JPS6299393A - 新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体 - Google Patents
新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体Info
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- JPS6299393A JPS6299393A JP23769585A JP23769585A JPS6299393A JP S6299393 A JPS6299393 A JP S6299393A JP 23769585 A JP23769585 A JP 23769585A JP 23769585 A JP23769585 A JP 23769585A JP S6299393 A JPS6299393 A JP S6299393A
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- Japan
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- arabinonucleoside
- nucleoside
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規アラビノヌクレオシド−リン脂’Ｒ？Ｍ合
体またはその塩に関する。さらに詳しくは、本発明は一
ド記一般式（１３ ％式％ （ただし式中、Ｒ２およびＲ２はｃ＋６−ｚｏの長鎮脂
肪酸残基を示し、Ｎ、はアラビノシルシトシン基、アラ
ビノシル−５−フルオロシトシン残基、アラビノジルア
デニン残基およびアラビノシルチミン残基からなる群よ
り選ばれたヌクレオシド残基を示す）で表はされるアラ
ビノヌクレオシド−リン脂′ａ複合体またはその塩に関
する。
体またはその塩に関する。さらに詳しくは、本発明は一
ド記一般式（１３ ％式％ （ただし式中、Ｒ２およびＲ２はｃ＋６−ｚｏの長鎮脂
肪酸残基を示し、Ｎ、はアラビノシルシトシン基、アラ
ビノシル−５−フルオロシトシン残基、アラビノジルア
デニン残基およびアラビノシルチミン残基からなる群よ
り選ばれたヌクレオシド残基を示す）で表はされるアラ
ビノヌクレオシド−リン脂′ａ複合体またはその塩に関
する。
ヌクレオシド系抗腫瘍剤は、種々の型の８４瘍細胞の化
学療法に有用な薬剤として従来から広く臨床に応用され
てきた。しかしながら、抗腫瘍化学療法剤としての応用
において、いくつかの問題点が指摘されている。即ち、
これらヌクレオシド系抗腫瘍剤の作用機作として生体内
で、ヌクレオシドの５°位水酸基がリン酸化を受けない
限り作用を発現し得ない。また加リン酸分解、脱アミノ
化等の不活化を受は急速に不活性な物質に分解されやす
いこと、腫瘍細胞がこれら抗ｌｌ！１ｉ瘍剤に抵抗性を
有するようになること、分裂しつつある正常細胞に対し
ても毒性をあられすことなど種々の欠点があった。この
ようなヌクレオシド系抗腫瘍剤の欠点を改善する目的で
種々のヌクレオシド誘４体が合成されてきた。一方、Ｃ
ＤＰジアシルグリセロールが、生体のグリセロリン脂質
の生合成中間体として重要な役割を演じていることから
そのアナローブとして、アラビノシルシトシン−リン脂
質複合体が、化学的に合成され、ある程度の抗腫瘍効果
が認められていた（ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ ８
ｉｏｐ−ｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、 ６１９（１９８０
） ６１９−６３１．Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈ−ｅｔａ、
、 １９８２．２５．１３２２−１３２９）。
学療法に有用な薬剤として従来から広く臨床に応用され
てきた。しかしながら、抗腫瘍化学療法剤としての応用
において、いくつかの問題点が指摘されている。即ち、
これらヌクレオシド系抗腫瘍剤の作用機作として生体内
