JPS6383093A - ヌクレオシド−リン脂質複合体 - Google Patents
ヌクレオシド−リン脂質複合体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ヌクレオシド−リン脂質複合体またはその塩
に関する。さらに詳しくは、本発明は、一般式〔１〕 ＣＨ＊ −０−ＲＩ （ただし式中、Ｒ１は炭素数１４〜２４の長鎖脂肪族ア
シル基、Ｒ２は炭素数１〜１０の脂肪族アシル基または
脂肪族炭化水素基を示し、ＮＳはヌクレオシド残基を示
す）で表されるヌクレオシド−リン脂質複合体またはそ
の塩に関する。
に関する。さらに詳しくは、本発明は、一般式〔１〕 ＣＨ＊ −０−ＲＩ （ただし式中、Ｒ１は炭素数１４〜２４の長鎖脂肪族ア
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す）で表されるヌクレオシド−リン脂質複合体またはそ
の塩に関する。
ヌクレオシド系抗ＩＩ！ｉｆｇｊ剤は、種々のがたの肺
癌細胞の化学療法に着用な薬剤として従来から広く臨床
に応用、されてきた、しかしながら、抗腫瘍化学療法剤
としての応用において、いくつかの問題点が指摘されて
いる。即ち、これらヌクレオシド系抗腫瘍剤の作用機作
として生体内で、ヌクレオシドの５°位水酸基がリン酸
化をうけない限り作用を発現し得ない、また加リン酸分
解、脱アミノ化等の不活化を受は急速に不活性な物質に
分解されやすいこと、腫瘍細胞がこれら抗腫瘍剤に抵抗
性を有するようになること、分裂しつつある正常細胞に
対しても毒性を表すことなど種々の欠点があった。この
ようなヌクレオシド系抗腫瘍剤の欠点を改善する目的で
種々のヌクレオシド誘導体が合成されてきた。一方、Ｃ
ＤＰジアシルグリセロールが、生体のグリセロリン脂質
の生合成中間体として重要な役割を演じていることから
そのアナローブとして、アラビノシルシトシン−リン脂
質複合体が、化学的に合成され、ある程度の抗腫瘍効果
が認められていた（ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂ
ｉｏ−ｐｈｙｓｉｃａ、Ａｃｔａ、 ６１９． （１
９８０） ６１９−６３１； Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、
、 ２５、（１９８２）１３２２４３２９） 。
癌細胞の化学療法に着用な薬剤として従来から広く臨床
に応用、されてきた、しかしながら、抗腫瘍化学療法剤
としての応用において、いくつかの問題点が指摘されて
いる。即ち、これらヌクレオシド系抗腫瘍剤の作用機作
として生体内で、ヌクレオシドの５°位水酸基がリン酸
化をうけない限り作用を発現し得ない、また加リン酸分
解、脱アミノ化等の不活化を受は急速に不活性な物質に
分解されやすいこと、腫瘍細胞がこれら抗腫瘍剤に抵抗
性を有するようになること、分裂しつつある正常細胞に
対しても毒性を表すことなど種々の欠点があった。この
ようなヌクレオシド系抗腫瘍剤の欠点を改善する目的で
種々のヌクレオシド誘導体が合成されてきた。一方、Ｃ
ＤＰジアシルグリセロールが、生体のグリセロリン脂質
の生合成中間体として重要な役割を演じていることから
そのアナローブとして、アラビノシルシトシン−リン脂
質複合体が、化学的に合成され、ある程度の抗腫瘍効果
が認められていた（ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂ
ｉｏ−ｐｈｙｓｉｃａ、Ａｃｔａ、 ６１９． （１
９８０） ６１９−６３１； Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、
、 ２５、（１９８２）１３２２４３２９） 。
