18個の炭素原子
   を含有するアシル基を表わし、R₄は水素原子、
   ヒドロキシル基、１〜８個の炭素原子を含有する
   飽和アルキル基、１〜18個の炭素原子を含有する
   アシルオキシ基、又は２〜８個の炭素原子を含有
   するアルケニル若しくはアルキニル基を表わし、 或るいはR₃はシアノ基を表わし、R₄は容易に
   解裂できるエーテルの形でブロツクされたOH基
   を表わす） に相当する特許請求の範囲第１項記載の式の化
   合物。 ５ Ｌがエチレンケタールである特許請求の範囲
   第４項記載の式_Aの化合物。 ６ R₂がメチル基を表わす特許請求の範囲第１
   〜５項のいずれかに記載の式の化合物。 ７ R₂がエチル基を表わす特許請求の範囲第１
   〜５項のいずれかに記載の式の化合物。 ８ R₃がシアノ基を表わし、R₄がトリメチルシ
   リルオキシ基を表わす特許請求の範囲第４〜７項
   のいずれかに記載の式の化合物。 ９ R₁が１〜12個の炭素原子を含有する直鎖若
   しくは分枝鎖状の飽和アルキル基を表わす特許請
   求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の式の化
   合物。 １０ R₁が、１〜４個の炭素原子を含有するア
   ルコキシ若しくはチオアルキル基により又は１個
   若しくはそれ以上のふつ素原子により置換されて
   いることのある２〜４個の炭素原子を含有する直
   鎖又は分枝鎖状の不飽和アルキル基を表わす特許
   請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の式の
   化合物。 １１ R₁が、１個若しくはそれ以上のハロゲン
   原子、１個若しくはそれ以上の、１〜４個の炭素
   原子を含有するアルキル基、１個若しくはそれ以
   上の、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ
   基、トリフルオルメチル基又はこれらの各種の置
   換基の組合せをフエニル核上に置換基として有し
   得るフエニル又はベンジル基を表わす特許請求の
   範囲第１〜７項のいずれかに記載の式の化合
   物。 １２ R₁がチエニル基を表わす特許請求の範囲
   第１〜７項のいずれかに記載の式の化合物。 １３ 次式 （ここでＫはケタール、チオケタール又はメチル
   オキシムの形でブロツクされたケトン基を表わ
   し、 R₁は１〜12個の炭素原子を含有する直鎖若し
   くは分枝鎖状の飽和アルキル基、置換されている
   ことのある２〜８個の炭素原子を含有する不飽和
   アルキル基、置換されていることのある６〜12個
   の炭素原子を含有するアリール基、置換されてい
   ることのある７〜13個の炭素原子を含有するアラ
   ールキル基又はチエニル基を表わし、 R₂は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
   基を表わし、 R₃はヒドロキシル基又は１〜18個の炭素原子
   を含有するアシル基を表わし、R₄は水素原子、
   ヒドロキシル基、１〜８個の炭素原子を含有する
   飽和アルキル基、１〜18個の炭素原子を含有する
   アシルオキシ基又は２〜８個の炭素原子を含有す
   るアルケニル若しくはアルキニル基を表わし、 或るいはR₃とR₄は一緒になつて、環状ケター
   ルの形で保護されていることのあるケトン基を形
   成し、 或るいはR₃はシアノ基を表わし、R₄は容易に
   解裂できるエーテルの形でブロツクされたOH基
   を表わす） の化合物を製造する方法であつて、次式 （ここでＫ、R₂、R₃及びR₄は上記と同じ意味を
   有する） の化合物に式（R₁）₂CuLi（R₁は上記と同じ意味を
   有する）の化合物を作用させて対応する式の化
   合物を得ることを特徴とする式の化合物の製造
   法。 １４ 使用する式の化合物が次式 （ここでＬはケタール基を表わし、 R₂、R₃及びR₄は特許請求の範囲第１３項記載
   のものと同じ意味を有する） の化合物であることを特徴とする特許請求の範囲
   第１３項記載の製造法。 １５ 次式 （ここでＫはケタール、チオケタール又はメチル
   オキシムの形でブロツクされたケトン基を表わ
   し、 R₁は１〜12個の炭素原子を含有する直鎖若し
   くは分枝鎖状の飽和アルキル基、置換されている
   ことのある２〜８個の炭素原子を含有する不飽和
   アルキル基、置換されていることのある６〜12個
   の炭素原子を含有するアリール基、置換されてい
   ることのある７〜13個の炭素原子を含有するアラ
   ールキル基又はチエニル基を表わし、 R₂は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
   基を表わし、 R₃はヒドロキシル基又は１〜18個の炭素原子
   を含有するアシル基を表わし、R₄は水素原子、
   ヒドロキシル基、１〜８個の炭素原子を含有する
   飽和アルキル基、１〜18個の炭素原子を含有する
   アシルオキシ基、又は２〜８個の炭素原子を含有
   するアルケニル若しくはアルキニル基を表わし、 或るいはR₃とR₄は一緒になつて、環状ケター
   ルの形で保護されていることのあるケトン基を形
   成し、 或るいはR₃はシアノ基を表わし、R₄は容易に
   解裂できるエーテルの形でブロツクされたOH基
   を表わす） の化合物を製造する方法であつて、次式 （ここでＫ、R₂、R₃及びR₄は上記と同じ意味を
   有する） の化合物に式R₁MgHal及びR₁Li（R₁は上記と同
   じ意味を有し、Halはハロゲン原子を表わす）よ
   りなる群から選ばれる化合物を触媒量のハロゲン
   化第一銅の存在下に作用させて対応する式の化
   合物を得ることを特徴とする式の化合物の製造
   法。 １６ 次式 （ここでＬはケタール基を表わし、R₁は１〜12
   個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分枝鎖状の
   飽和アルキル基、置換されていることのある２〜
   ８個の炭素原子を含有する不飽和アルキル基、置
   換されていることのある６〜12個の炭素原子を含
   有するアリール基、置換されていることのある７
   〜13個の炭素原子を含有するアラールキル基又は
   チエニル基を表わし、R₂は１〜４個の炭素原子
   を含有するアルキル基を表わす） の化合物を製造する方法であつて、次式I_B （ここでＬ、R₁及びR₂は上記と同じ意味を有す
   る） の化合物をリチウムアセチリド／エチレンジアミ
   ン錯体と反応させて対応する式_Cの化合物を得
   ることを特徴とする式I_Cの化合物の製造法。 １７ 使用する式_Bの化合物が次式_B1 （ここでＬ及びR₂は特許請求の範囲第１６項記
   載のものと同じ意味を有し、alkは１〜12個の炭
   素原子を含有する直鎖若しくは分枝鎖状の飽和ア
   ルキル基を表わす） の化合物であり、そして次式I_C1 （ここでＬ、R₂及びalkは上記と同じ意味を有す
   る） の化合物を得ることを特徴とする特許請求の範囲
   第１６項記載の製造法。