で、ヌクレオシドの５°位水酸基がリン酸化を受けない
限り作用を発現し得ない。また加リン酸分解、脱アミノ
化等の不活化を受は急速に不活性な物質に分解されやす
いこと、腫瘍細胞がこれら抗ｌｌ！１ｉ瘍剤に抵抗性を
有するようになること、分裂しつつある正常細胞に対し
ても毒性をあられすことなど種々の欠点があった。この
ようなヌクレオシド系抗腫瘍剤の欠点を改善する目的で
種々のヌクレオシド誘４体が合成されてきた。一方、Ｃ
ＤＰジアシルグリセロールが、生体のグリセロリン脂質
の生合成中間体として重要な役割を演じていることから
そのアナローブとして、アラビノシルシトシン−リン脂
質複合体が、化学的に合成され、ある程度の抗腫瘍効果
が認められていた（ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ ８
ｉｏｐ−ｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、 ６１９（１９８０
） ６１９−６３１．Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈ−ｅｔａ、
、 １９８２．２５．１３２２−１３２９）。
上述したようなりボヌクレオシドは化学的合成法で合成
されているがために、その合成には多段階反応工程を必
要とし、従って収率も低くしかも工程も煩雑であった。
されているがために、その合成には多段階反応工程を必
要とし、従って収率も低くしかも工程も煩雑であった。
また、そのためにリン脂質−ヌクレオシド誘導体のヌク
レオシド残基成分としてシトシンアラビノシドの例しか
なく、他のヌクレオシド残基を有するリン脂質−ヌクレ
オシド複合体の合成が望まれる。
レオシド残基成分としてシトシンアラビノシドの例しか
なく、他のヌクレオシド残基を有するリン脂質−ヌクレ
オシド複合体の合成が望まれる。
ｃ問題点を解決するための手段〕
このような欠点を解決するための一手段とじては、シト
シンアラビノシド以外のヌクレオシド化合物を使用すれ
ばよいのであるが、それらのリン脂質−ヌクレオシド複
合体を化学的に合成するには多段階の合成工程を必要と
し、反応条件も設定し難＜、合成は実質上困難であった
。
シンアラビノシド以外のヌクレオシド化合物を使用すれ
ばよいのであるが、それらのリン脂質−ヌクレオシド複
合体を化学的に合成するには多段階の合成工程を必要と
し、反応条件も設定し難＜、合成は実質上困難であった
。
本発明者らは、このような欠点を有する合成法を改善し
てリン脂質−ヌクレオシド複合体を合成し、前記公知の
抗腫瘍剤よりもすぐれた物質を得ようとして研究を重ね
た結果、グリセロリン脂質とヌクレオシドをホスホリパ
ーゼＤの存在下反応させるごとにより、ヌクレオシドの
一級アルコール基とグリセロリン脂質とが簡便に反応し
て合成されるリン脂質−ヌクレオシド複合体を得た（特
願昭６０−７８２８３号） 更に、本発明者らは抗腫瘍活性を有し、医薬として開発
の可能性もある化合物を得んとして研究を進め、先に見
出した糖残基と異なる糖部分、即ちアラビノースをその
構造式中に存し、興味ある抗腫瘍スペクトルを有する一
般式（１）で表わせられる新規アラビノヌクレオシド−
リン脂質複合体を得たものである。
てリン脂質−ヌクレオシド複合体を合成し、前記公知の
抗腫瘍剤よりもすぐれた物質を得ようとして研究を重ね
た結果、グリセロリン脂質とヌクレオシドをホスホリパ
ーゼＤの存在下反応させるごとにより、ヌクレオシドの
一級アルコール基とグリセロリン脂質とが簡便に反応し
て合成されるリン脂質−ヌクレオシド複合体を得た（特
願昭６０−７８２８３号） 更に、本発明者らは抗腫瘍活性を有し、医薬として開発
の可能性もある化合物を得んとして研究を進め、先に見
出した糖残基と異なる糖部分、即ちアラビノースをその
構造式中に存し、興味ある抗腫瘍スペクトルを有する一
般式（１）で表わせられる新規アラビノヌクレオシド−
リン脂質複合体を得たものである。
本発明は、上記の知晃に基づいて完成されたちので、下
記一般式（１） ％式％ （ただし式中、Ｒ＋−、Ｒｚ ％ ＮＳは前記と同じ基