また最近、５−フルオロ−２−デオキシウリジン−リン
脂質複合体（特開昭６１−９１１９５号公報、特開昭６
１−１５２６９４号公報）、やホスホリパーゼＤＭを用
いた複素環化合物−リン脂質複合体の製造法（特開昭６
１−８８８９０号公報）が報告されている。
脂質複合体（特開昭６１−９１１９５号公報、特開昭６
１−１５２６９４号公報）、やホスホリパーゼＤＭを用
いた複素環化合物−リン脂質複合体の製造法（特開昭６
１−８８８９０号公報）が報告されている。
しかしながらこれらの方法によるヌクレオシド複合体の
収率は、その反応工程の複雑さ、煩雑さ等にて充分でな
く、また少量合成のためヌクレオシド複合体についての
有用性も充分には調べられていないものであった。
収率は、その反応工程の複雑さ、煩雑さ等にて充分でな
く、また少量合成のためヌクレオシド複合体についての
有用性も充分には調べられていないものであった。
さらに現在までに報告されているヌクレオシド−リン脂
質複合体は、水性溶媒に対する溶解性が極めて低く、注
射剤として用いることが困難であった。
質複合体は、水性溶媒に対する溶解性が極めて低く、注
射剤として用いることが困難であった。
本発明者らは、このような欠点を有する合成法を改善し
て優れた抗腫瘍剤を見出すべく鋭意研究した結果、ホス
ホリパーゼＤ−Ｐがヌクレオシドの一級水酸基とリン脂
質のリン酸基とが容易に反応してヌクレオシド−リン脂
質複合体が得られることを見出した。さらに研究の結果
、−Ｍ式（１）で表されるヌクレオシド−リン脂質複合
体において、Ｒ１が炭素数１４〜２４の長鎖脂肪族アシ
ル基、Ｒ２は炭素数１〜１０の脂肪族アシル基または脂
肪族炭化水素基、Ｎ、はヌクレオシド残基で 表される
新規なヌクレオシド−リン脂質複合体またはその塩を見
出し、水性溶媒に対する溶解性が優れ、生体内で分解が
おさえられ、抗腫瘍活性が強いヌクレオシド−リン脂′
！に複合体を見出し、本発明を完成した。
て優れた抗腫瘍剤を見出すべく鋭意研究した結果、ホス
ホリパーゼＤ−Ｐがヌクレオシドの一級水酸基とリン脂
質のリン酸基とが容易に反応してヌクレオシド−リン脂
質複合体が得られることを見出した。さらに研究の結果
、−Ｍ式（１）で表されるヌクレオシド−リン脂質複合
体において、Ｒ１が炭素数１４〜２４の長鎖脂肪族アシ
ル基、Ｒ２は炭素数１〜１０の脂肪族アシル基または脂
肪族炭化水素基、Ｎ、はヌクレオシド残基で 表される
新規なヌクレオシド−リン脂質複合体またはその塩を見
出し、水性溶媒に対する溶解性が優れ、生体内で分解が
おさえられ、抗腫瘍活性が強いヌクレオシド−リン脂′
！に複合体を見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、一般式（１）
％式％
（ただし式中、Ｒ＋、ＲｚおよびＮ、は前記した意味を
有する）で表される新規なヌクレオシド−リン脂質複合
体またはその塩である。
有する）で表される新規なヌクレオシド−リン脂質複合
体またはその塩である。
まず、本発明の一般式口〕で表されるヌクレオシド−リ
ン脂質複合体において、Ｒ，は炭素数１４〜２４の長鎖
脂肪族アシル基は炭素数１４〜２４の飽和または炭素数
１４〜２４の不飽和脂肪族アシル基が挙げられる。炭素
数１４〜２４の飽和脂肪族アシル基としては、例えば、
ミリストイル、バルミトイル、ステアロイル、エイコサ
ノイル、ドコサノイル、テトラコサノイルなどの炭素数
１４〜２４の直鎖の基が挙げられ、さらに分枝状であっ
てもよく、また炭素数１４〜２４の不飽和脂肪族アシル
基としては、例えば、パルミトオレオイル、オレオイル
、９．１２−オクタデカジェノイルなどが挙げられる。
ン脂質複合体において、Ｒ，は炭素数１４〜２４の長鎖
脂肪族アシル基は炭素数１４〜２４の飽和または炭素数
