JPS6299393A - 新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体 - Google Patents

新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体

Info

Publication number
JPS6299393A
JPS6299393A JP23769585A JP23769585A JPS6299393A JP S6299393 A JPS6299393 A JP S6299393A JP 23769585 A JP23769585 A JP 23769585A JP 23769585 A JP23769585 A JP 23769585A JP S6299393 A JPS6299393 A JP S6299393A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
residue
arabinonucleoside
nucleoside
novel
phospholipid complex
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP23769585A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoshi Shuto
智 周東
Hiromichi Ito
伊東 裕通
Seishi Fukukawa
福川 清史
Masatoshi Tsujino
辻野 正俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyo Jozo KK
Original Assignee
Toyo Jozo KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyo Jozo KK filed Critical Toyo Jozo KK
Priority to JP23769585A priority Critical patent/JPS6299393A/ja
Priority to US06/852,881 priority patent/US4797479A/en
Priority to FR8605371A priority patent/FR2580283B1/fr
Priority to GB08609112A priority patent/GB2175588B/en
Priority to IT20090/86A priority patent/IT1188654B/it
Priority to DE3612636A priority patent/DE3612636C2/de
Publication of JPS6299393A publication Critical patent/JPS6299393A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規アラビノヌクレオシド−リン脂’R?M合
体またはその塩に関する。さらに詳しくは、本発明は一
ド記一般式(13 %式% (ただし式中、R2およびR2はc+6−zoの長鎮脂
肪酸残基を示し、N、はアラビノシルシトシン基、アラ
ビノシル−5−フルオロシトシン残基、アラビノジルア
デニン残基およびアラビノシルチミン残基からなる群よ
り選ばれたヌクレオシド残基を示す)で表はされるアラ
ビノヌクレオシド−リン脂′a複合体またはその塩に関
する。
〔従来の技術〕
ヌクレオシド系抗腫瘍剤は、種々の型の84瘍細胞の化
学療法に有用な薬剤として従来から広く臨床に応用され
てきた。しかしながら、抗腫瘍化学療法剤としての応用
において、いくつかの問題点が指摘されている。即ち、
これらヌクレオシド系抗腫瘍剤の作用機作として生体内
で、ヌクレオシドの5°位水酸基がリン酸化を受けない
限り作用を発現し得ない。また加リン酸分解、脱アミノ
化等の不活化を受は急速に不活性な物質に分解されやす
いこと、腫瘍細胞がこれら抗ll!1i瘍剤に抵抗性を
有するようになること、分裂しつつある正常細胞に対し
ても毒性をあられすことなど種々の欠点があった。この
ようなヌクレオシド系抗腫瘍剤の欠点を改善する目的で
種々のヌクレオシド誘4体が合成されてきた。一方、C
DPジアシルグリセロールが、生体のグリセロリン脂質
の生合成中間体として重要な役割を演じていることから
そのアナローブとして、アラビノシルシトシン−リン脂
質複合体が、化学的に合成され、ある程度の抗腫瘍効果
が認められていた( Biochimica et 8
iop−hysica Acta、 619(1980
) 619−631.J、 Med、 Ch−eta、
、 1982.25.1322−1329)。
〔発明が解決しようとする問題点〕
上述したようなりボヌクレオシドは化学的合成法で合成
されているがために、その合成には多段階反応工程を必
要とし、従って収率も低くしかも工程も煩雑であった。
また、そのためにリン脂質−ヌクレオシド誘導体のヌク