を示す）で表わされるアラビノヌクレオシド−リン脂ｆ
篠合体またはその塩である。
記一般式（１） ％式％ （ただし式中、Ｒ＋−、Ｒｚ ％ ＮＳは前記と同じ基
を示す）で表わされるアラビノヌクレオシド−リン脂ｆ
篠合体またはその塩である。
まず、本発明の一般式［１３で表はされるアラビノヌク
レオシド−リン脂質複合体を得るために用いられるグリ
セロリン脂質としては、例えば下記一般式［１１）で表
わされるホスファチジルコリン系グリセロリン脂質があ
げられる。
レオシド−リン脂質複合体を得るために用いられるグリ
セロリン脂質としては、例えば下記一般式［１１）で表
わされるホスファチジルコリン系グリセロリン脂質があ
げられる。
ＣＨｚ−０−Ｒ＋
ＣＨ−０−Ｒ。
ＣＨｚ−０−Ｐ−０−Ｒ３
（ただし式中、Ｒ４およびＲ２は前記と同じ基を示し、
Ｒ１はコリン残基を示す） さらに一般式（ＩＩ）で表はされるホスファチジルコリ
ン系グリセロリン脂質において、基Ｒ１、Ｒｚは同一ま
たは異なった炭素数１６−２０の長鎖脂肪酸残基であり
、詳細には、例えばバルミトイル、ステアロイル、ドデ
カノイルなどの炭素数１６−２０の長鎖飽和脂肪酸残基
、パルミトオレオイル、オレオイル、リルオイル、アラ
キトニルなどの１−４つの不飽和結合を有する炭素数１
６−２０の長鎖不飽和脂肪酸残基があげられる。
Ｒ１はコリン残基を示す） さらに一般式（ＩＩ）で表はされるホスファチジルコリ
ン系グリセロリン脂質において、基Ｒ１、Ｒｚは同一ま
たは異なった炭素数１６−２０の長鎖脂肪酸残基であり
、詳細には、例えばバルミトイル、ステアロイル、ドデ
カノイルなどの炭素数１６−２０の長鎖飽和脂肪酸残基
、パルミトオレオイル、オレオイル、リルオイル、アラ
キトニルなどの１−４つの不飽和結合を有する炭素数１
６−２０の長鎖不飽和脂肪酸残基があげられる。
具体的にはＲ＋およびＲ２がともにバルミトイル基で示
されるジパルミトイルホスファチジルコリン、Ｒ３およ
びＲ２がともにオレオイル基で示されるジオレオイルホ
スファチジルコリンなどの飽和または不飽和長鎖脂肪酸
残基を有するホスファチジルコリンがよい。またこれら
のＲ１およびＲ２の基を有するホスファチジルコリンは
、適宜炭素数１６−２０の脂肪酸を用いて合成して得た
ものでもよく、市販のものを用いてもよい。
されるジパルミトイルホスファチジルコリン、Ｒ３およ
びＲ２がともにオレオイル基で示されるジオレオイルホ
スファチジルコリンなどの飽和または不飽和長鎖脂肪酸
残基を有するホスファチジルコリンがよい。またこれら
のＲ１およびＲ２の基を有するホスファチジルコリンは
、適宜炭素数１６−２０の脂肪酸を用いて合成して得た
ものでもよく、市販のものを用いてもよい。
また本発明に使用されるヌクレオシドとしては、例えば
、アラビノシルシトシン、アラビノシル−５−フルオロ
シトシン、アラビノジルアデニンまたはアラビノシルチ
ミンがあげられる。さらに一般式（１）で表わされるア
ラビノヌクレオシド−リン脂質複合体を得るためには、
前記のグリセロリン脂質とヌクレオシドとを金属イオン
の存在下、ホスホリパーゼＤを用いて溶媒中で反応せし
めればよい。用いられるホスホリパーゼＤとしては、例
えばストレプトミセス属に属するストレプトミセス・ニ
ス・ピー・Ａ Ａ ５８６ （Ｓｔｒｅｐｔｏｍ−ｙ
ｃｅｓ ｓｐ −ＡＡ５８６ ； ＦＥＲＭ Ｐ−６
１００）由来のホスホリパーゼＤ−Ｐ （特開昭５８−
１５２４８１号公報、東洋醸造社製カタログ番号Ｐ−３
９）が好ましい。またその使用量は、ホスファチジルコ
リンｌ ｍ ｇ当たりホスホリパーゼＤ０．０１ｊＢ位
以上、好ましくは１−１０（１位である。さらに用いら
れる溶媒としては、例えばエーテル、ベンゼンまたはク
ロロホルムなどの有機溶媒とｐＨ４−９の緩衝液、好ま
しくは１００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５，６）の有機溶媒
層−水層の二層系溶媒やジメチルホルムアミドやジメチ
ルスルホキシドと上記緩衝液との混合溶媒の−Ｊｕｌ均
−系溶媒があげられる。さにまた金属イオン形成のため