１４〜２４の不飽和脂肪族アシル基が挙げられる。炭素
数１４〜２４の飽和脂肪族アシル基としては、例えば、
ミリストイル、バルミトイル、ステアロイル、エイコサ
ノイル、ドコサノイル、テトラコサノイルなどの炭素数
１４〜２４の直鎖の基が挙げられ、さらに分枝状であっ
てもよく、また炭素数１４〜２４の不飽和脂肪族アシル
基としては、例えば、パルミトオレオイル、オレオイル
、９．１２−オクタデカジェノイルなどが挙げられる。
また本発明の一般式（１）におけるＲ２は炭素数１〜１
０の脂肪族ア ゛シル基または脂肪族炭化水素基であれ
ばよく、炭素数１〜１０の脂肪族アシル基としては例え
ばアセチル、プロピオニル、ブタノイル、ヘキサノイル
、オクタノイルやデカノイルが挙げられ、また炭素数１
〜１０の脂肪族炭化水素基としては例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ヘキシル、ヘプチル、３−ペプ
チル、オクチル、ノニル、デシルが挙げられる。さらに
本発明の一般式〔■〕におけるＮ、はヌクレオシド残基
を示すもので、例えば５−フルオロウリジン−５′イル
基、ネプラノシンＡ〜６゛−イル基が好ましく、その他
５−フルオロー２゛−デオキシウリジン−５゛イル基、
プレディエン−５′イル基、ツベルシジンー５′イル基
、５−フルオロシチジン−５′イル基等のりボヌクレオ
シド残基やアラビノシルシトシン−５゛イル基、アラビ
ノシル−５−フルオロシトシン−５′イル基、アラビノ
ジルアデニン−５゛イル基、アラビノシルチミン−５゛
イル基等のアラビノシルヌクレオシド残基が挙げられる
。
０の脂肪族ア ゛シル基または脂肪族炭化水素基であれ
ばよく、炭素数１〜１０の脂肪族アシル基としては例え
ばアセチル、プロピオニル、ブタノイル、ヘキサノイル
、オクタノイルやデカノイルが挙げられ、また炭素数１
〜１０の脂肪族炭化水素基としては例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ヘキシル、ヘプチル、３−ペプ
チル、オクチル、ノニル、デシルが挙げられる。さらに
本発明の一般式〔■〕におけるＮ、はヌクレオシド残基
を示すもので、例えば５−フルオロウリジン−５′イル
基、ネプラノシンＡ〜６゛−イル基が好ましく、その他
５−フルオロー２゛−デオキシウリジン−５゛イル基、
プレディエン−５′イル基、ツベルシジンー５′イル基
、５−フルオロシチジン−５′イル基等のりボヌクレオ
シド残基やアラビノシルシトシン−５゛イル基、アラビ
ノシル−５−フルオロシトシン−５′イル基、アラビノ
ジルアデニン−５゛イル基、アラビノシルチミン−５゛
イル基等のアラビノシルヌクレオシド残基が挙げられる
。
また一般式〔１〕で表されるヌクレオシド−リン脂質複
合体の塩としては、アルカリ金属との塩、アルカリ土類
金属との塩、遷移金属との塩、有機塩基との塩から選ば
れる薬学的に許容されうる塩が挙げられる。
合体の塩としては、アルカリ金属との塩、アルカリ土類
金属との塩、遷移金属との塩、有機塩基との塩から選ば
れる薬学的に許容されうる塩が挙げられる。
次ぎに本発明のヌクレオシド−リン脂質複合体またはそ
の塩の製造法について説明する。
の塩の製造法について説明する。
一般式（１）で表される本発明のヌクレオシド−リン脂
質複合体またはその塩は、例えば、下記の一般式（ｎ） ＣＨ，−０−Ｒ。
質複合体またはその塩は、例えば、下記の一般式（ｎ） ＣＨ，−０−Ｒ。
示し、Ｘはコリン残基を示す）で表されるリン脂質誘導
体と一般式ＮＳ −〇Ｈで表されるヌクレオシド例えば
５−フルオロウリジン、ネプラノシンへが好ましく、そ
の他５−フルオロー２′−デオキシウリジン、プレディ