レオシド残基成分としてシトシンアラビノシドの例しか
なく、他のヌクレオシド残基を有するリン脂質−ヌクレ
オシド複合体の合成が望まれる。
c問題点を解決するための手段〕 このような欠点を解決するための一手段とじては、シト
シンアラビノシド以外のヌクレオシド化合物を使用すれ
ばよいのであるが、それらのリン脂質−ヌクレオシド複
合体を化学的に合成するには多段階の合成工程を必要と
し、反応条件も設定し難<、合成は実質上困難であった
本発明者らは、このような欠点を有する合成法を改善し
てリン脂質−ヌクレオシド複合体を合成し、前記公知の
抗腫瘍剤よりもすぐれた物質を得ようとして研究を重ね
た結果、グリセロリン脂質とヌクレオシドをホスホリパ
ーゼDの存在下反応させるごとにより、ヌクレオシドの
一級アルコール基とグリセロリン脂質とが簡便に反応し
て合成されるリン脂質−ヌクレオシド複合体を得た(特
願昭60−78283号) 更に、本発明者らは抗腫瘍活性を有し、医薬として開発
の可能性もある化合物を得んとして研究を進め、先に見
出した糖残基と異なる糖部分、即ちアラビノースをその
構造式中に存し、興味ある抗腫瘍スペクトルを有する一
般式(1)で表わせられる新規アラビノヌクレオシド−
リン脂質複合体を得たものである。
本発明は、上記の知晃に基づいて完成されたちので、下
記一般式(1) %式% (ただし式中、R+−、Rz % NSは前記と同じ基
を示す)で表わされるアラビノヌクレオシド−リン脂f
篠合体またはその塩である。
まず、本発明の一般式[13で表はされるアラビノヌク
レオシド−リン脂質複合体を得るために用いられるグリ
セロリン脂質としては、例えば下記一般式[11)で表
わされるホスファチジルコリン系グリセロリン脂質があ
げられる。
CHz−0−R+ CH−0−R。
CHz−0−P−0−R3 (ただし式中、R4およびR2は前記と同じ基を示し、
R1はコリン残基を示す) さらに一般式(II)で表はされるホスファチジルコリ
ン系グリセロリン脂質において、基R1、Rzは同一ま
たは異なった炭素数16−20の長鎖脂肪酸残基であり
、詳細には、例えばバルミトイル、ステアロイル、ドデ
カノイルなどの炭素数16−20の長鎖飽和脂肪酸残基
、パルミトオレオイル、オレオイル、リルオイル、アラ
キトニルなどの1−4つの不飽和結合を有する炭素数1
6−20の長鎖不飽和脂肪酸残基があげられる。
具体的にはR+およびR2がともにバルミトイル基で示
されるジパルミトイルホスファチジルコリン、R3およ
びR2がともにオレオイル基で示されるジオレオイルホ
スファチジルコリンなどの飽和または不飽和長鎖脂肪酸
残基を有するホスファチジルコリンがよい。またこれら
のR1およびR2の基を有するホスファチジルコリンは
、適宜炭素数16−20の脂肪酸を用いて合成して得た
ものでもよく、市販のものを用いてもよい。
また本発明に使用されるヌクレオシドとしては、例えば
、アラビノシルシトシン、アラビノシル−5−フルオロ
シトシン、アラビノジルアデニンまたはアラビノシルチ
ミンがあげられる。さらに一般式(1)で表わされるア
ラビノヌクレオシド−リン脂質複合体を得るためには、
前記のグリセロリン脂質とヌクレオシドとを金属イオン
の存在下、ホスホリパーゼDを用いて溶媒中で反応せし
めればよい。用いられるホスホリパーゼDとしては、例
えばストレプトミセス属に属するストレプトミセス・ニ
ス・ピー・A A 586  (Streptom−y
ces sp  −AA586 ; FERM P−6
100)由来のホスホリパーゼD−P (特開昭58−
152481号公報、東洋醸造社製カタログ番号P−3
9)が好ましい。またその使用量は、ホスファチジルコ
リンl m g当たりホスホリパーゼD0.01jB位
以上、好ましくは1−10(1位である。さらに用いら
れる溶媒としては、例えばエーテル、ベンゼンまたはク
ロロホルムなどの有機溶媒とpH4−9の緩衝液、好ま
しくは100mM酢酸緩衝液(pH5,6)の有機溶媒
層−水層の二層系溶媒やジメチルホルムアミドやジメチ
ルスルホキシドと上記緩衝液との混合溶媒の−Jul均
−系溶媒があげられる。さにまた金属イオン形成のため
の水溶性塩類としては、通常塩化カルシウムが用いられ
、その他の金属イオンとしては特開昭58−15248
1号公報に記載の酵素活性を阻害しないものを用いても
よい。また反応温度は通常30−5060で、反応時間
は30分−5時間で充分である。このようにして得られ
たアラビノヌクレオシド−リン脂質複合体は、分液法お
よびシリカゲルクロマトグラフィーにより簡便に精製す
ることができる。
以上述べたような本発明のアラビノヌクレオシド−リン
脂質複合体の一段工程合成法は、以下のように示される
C11□−〇−R。
■ C1l  −0−R2+  Ns  −0HC1h−0
−R+ 0!1 このようにして得られたアラビノヌクレオシド−リン脂
質複合体は、リン脂質のリン酸基の部分と、用いたヌク
レオシドの5°位の一級水酸基の部分が結合したもので
ある。さらに本誘導体は、ナトリウム塩などの無毒性塩
となすこともでき、一般に注射用蒸溜水に懸濁して投与
することができる。