の水溶性塩類としては、通常塩化カルシウムが用いられ
、その他の金属イオンとしては特開昭５８−１５２４８
１号公報に記載の酵素活性を阻害しないものを用いても
よい。また反応温度は通常３０−５０６０で、反応時間
は３０分−５時間で充分である。このようにして得られ
たアラビノヌクレオシド−リン脂質複合体は、分液法お
よびシリカゲルクロマトグラフィーにより簡便に精製す
ることができる。
、アラビノシルシトシン、アラビノシル−５−フルオロ
シトシン、アラビノジルアデニンまたはアラビノシルチ
ミンがあげられる。さらに一般式（１）で表わされるア
ラビノヌクレオシド−リン脂質複合体を得るためには、
前記のグリセロリン脂質とヌクレオシドとを金属イオン
の存在下、ホスホリパーゼＤを用いて溶媒中で反応せし
めればよい。用いられるホスホリパーゼＤとしては、例
えばストレプトミセス属に属するストレプトミセス・ニ
ス・ピー・Ａ Ａ ５８６ （Ｓｔｒｅｐｔｏｍ−ｙ
ｃｅｓ ｓｐ −ＡＡ５８６ ； ＦＥＲＭ Ｐ−６
１００）由来のホスホリパーゼＤ−Ｐ （特開昭５８−
１５２４８１号公報、東洋醸造社製カタログ番号Ｐ−３
９）が好ましい。またその使用量は、ホスファチジルコ
リンｌ ｍ ｇ当たりホスホリパーゼＤ０．０１ｊＢ位
以上、好ましくは１−１０（１位である。さらに用いら
れる溶媒としては、例えばエーテル、ベンゼンまたはク
ロロホルムなどの有機溶媒とｐＨ４−９の緩衝液、好ま
しくは１００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５，６）の有機溶媒
層−水層の二層系溶媒やジメチルホルムアミドやジメチ
ルスルホキシドと上記緩衝液との混合溶媒の−Ｊｕｌ均
−系溶媒があげられる。さにまた金属イオン形成のため
の水溶性塩類としては、通常塩化カルシウムが用いられ
、その他の金属イオンとしては特開昭５８−１５２４８
１号公報に記載の酵素活性を阻害しないものを用いても
よい。また反応温度は通常３０−５０６０で、反応時間
は３０分−５時間で充分である。このようにして得られ
たアラビノヌクレオシド−リン脂質複合体は、分液法お
よびシリカゲルクロマトグラフィーにより簡便に精製す
ることができる。
以上述べたような本発明のアラビノヌクレオシド−リン
脂質複合体の一段工程合成法は、以下のように示される
。
脂質複合体の一段工程合成法は、以下のように示される
。
Ｃ１１□−〇−Ｒ。
■
Ｃ１ｌ −０−Ｒ２＋ Ｎｓ −０ＨＣ１ｈ−０
−Ｒ＋ ０！１ このようにして得られたアラビノヌクレオシド−リン脂
質複合体は、リン脂質のリン酸基の部分と、用いたヌク
レオシドの５°位の一級水酸基の部分が結合したもので
ある。さらに本誘導体は、ナトリウム塩などの無毒性塩
となすこともでき、一般に注射用蒸溜水に懸濁して投与
することができる。
−Ｒ＋ ０！１ このようにして得られたアラビノヌクレオシド−リン脂
質複合体は、リン脂質のリン酸基の部分と、用いたヌク
レオシドの５°位の一級水酸基の部分が結合したもので
ある。さらに本誘導体は、ナトリウム塩などの無毒性塩
となすこともでき、一般に注射用蒸溜水に懸濁して投与
することができる。
ごのようにして得られた本発明のアラビノヌクレオシド
−リン脂質複合体は、元の原料として用いたヌクレオシ
ドと比較して、脂溶性が大きいため生体内に長時間溜ま
り（従って活性が持続することになる）、デアミネーシ
ョン、ホスホリレーション、還元等の不活性化を受けに
（い、生体膜への親和性が高まる、キナーゼの関与なし
に抗腫瘍性ヌクレオシドの５′ −モノリン酸体が細胞
内で生成する、等の利点があり、活性が持続、増強され
、毒性が低くなる。
−リン脂質複合体は、元の原料として用いたヌクレオシ
ドと比較して、脂溶性が大きいため生体内に長時間溜ま
り（従って活性が持続することになる）、デアミネーシ
ョン、ホスホリレーション、還元等の不活性化を受けに
（い、生体膜への親和性が高まる、キナーゼの関与なし
に抗腫瘍性ヌクレオシドの５′ −モノリン酸体が細胞
内で生成する、等の利点があり、活性が持続、増強され
、毒性が低くなる。