ニン、ツベルシジン、５−フルオロシチジン等のりボヌ
クレオシドやアラビノシルシトシン、アラビノシル−５
−フルオロシトシン、アラビノジルアデニン、アラビノ
シルチミン等のアラビノシルヌクレオシドを、ホスホリ
パーゼＤ−Ｐの存在下、溶媒中で反応せしめることによ
り得られる。用いるホスホリパーゼＤ−Ｐとしては、例
えばストレプトミセス属に属するストレプトミセス・ニ
ス・ピーＡＡ５８６ （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
ｓｐ ＡＡ５ ８ ６ ； ＰＥＲＭＰ−６１０
０）由来のホスホリパーゼＤ−Ｐ （特開昭５８−１５
２４８１号公報、東洋醸造社製カタログ番号Ｐ−３９）
が挙げられる。またその使用量は、一般式（ｎ）で表さ
れるリン１ＩＨｔ誘導体（１，００１モル当りホスホリ
パーゼＤ−Ｐｏ、０１単位以上、好ましくはｌ−１００
ｊｉ１位である。さらに用いられる溶媒としては、たと
えばエーテル、ベンゼンまたはクロロホルムなどの有機
溶媒とｐＨ３〜９の暖衝液、好ましくはｐＨ４〜６の水
層−有機溶媒層の二層系溶媒が挙げられる。さらにまた
金属イオン形成のための水溶性塩類としては、通常塩化
カルシウムが用いられる。また反応温度は通常２０〜６
０℃で、反応温度は３０分〜３０時間、好ましくは１〜
６時間である。このようにして得られた一般式（１）で
表されるヌクレオシド−リン脂質複合体は、分液法およ
びシリカゲルクロマトグラフィーにより簡便に着装する
ことができる以上の本発明化合物の一段工程合成法は、
以下のように示される。
体と一般式ＮＳ −〇Ｈで表されるヌクレオシド例えば
５−フルオロウリジン、ネプラノシンへが好ましく、そ
の他５−フルオロー２′−デオキシウリジン、プレディ
ニン、ツベルシジン、５−フルオロシチジン等のりボヌ
クレオシドやアラビノシルシトシン、アラビノシル−５
−フルオロシトシン、アラビノジルアデニン、アラビノ
シルチミン等のアラビノシルヌクレオシドを、ホスホリ
パーゼＤ−Ｐの存在下、溶媒中で反応せしめることによ
り得られる。用いるホスホリパーゼＤ−Ｐとしては、例
えばストレプトミセス属に属するストレプトミセス・ニ
ス・ピーＡＡ５８６ （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
ｓｐ ＡＡ５ ８ ６ ； ＰＥＲＭＰ−６１０
０）由来のホスホリパーゼＤ−Ｐ （特開昭５８−１５
２４８１号公報、東洋醸造社製カタログ番号Ｐ−３９）
が挙げられる。またその使用量は、一般式（ｎ）で表さ
れるリン１ＩＨｔ誘導体（１，００１モル当りホスホリ
パーゼＤ−Ｐｏ、０１単位以上、好ましくはｌ−１００
ｊｉ１位である。さらに用いられる溶媒としては、たと
えばエーテル、ベンゼンまたはクロロホルムなどの有機
溶媒とｐＨ３〜９の暖衝液、好ましくはｐＨ４〜６の水
層−有機溶媒層の二層系溶媒が挙げられる。さらにまた
金属イオン形成のための水溶性塩類としては、通常塩化
カルシウムが用いられる。また反応温度は通常２０〜６
０℃で、反応温度は３０分〜３０時間、好ましくは１〜
６時間である。このようにして得られた一般式（１）で
表されるヌクレオシド−リン脂質複合体は、分液法およ
びシリカゲルクロマトグラフィーにより簡便に着装する
ことができる以上の本発明化合物の一段工程合成法は、
以下のように示される。
ＣＨｚ−０−Ｒ＋
（ＩＩ）
（ただし式中、Ｒ＋ 、ＲｚおよびＮ、は前記した意味
を有する）。
を有する）。
さらに、このようにして得られた一般式（１）で表され
るヌクレオシド−リン脂質複合体は、ナトリウム塩、カ
リウム塩などの一般的な無毒性塩となすことができる。
るヌクレオシド−リン脂質複合体は、ナトリウム塩、カ
リウム塩などの一般的な無毒性塩となすことができる。