〔発明の効果〕
ごのようにして得られた本発明のアラビノヌクレオシド
−リン脂質複合体は、元の原料として用いたヌクレオシ
ドと比較して、脂溶性が大きいため生体内に長時間溜ま
り(従って活性が持続することになる)、デアミネーシ
ョン、ホスホリレーション、還元等の不活性化を受けに
(い、生体膜への親和性が高まる、キナーゼの関与なし
に抗腫瘍性ヌクレオシドの5′ −モノリン酸体が細胞
内で生成する、等の利点があり、活性が持続、増強され
、毒性が低くなる。
本発明の新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体は
、後に示すように生体内(in viν0 )での顕著
な抗腫瘍作用が認められる。また、更に抗ウィルス活性
も認められる。
本発明のアラビノヌクレオシド−リン脂質複合体につい
てP−388白血病(leukemiap −388c
arcinoma )に対する抗腫瘍活性を調べた結果
を以下に示す。
く抗腫瘍作用〉 (1)試料: 表1中にボす。
(2)動物: 口叶、マウス、5−6a令、雄、1群5匹、対照群(非
薬物投与群)7匹。
(3)腫瘍細胞: P−388白血病細胞:lX10b10゜2mA4:B
叶、マウ スの腹腔内に移植 (4)試料調製投与スケジュール: 各試料を超音波処理によりトリス塩酸緩衝化食塩水に懸
濁。マウス体重、10 g当たり0.1mj2を投与。
調製試料は遮光して4°Cで保存。試料投与量は試験成
績表に示投与:P−388白簡病:腫鵬移植の翌日より
1日1回、5日投与。
試料投与量は試験成績表に示す。
(5)延命率は以下により求めた。
試料投与群の平均延命日数 延命率(11、S)(χ)=□ 対照群の平均生存日数 × 100 対照群平均生存日数: P−388白血病移植群ニア、57− 7.614 害圀j秒IL 以ドに本発明の実施例を挙げて具体的に述べるが、本発
明は何らこれらによって限定されるものではない。
実施例1 アラビノシル−5−フルオロシトシン783mF!、<
6当量)を、100mM塩化カルシウム含有1100r
n酢酸緩衝液(pH5,4)6m#に溶解し、45°C
水浴中で5分間攪拌した。これに、ホスホリパーゼD−
P (ストレプトミセス属由来、東洋醸造社製)10m
gC比活性=160車位/mg)およびジパルミトイル
ホスファチジルコリン367mg (0,5mM)を2
0m1クロロホルム(Merck社製:液体クロマトグ
ラフィー川)に溶解した溶液を加え、45 Cにて、3
時間攪拌して反応せしめた。反応後反応液を冷却した。
この反応液にI N  tr C!!  6 m l、
クロロホルム20mβお、j、びメタノール’l Q 
m jl!を加えて分液して有機J〆を回収した。有機
層を水洗した後減圧乾固した。残渣にエタノールを加え
て減圧乾固を2回行った後、残渣を少瞳のクロロホルム
に溶かし、フラッシュカラム(Merck社・シリカゲ
ル^rt9385、直径2 cmX 12 cm)にチ
ャージして、クロロホルムから、クロロホルム:メタノ
ール混液(20:1)、同(10:1)、同(5: 1
) 、同(3: l) 、同(2: 1)の順にて展開
溶出した。目的物を含む溶出液区分を減圧乾固した後、
クロロホルム−メタノール(2:l)混液25mffに
溶解して、水5 m lで分液後行機溶媒層を回収し、
減圧乾固して目的化合物156mg(収率35.0%)
を得た。
UV吸収スペクトルλrnax:284.240nm(
クロロホルム:メタノール=20:1中にて測定)、 1” A Bマススペクトル:m/e914(M+Na
)、 Rf値:0.31(クロロホルム:メタノール:水−6
5:25:3を展開溶媒とし、Merck社製Art5
715プレートを使用し、スポットはU■ランプおよび
モリブデン青試薬により検出した。なお以下の実施例中
のRf値の測定は同一条件にて行ったものである。) また本化合物の抗腫瘍活性は前記した通りであり、さら
にエールリッヒ腹水癌(Ehrlich asci−t
es carcinoma )  2 x 10 ’個
、0.2mgをICRマウス腹腔内に投与後2日目から
本化合物30 m g / k gを1日1回、7日間
投与した場合の延命率(ILS)は60%以上であった
。また、急性毒性においてマウス150mg/kg投与
した結果、死亡例はみられなかった。
実施例2 アラビノシルチミン962mg(15当りを100mM
塩化カルシウムを含む100mM$酸緩衝液(pH5,
6)5mgに溶かし、45”C水浴中で10分間攪拌し
た。これに、ホスホリパーゼD−P5mgおよびL−α
−レシチンジオレイル200mg (0,263mM)
をl 0m7!のクロロホルム溶液として加え、45”
C水浴中で2時間攪拌して反応を行った0反応後反応液
を冷却した。この反応液に、メタノール8.3mg。
クロロホルム6.6mgを加えて分液し、有機層をさら
に水5 m lで洗って、有機層を減圧乾固した。残渣
にエタノール15mAを加えて溶解後、減圧乾固する操
作を2回くり返し、残渣をクロロホルムに溶解した。こ
のものをフラッシュカラム(Merck社、シリカゲル