本発明の新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体は
、後に示すように生体内（ｉｎ ｖｉν０ ）での顕著
な抗腫瘍作用が認められる。また、更に抗ウィルス活性
も認められる。
、後に示すように生体内（ｉｎ ｖｉν０ ）での顕著
な抗腫瘍作用が認められる。また、更に抗ウィルス活性
も認められる。
本発明のアラビノヌクレオシド−リン脂質複合体につい
てＰ−３８８白血病（ｌｅｕｋｅｍｉａｐ −３８８ｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ ）に対する抗腫瘍活性を調べた結果
を以下に示す。
てＰ−３８８白血病（ｌｅｕｋｅｍｉａｐ −３８８ｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ ）に対する抗腫瘍活性を調べた結果
を以下に示す。
く抗腫瘍作用〉
（１）試料：
表１中にボす。
（２）動物：
口叶、マウス、５−６ａ令、雄、１群５匹、対照群（非
薬物投与群）７匹。
薬物投与群）７匹。
（３）腫瘍細胞：
Ｐ−３８８白血病細胞：ｌＸ１０ｂ１０゜２ｍＡ４：Ｂ
叶、マウ スの腹腔内に移植 （４）試料調製投与スケジュール： 各試料を超音波処理によりトリス塩酸緩衝化食塩水に懸
濁。マウス体重、１０ ｇ当たり０．１ｍｊ２を投与。
叶、マウ スの腹腔内に移植 （４）試料調製投与スケジュール： 各試料を超音波処理によりトリス塩酸緩衝化食塩水に懸
濁。マウス体重、１０ ｇ当たり０．１ｍｊ２を投与。
調製試料は遮光して４°Ｃで保存。試料投与量は試験成
績表に示投与：Ｐ−３８８白簡病：腫鵬移植の翌日より
１日１回、５日投与。
績表に示投与：Ｐ−３８８白簡病：腫鵬移植の翌日より
１日１回、５日投与。
試料投与量は試験成績表に示す。
（５）延命率は以下により求めた。
試料投与群の平均延命日数
延命率（１１、Ｓ）（χ）＝□
対照群の平均生存日数
× １００
対照群平均生存日数：
Ｐ−３８８白血病移植群ニア、５７−
７．６１４
害圀ｊ秒ＩＬ
以ドに本発明の実施例を挙げて具体的に述べるが、本発
明は何らこれらによって限定されるものではない。
明は何らこれらによって限定されるものではない。
実施例１
アラビノシル−５−フルオロシトシン７８３ｍＦ！、＜
６当量）を、１００ｍＭ塩化カルシウム含有１１００ｒ
ｎ酢酸緩衝液（ｐＨ５，４）６ｍ＃に溶解し、４５°Ｃ
水浴中で５分間攪拌した。これに、ホスホリパーゼＤ−
Ｐ （ストレプトミセス属由来、東洋醸造社製）１０ｍ
ｇＣ比活性＝１６０車位／ｍｇ）およびジパルミトイル
ホスファチジルコリン３６７ｍｇ （０，５ｍＭ）を２
０ｍ１クロロホルム（Ｍｅｒｃｋ社製：液体クロマトグ
ラフィー川）に溶解した溶液を加え、４５ Ｃにて、３
時間攪拌して反応せしめた。反応後反応液を冷却した。
６当量）を、１００ｍＭ塩化カルシウム含有１１００ｒ
ｎ酢酸緩衝液（ｐＨ５，４）６ｍ＃に溶解し、４５°Ｃ
水浴中で５分間攪拌した。これに、ホスホリパーゼＤ−
Ｐ （ストレプトミセス属由来、東洋醸造社製）１０ｍ
ｇＣ比活性＝１６０車位／ｍｇ）およびジパルミトイル
ホスファチジルコリン３６７ｍｇ （０，５ｍＭ）を２
０ｍ１クロロホルム（Ｍｅｒｃｋ社製：液体クロマトグ
ラフィー川）に溶解した溶液を加え、４５ Ｃにて、３
時間攪拌して反応せしめた。反応後反応液を冷却した。
この反応液にＩ Ｎ ｔｒ Ｃ！！ ６ ｍ ｌ、
クロロホルム２０ｍβお、ｊ、びメタノール’ｌ Ｑ
ｍ ｊｌ！を加えて分液して有機Ｊ〆を回収した。有機
層を水洗した後減圧乾固した。残渣にエタノールを加え
て減圧乾固を２回行った後、残渣を少瞳のクロロホルム
に溶かし、フラッシュカラム（Ｍｅｒｃｋ社・シリカゲ
ル＾ｒｔ９３８５、直径２ ｃｍＸ １２ ｃｍ）にチ
ャージして、クロロホルムから、クロロホルム：メタノ
ール混液（２０：１）、同（１０：１）、同（５： １
） 、同（３： ｌ） 、同（２： １）の順にて展開
溶出した。目的物を含む溶出液区分を減圧乾固した後、
クロロホルム−メタノール（２：ｌ）混液２５ｍｆｆに
溶解して、水５ ｍ ｌで分液後行機溶媒層を回収し、