このようにして得られた本発明のヌクレオシド−リン脂
質複合体は、元の原料として用いたヌクレオシドと比較
して、脂溶性が大きいため生体内に長時間留まり、活性
が持続することになり、デアミネーション、ホスホリレ
ーシラン、還元等の不活性化を受けにくい、生体膜への
親和性が高まる、キナーゼの関与なしに抗腫瘍性ヌクレ
オシドの５−モノリン酸体が細胞内に生成する、等の利
点があり、公知のヌクレオシド−リン脂質と比較して、
経口投与のみならず、水溶液への溶解性が高く注射剤と
しての投与も可能ならしめるものであり、活性が持続、
増強され、毒性が低くなる。
質複合体は、元の原料として用いたヌクレオシドと比較
して、脂溶性が大きいため生体内に長時間留まり、活性
が持続することになり、デアミネーション、ホスホリレ
ーシラン、還元等の不活性化を受けにくい、生体膜への
親和性が高まる、キナーゼの関与なしに抗腫瘍性ヌクレ
オシドの５−モノリン酸体が細胞内に生成する、等の利
点があり、公知のヌクレオシド−リン脂質と比較して、
経口投与のみならず、水溶液への溶解性が高く注射剤と
しての投与も可能ならしめるものであり、活性が持続、
増強され、毒性が低くなる。
本発明の新規なヌクレオシド−リン脂質複合体は、後に
示すように生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で顕著な抗腫瘍
作用が認められる。また、更に、生体内に発生した腫瘍
かたの部位に転位するのを阻害する抗転位効果や抗ウィ
ルス活性も認められる。
示すように生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で顕著な抗腫瘍
作用が認められる。また、更に、生体内に発生した腫瘍
かたの部位に転位するのを阻害する抗転位効果や抗ウィ
ルス活性も認められる。
本発明のヌクレオシド−リン脂質複合体についてＰ−３
８８白血病（ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｐ−３８８ｃａｒｃ
ｉｎｏｍａ）に対する抗腫瘍活性を調べた結果を以下に
示す。
８８白血病（ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｐ−３８８ｃａｒｃ
ｉｎｏｍａ）に対する抗腫瘍活性を調べた結果を以下に
示す。
く抗腫瘍作用〉
一群５匹のＢＤＦ、マウス（雄、５週令、チャールス・
リバー社より購入）を用いてＰ３８８白血病細胞１×１
０６個１０．２ｍｌをＢＤＰＩ ７ウス腹腔内に移植し
た。トリス−塩酸緩衝化食塩水に超音波処理することに
より懸濁させた被検化合物をＢ Ｄ Ｆ ＋マウスの体
重１０ｇにつき０． １＋ｍｌの投与量になるように移
植の翌日より１日１回、５日間腹腔内に投与した。対照
群として７匹のＢＤＦ、マウスを用いた。その結果とし
て延命率は以下のようにして求めた。
リバー社より購入）を用いてＰ３８８白血病細胞１×１
０６個１０．２ｍｌをＢＤＰＩ ７ウス腹腔内に移植し
た。トリス−塩酸緩衝化食塩水に超音波処理することに
より懸濁させた被検化合物をＢ Ｄ Ｆ ＋マウスの体
重１０ｇにつき０． １＋ｍｌの投与量になるように移
植の翌日より１日１回、５日間腹腔内に投与した。対照
群として７匹のＢＤＦ、マウスを用いた。その結果とし
て延命率は以下のようにして求めた。
対照群の平均生存日数は７．５７〜７．９３日で、第２
表に示す本発明のヌクレオシド−リン脂質複合体を１日
につきＢＤＦ、マウスに対して３〜１０■／Ｋｇ投与し
た所、はぼ３０〜１２０％の延命率を示し強い抗腫瘍効
果を示したもので、その結果を第１表に示す。
表に示す本発明のヌクレオシド−リン脂質複合体を１日
につきＢＤＦ、マウスに対して３〜１０■／Ｋｇ投与し