Art9385 、直径2.5cmx l 2 cm)
にチャージして、クロロホルム:メタノール混液(15
:1)、同(10: 1)、更にクロロホルム:メタノ
ール:水(100:10:l)、同(TO:10:l)
、同(5o:10:1)の順で展開溶出した。目的物を
含む溶出液を減圧乾固後、クロロホルム:メタノール(
2: l) 25mItに溶解し、水5 m 12を加
えて、よく振った後分液し、有機溶媒層を減圧乾固し、
更にメタノールを加えて再び減圧乾固を行って、白色粉
末184mg(収率75.5%)を得た。
UV吸収スペクトルλmax=273nm(クロロホル
ム:メタノール=2031中にて測定)FAB7ススペ
クトル:m/e94B (M+Na)、 Rf値70.36 本化合物のマウスP−388白血病に対する抗腫;島効
果は前記した通りである。さらに実施例1に記載したと
同様の条件でマウスエールリッヒ腹水癌に対する抗1t
!1瘍効果を調べたところ、延命率は65.6%であっ
た。また、急性毒性において、マウスに150 m g
 / k g投与した結果、死亡例はみられなかった。
実施例3 実施例1において、アラビノシル−5−フルオロシトシ
ンの代わりにアラビノジルアデニンまたはアラビノシル
チミンを用いた他は、実施例1とほぼ同様に行って、そ
れぞれジパルミトイルホスファチジルアラビノシルアデ
ニン、およびジパルミトイルホスファチジルアラビノシ
ルチミンを得た。これらの化合物は抗ウィルス活性を有
し、また急性毒性において、マウス150 m g /
 k g投与した結果、いずれも死亡例はみられなかっ
た。
ジパルミトイルホスファチジルアラビノシルアデニン UV吸収スペクトルλmax=259nm(クロロホル
ム:メタノール=20:1中にて測定FABマススペク
トル: m/ e 898 (MH)+、820  (
M+Na)” Rf:Q、39 ジパルミトイルホスファチジン UV%収スペクトルλmax=269 (クロロホルム
:メタノール=20:1中にて測定)FAB?ススベク
トル:m/e911  (M+N a )” Rf値:0.46 手続ネili正書 昭和61年 2月21日

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)下記一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 (ただし式中、R_1およびR_2はC_1_6_−_
    2_0の長鎖脂肪酸残基を示し、Nsはアラビノシルシ
    トシン残基、アラビノシル−5−フルオロシトシン残基
    、アラビノシルアデニン残基およびアラビノシルチミン
    残基からなる群より選ばれたヌクレオシド残基を示す)
    で表わされる新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合
    体またはその塩。
  2. (2)一般式〔 I 〕において、R_1およびR_2が
    パルミトイル基、Nsがアラビノシル−5−フルオロシ
    トシン残基、アラビノシル−アデニン残基またはアラビ
    ノシルチミン残基である特許請求の範囲第1項記載の新
    規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体またはその塩
  3. (3)一般式〔 I 〕において、R_1およびR_2が
    オレオイル基、Nsがアラビノシル−シトシン残基であ
    る特許請求の範囲第1項記載の新規アラビノヌクレオシ
    ド−リン脂質複合体またはその塩。
JP23769585A 1985-04-15 1985-10-25 新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体 Pending JPS6299393A (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23769585A JPS6299393A (ja) 1985-10-25 1985-10-25 新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体
US06/852,881 US4797479A (en) 1985-04-15 1986-04-15 Nucleoside-phospholipid conjugate
FR8605371A FR2580283B1 (fr) 1985-04-15 1986-04-15 Nouveau conjugue nucleoside-phospholipide
GB08609112A GB2175588B (en) 1985-04-15 1986-04-15 Nucleoside-phospholipid conjugates
IT20090/86A IT1188654B (it) 1985-04-15 1986-04-15 Coniugato nucleo side-fosfolipide
DE3612636A DE3612636C2 (de) 1985-04-15 1986-04-15 Nucleosid-Phospholipid-Komplexe