減圧乾固して目的化合物１５６ｍｇ（収率３５．０％）
を得た。
クロロホルム２０ｍβお、ｊ、びメタノール’ｌ Ｑ
ｍ ｊｌ！を加えて分液して有機Ｊ〆を回収した。有機
層を水洗した後減圧乾固した。残渣にエタノールを加え
て減圧乾固を２回行った後、残渣を少瞳のクロロホルム
に溶かし、フラッシュカラム（Ｍｅｒｃｋ社・シリカゲ
ル＾ｒｔ９３８５、直径２ ｃｍＸ １２ ｃｍ）にチ
ャージして、クロロホルムから、クロロホルム：メタノ
ール混液（２０：１）、同（１０：１）、同（５： １
） 、同（３： ｌ） 、同（２： １）の順にて展開
溶出した。目的物を含む溶出液区分を減圧乾固した後、
クロロホルム−メタノール（２：ｌ）混液２５ｍｆｆに
溶解して、水５ ｍ ｌで分液後行機溶媒層を回収し、
減圧乾固して目的化合物１５６ｍｇ（収率３５．０％）
を得た。
ＵＶ吸収スペクトルλｒｎａｘ：２８４．２４０ｎｍ（
クロロホルム：メタノール＝２０：１中にて測定）、 １” Ａ Ｂマススペクトル：ｍ／ｅ９１４（Ｍ＋Ｎａ
）、 Ｒｆ値：０．３１（クロロホルム：メタノール：水−６
５：２５：３を展開溶媒とし、Ｍｅｒｃｋ社製Ａｒｔ５
７１５プレートを使用し、スポットはＵ■ランプおよび
モリブデン青試薬により検出した。なお以下の実施例中
のＲｆ値の測定は同一条件にて行ったものである。） また本化合物の抗腫瘍活性は前記した通りであり、さら
にエールリッヒ腹水癌（Ｅｈｒｌｉｃｈ ａｓｃｉ−ｔ
ｅｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ） ２ ｘ １０ ’個
、０．２ｍｇをＩＣＲマウス腹腔内に投与後２日目から
本化合物３０ ｍ ｇ ／ ｋ ｇを１日１回、７日間
投与した場合の延命率（ＩＬＳ）は６０％以上であった
。また、急性毒性においてマウス１５０ｍｇ／ｋｇ投与
した結果、死亡例はみられなかった。
クロロホルム：メタノール＝２０：１中にて測定）、 １” Ａ Ｂマススペクトル：ｍ／ｅ９１４（Ｍ＋Ｎａ
）、 Ｒｆ値：０．３１（クロロホルム：メタノール：水−６
５：２５：３を展開溶媒とし、Ｍｅｒｃｋ社製Ａｒｔ５
７１５プレートを使用し、スポットはＵ■ランプおよび
モリブデン青試薬により検出した。なお以下の実施例中
のＲｆ値の測定は同一条件にて行ったものである。） また本化合物の抗腫瘍活性は前記した通りであり、さら
にエールリッヒ腹水癌（Ｅｈｒｌｉｃｈ ａｓｃｉ−ｔ
ｅｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ） ２ ｘ １０ ’個
、０．２ｍｇをＩＣＲマウス腹腔内に投与後２日目から
本化合物３０ ｍ ｇ ／ ｋ ｇを１日１回、７日間
投与した場合の延命率（ＩＬＳ）は６０％以上であった
。また、急性毒性においてマウス１５０ｍｇ／ｋｇ投与
した結果、死亡例はみられなかった。
実施例２
アラビノシルチミン９６２ｍｇ（１５当りを１００ｍＭ
塩化カルシウムを含む１００ｍＭ＄酸緩衝液（ｐＨ５，
６）５ｍｇに溶かし、４５”Ｃ水浴中で１０分間攪拌し
た。これに、ホスホリパーゼＤ−Ｐ５ｍｇおよびＬ−α
−レシチンジオレイル２００ｍｇ （０，２６３ｍＭ）
をｌ ０ｍ７！のクロロホルム溶液として加え、４５”
Ｃ水浴中で２時間攪拌して反応を行った０反応後反応液
を冷却した。この反応液に、メタノール８．３ｍｇ。
塩化カルシウムを含む１００ｍＭ＄酸緩衝液（ｐＨ５，
６）５ｍｇに溶かし、４５”Ｃ水浴中で１０分間攪拌し
た。これに、ホスホリパーゼＤ−Ｐ５ｍｇおよびＬ−α
−レシチンジオレイル２００ｍｇ （０，２６３ｍＭ）
をｌ ０ｍ７！のクロロホルム溶液として加え、４５”
Ｃ水浴中で２時間攪拌して反応を行った０反応後反応液
を冷却した。この反応液に、メタノール８．３ｍｇ。
クロロホルム６．６ｍｇを加えて分液し、有機層をさら
に水５ ｍ ｌで洗って、有機層を減圧乾固した。残渣
にエタノール１５ｍＡを加えて溶解後、減圧乾固する操
作を２回くり返し、残渣をクロロホルムに溶解した。こ
のものをフラッシュカラム（Ｍｅｒｃｋ社、シリカゲル
Ａｒｔ９３８５ 、直径２．５ｃｍｘ ｌ ２ ｃｍ）
にチャージして、クロロホルム：メタノール混液（１５