た所、はぼ３０〜１２０％の延命率を示し強い抗腫瘍効
果を示したもので、その結果を第１表に示す。
第１表
（注）ＦＵＲ；５−フルオロウリジン−５′−イル基
ＮＥＰＡ ；ネプラノシンＡ−６゛−イル基＊；１４日
目にて１１５の残存区数が確認された。
目にて１１５の残存区数が確認された。
くマウス急性毒性試験〉
一群５匹のＢＤＦ、マウス（雄、５週令）に、トリス−
塩酸緩衝化食塩水に超音波処理することにより懸濁させ
た第１表に示す本発明化合物１００Ｉ１１ｒ／ｋｉｒの
投与量（腹腔内投与）における急性毒性は認められなか
った。
塩酸緩衝化食塩水に超音波処理することにより懸濁させ
た第１表に示す本発明化合物１００Ｉ１１ｒ／ｋｉｒの
投与量（腹腔内投与）における急性毒性は認められなか
った。
本発明のヌクレオシド−リン脂質複合体およびその塩を
医薬として用いる場合それ自体でまたは医学上許容され
る賦形剤、担体、結合剤、希釈剤などの添加剤を適宜混
合して常法により、錠剤。
医薬として用いる場合それ自体でまたは医学上許容され
る賦形剤、担体、結合剤、希釈剤などの添加剤を適宜混
合して常法により、錠剤。
カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤または坐剤などの形
態として製剤化でき、経口的または非経口的に投与でき
る。投与量は、通常成人１日当り０．１〜５００■程度
であり、これを１回または数回に分けて投与するが、投
与量は年令１体重および症状に応じて適宜選択される。
態として製剤化でき、経口的または非経口的に投与でき
る。投与量は、通常成人１日当り０．１〜５００■程度
であり、これを１回または数回に分けて投与するが、投
与量は年令１体重および症状に応じて適宜選択される。
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明は何らこれによって限定されるものではない。
発明は何らこれによって限定されるものではない。
実施例１〜１２
第１表に示すヌクレオシド（Ｎ、０１１）を２５０ 、
Ｍのｃａｃｔｚを含む２００．Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ６，
０）同じく第１表に示す量に溶解または；調濁し、４５
℃の水浴中で３分間攪拌した後、ホスホリパーゼＤ−Ｐ
（ＰＬＤＰ、東洋醸造社製カタログ番号Ｐ−３９）同
じく第１表に示す量を加え溶解し、第１表に示す式（Ｉ
Ｉ）で表されるリン脂質誘導体０．３．Ｍを１０ｍ１ク
ロロホルム溶液として加え、６時間攪拌した後、放冷し
た０反応液にＩＮ塩酸５ＩＩＬクロロホルム３０ｓｌ、
メタノール２５ｍ１を加え分液し、下層を２回水洗した
後、減圧乾固した。更に残渣にエタノールを加えて減圧
乾固した後、残渣を少量のクロロホルムに溶かして、シ
リカゲルフラッシュカラム（２，５ＸＩＱｃｓ）にかけ
て、クロロホルム、クロロホルム−メタノール（２０：
ｌ）、同（１５： １）、同（１２：１）、同（１０：
１） 、同（７： １）、同（５： １） 、同（４
： １）および同（３：ｉ）の順で溶出した。
Ｍのｃａｃｔｚを含む２００．Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ６，
０）同じく第１表に示す量に溶解または；調濁し、４５
℃の水浴中で３分間攪拌した後、ホスホリパーゼＤ−Ｐ
（ＰＬＤＰ、東洋醸造社製カタログ番号Ｐ−３９）同
じく第１表に示す量を加え溶解し、第１表に示す式（Ｉ
Ｉ）で表されるリン脂質誘導体０．３．Ｍを１０ｍ１ク
ロロホルム溶液として加え、６時間攪拌した後、放冷し
た０反応液にＩＮ塩酸５ＩＩＬクロロホルム３０ｓｌ、
メタノール２５ｍ１を加え分液し、下層を２回水洗した