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23769585A JPS6299393A (ja) 1985-10-25 1985-10-25 新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS6299393A true JPS6299393A (ja) 1987-05-08

Family

ID=17019139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP23769585A Pending JPS6299393A (ja) 1985-04-15 1985-10-25 新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPS6299393A (ja)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4797479A (en) Nucleoside-phospholipid conjugate
US5051499A (en) Novel nucleoside-phospholipid conjugate
JPH07507068A (ja) ホスホトリエステルタイプ生物学的活性化合物
GB2053894A (en) Benzodiazepines processes for producing them and compositions containing them
JPH06507644A (ja) 抗癌剤としての2’−フルオロ−2−置換アデニニルアラビノシド
JPH0153880B2 (ja)
DE4111730A1 (de) Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
EP0817790B1 (de) Spezifische lipidkonjugate von nucleosid-diphosphaten und deren verwendung als arzneimittel
US3960840A (en) Fluorescent derivatives of adenine-containing compounds
US4239905A (en) 1-β-D-Arabinofuranosylcytosine-5'-oleyl phosphate and salts thereof
Shuto et al. Nucleosides and nucleotides—CXXXVII. Antitumor phospholipids with 5-fluorouridine as a cytotoxic polar-head: Synthesis of 5′-phosphatidyl-5-fluorouridines by phospholipase d-catalyzed transphosphatidylation
JPS6299393A (ja) 新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体
WO2009053654A2 (fr) Prodrogues phosphoesters de la gemcitabine comme agents anticancereux
US5200515A (en) 5'-trifluoromethyl-2'-deoxy-uridine phospholipid compounds
US5696097A (en) Antineoplastic 5'-diacylglycerylphosphatidyl-2-deoxy-2'-methylenylcytidines and method of making
US4069382A (en) 9-(5-O-Acyl-β-D-arabinofuranosyl)adenine compounds
JPS61176598A (ja) シチジン−ジホスフエ−ト−コリンのアシル化誘導体、その製造方法及びその治療的使用
JPH0560476B2 (ja)
JPS61238793A (ja) 新規リン脂質誘導体
US4861873A (en) 8-Chloroadenosine 3', 5'-cyclic monophosphate preparations
JPS61238797A (ja) 新規な5−フルオロ−2′−デオキシウリジン−3′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩
JPH04210921A (ja) 新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤
JPS6383093A (ja) ヌクレオシド−リン脂質複合体
JPH04210993A (ja) 新規なリン脂質・ヌクレオシド誘導体
EP0923932B1 (en) Composition containing antitumor agent