：１）、同（１０： １）、更にクロロホルム：メタノ
ール：水（１００：１０：ｌ）、同（ＴＯ：１０：ｌ）
、同（５ｏ：１０：１）の順で展開溶出した。目的物を
含む溶出液を減圧乾固後、クロロホルム：メタノール（
２： ｌ） ２５ｍＩｔに溶解し、水５ ｍ １２を加
えて、よく振った後分液し、有機溶媒層を減圧乾固し、
更にメタノールを加えて再び減圧乾固を行って、白色粉
末１８４ｍｇ（収率７５．５％）を得た。
に水５ ｍ ｌで洗って、有機層を減圧乾固した。残渣
にエタノール１５ｍＡを加えて溶解後、減圧乾固する操
作を２回くり返し、残渣をクロロホルムに溶解した。こ
のものをフラッシュカラム（Ｍｅｒｃｋ社、シリカゲル
Ａｒｔ９３８５ 、直径２．５ｃｍｘ ｌ ２ ｃｍ）
にチャージして、クロロホルム：メタノール混液（１５
：１）、同（１０： １）、更にクロロホルム：メタノ
ール：水（１００：１０：ｌ）、同（ＴＯ：１０：ｌ）
、同（５ｏ：１０：１）の順で展開溶出した。目的物を
含む溶出液を減圧乾固後、クロロホルム：メタノール（
２： ｌ） ２５ｍＩｔに溶解し、水５ ｍ １２を加
えて、よく振った後分液し、有機溶媒層を減圧乾固し、
更にメタノールを加えて再び減圧乾固を行って、白色粉
末１８４ｍｇ（収率７５．５％）を得た。
ＵＶ吸収スペクトルλｍａｘ＝２７３ｎｍ（クロロホル
ム：メタノール＝２０３１中にて測定）ＦＡＢ７ススペ
クトル：ｍ／ｅ９４Ｂ （Ｍ＋Ｎａ）、 Ｒｆ値７０．３６ 本化合物のマウスＰ−３８８白血病に対する抗腫；島効
果は前記した通りである。さらに実施例１に記載したと
同様の条件でマウスエールリッヒ腹水癌に対する抗１ｔ
！１瘍効果を調べたところ、延命率は６５．６％であっ
た。また、急性毒性において、マウスに１５０ ｍ ｇ
／ ｋ ｇ投与した結果、死亡例はみられなかった。
ム：メタノール＝２０３１中にて測定）ＦＡＢ７ススペ
クトル：ｍ／ｅ９４Ｂ （Ｍ＋Ｎａ）、 Ｒｆ値７０．３６ 本化合物のマウスＰ−３８８白血病に対する抗腫；島効
果は前記した通りである。さらに実施例１に記載したと
同様の条件でマウスエールリッヒ腹水癌に対する抗１ｔ
！１瘍効果を調べたところ、延命率は６５．６％であっ
た。また、急性毒性において、マウスに１５０ ｍ ｇ
／ ｋ ｇ投与した結果、死亡例はみられなかった。
実施例３
実施例１において、アラビノシル−５−フルオロシトシ
ンの代わりにアラビノジルアデニンまたはアラビノシル
チミンを用いた他は、実施例１とほぼ同様に行って、そ
れぞれジパルミトイルホスファチジルアラビノシルアデ
ニン、およびジパルミトイルホスファチジルアラビノシ
ルチミンを得た。これらの化合物は抗ウィルス活性を有
し、また急性毒性において、マウス１５０ ｍ ｇ ／
ｋ ｇ投与した結果、いずれも死亡例はみられなかっ
た。
ンの代わりにアラビノジルアデニンまたはアラビノシル
チミンを用いた他は、実施例１とほぼ同様に行って、そ
れぞれジパルミトイルホスファチジルアラビノシルアデ
ニン、およびジパルミトイルホスファチジルアラビノシ
ルチミンを得た。これらの化合物は抗ウィルス活性を有
し、また急性毒性において、マウス１５０ ｍ ｇ ／
ｋ ｇ投与した結果、いずれも死亡例はみられなかっ
た。
ジパルミトイルホスファチジルアラビノシルアデニン
ＵＶ吸収スペクトルλｍａｘ＝２５９ｎｍ（クロロホル
ム：メタノール＝２０：１中にて測定ＦＡＢマススペク
トル： ｍ／ ｅ ８９８ （ＭＨ）＋、８２０ （
Ｍ＋Ｎａ）” Ｒｆ：Ｑ、３９ ジパルミトイルホスファチジン ＵＶ％収スペクトルλｍａｘ＝２６９ （クロロホルム
：メタノール＝２０：１中にて測定）ＦＡＢ？ススベク
トル：ｍ／ｅ９１１ （Ｍ＋Ｎ ａ ）” Ｒｆ値：０．４６ 手続ネｉｌｉ正書 昭和６１年 ２月２１日
ム：メタノール＝２０：１中にて測定ＦＡＢマススペク
トル： ｍ／ ｅ ８９８ （ＭＨ）＋、８２０ （
Ｍ＋Ｎａ）” Ｒｆ：Ｑ、３９ ジパルミトイルホスファチジン ＵＶ％収スペクトルλｍａｘ＝２６９ （クロロホルム
：メタノール＝２０：１中にて測定）ＦＡＢ？ススベク
トル：ｍ／ｅ９１１ （Ｍ＋Ｎ ａ ）” Ｒｆ値：０．４６ 手続ネｉｌｉ正書 昭和６１年 ２月２１日
Claims (3)
- （１）下記一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （ただし式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はＣ＿１＿６＿−＿
２＿０の長鎖脂肪酸残基を示し、Ｎｓはアラビノシルシ
トシン残基、アラビノシル−５−フルオロシトシン残基
、アラビノシルアデニン残基およびアラビノシルチミン
残基からなる群より選ばれたヌクレオシド残基を示す）
で表わされる新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合
体またはその塩。 - （２）一般式〔 I 〕において、Ｒ＿１およびＲ＿２が
パルミトイル基、Ｎｓがアラビノシル−５−フルオロシ
トシン残基、アラビノシル−アデニン残基またはアラビ
ノシルチミン残基である特許請求の範囲第１項記載の新
規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体またはその塩
。 - （３）一般式〔 I 〕において、Ｒ＿１およびＲ＿２が
オレオイル基、Ｎｓがアラビノシル−シトシン残基であ
る特許請求の範囲第１項記載の新規アラビノヌクレオシ
ド−リン脂質複合体またはその塩。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23769585A JPS6299393A (ja) | 1985-10-25 | 1985-10-25 | 新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体 |
| DE3612636A DE3612636C2 (de) | 1985-04-15 | 1986-04-15 | Nucleosid-Phospholipid-Komplexe |
| GB08609112A GB2175588B (en) | 1985-04-15 | 1986-04-15 | Nucleoside-phospholipid conjugates |
| IT20090/86A IT1188654B (it) | 1985-04-15 | 1986-04-15 | Coniugato nucleo side-fosfolipide |
| FR8605371A FR2580283B1 (fr) | 1985-04-15 | 1986-04-15 | Nouveau conjugue nucleoside-phospholipide |
| US06/852,881 US4797479A (en) | 1985-04-15 | 1986-04-15 | Nucleoside-phospholipid conjugate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23769585A JPS6299393A (ja) | 1985-10-25 | 1985-10-25 | 新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6299393A true JPS6299393A (ja) | 1987-05-08 |
Family
ID=17019139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23769585A Pending JPS6299393A (ja) | 1985-04-15 | 1985-10-25 | 新規アラビノヌクレオシド−リン脂質複合体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6299393A (ja) |
-
1985
- 1985-10-25 JP JP23769585A patent/JPS6299393A/ja active Pending
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