後、減圧乾固した。更に残渣にエタノールを加えて減圧
乾固した後、残渣を少量のクロロホルムに溶かして、シ
リカゲルフラッシュカラム（２，５ＸＩＱｃｓ）にかけ
て、クロロホルム、クロロホルム−メタノール（２０：
ｌ）、同（１５： １）、同（１２：１）、同（１０：
１） 、同（７： １）、同（５： １） 、同（４
： １）および同（３：ｉ）の順で溶出した。
目的のフラクションを集め減圧乾固後、残渣をクロロホ
ルム４０１、メタノール２０ｍ１の混ン＆に溶かし、０
．５Ｎ塩酸１２ｅ＋１を加えて分液し、下層を２回水洗
した後、減圧乾固して目的物を得た。
ルム４０１、メタノール２０ｍ１の混ン＆に溶かし、０
．５Ｎ塩酸１２ｅ＋１を加えて分液し、下層を２回水洗
した後、減圧乾固して目的物を得た。
第２表において、
Ｂ’；２５０ｍＭのＣａｃｌｚを含む２００ｍＭ酢酸緩
衝液（ｐ Ｈ６，０） ＰＬＤＰ 、ホスホリパーゼＤ−Ｐ （比活性１６０単
位／ｍｇ） ＵＶＪ定、クロロホルム−メタノール（ｌ：２０）中で
測定した。
衝液（ｐ Ｈ６，０） ＰＬＤＰ 、ホスホリパーゼＤ−Ｐ （比活性１６０単
位／ｍｇ） ＵＶＪ定、クロロホルム−メタノール（ｌ：２０）中で
測定した。
Ｒｒ 値、クロロホルム：メタノール：水（６５：２５
：３０）を展開溶媒とし、メルク社製Ａｒｔ ５７１５
プレートを使用し、スポットはＵｖクランプよびモリブ
デン青試薬により検出した。
：３０）を展開溶媒とし、メルク社製Ａｒｔ ５７１５
プレートを使用し、スポットはＵｖクランプよびモリブ
デン青試薬により検出した。
Claims (4)
- （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （ただし式中、Ｒ＿１は炭素数１４〜２４の長鎖脂肪族
アシル基、Ｒ＿２は炭素数１〜１０の脂肪族アシル基ま
たは脂肪族炭化水素基を示し、Ｎ＿３はヌクレオシド残
基を示す）で表されるヌクレオシド−リン脂質複合体ま
たはその塩。 - （２）一般式〔 I 〕において、Ｒ＿１が炭素数１６〜
１８の長鎖脂肪族アシル基、Ｒ＿２が炭素数１〜１０の
脂肪族アシル基である特許請求の範囲第１項記載のヌク
レオシド−リン脂質複合体またはその塩。 - （３）一般式〔 I 〕において、Ｒ＿１が炭素数１６〜
１８の長鎖脂肪族アシル基、Ｒ＿２が炭素数１〜１０の
脂肪族炭化水素基である特許請求の範囲第１項記載のヌ
クレオシド−リン脂質複合体またはその塩。 - （４）一般式〔 I 〕において、Ｎ＿３が５−フルオロ
ウリジン−５′−イル基、またはネプラノシンＡ−６′
−イル基である特許請求の範囲第１項記載のヌクレオシ
ド−リン脂質複合体またはその塩。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22920386A JPS6383093A (ja) | 1986-09-27 | 1986-09-27 | ヌクレオシド−リン脂質複合体 |
| EP87308497A EP0262876B1 (en) | 1986-09-27 | 1987-09-25 | Nucleoside-phospholipid conjugate |
| DE8787308497T DE3778626D1 (de) | 1986-09-27 | 1987-09-25 | Nukleosid-phospholipid-konjugat. |
| US07/102,043 US4921951A (en) | 1986-09-27 | 1987-09-28 | Nucleoside-phospholipid conjugate |
| US07/445,965 US5051499A (en) | 1986-09-27 | 1989-11-28 | Novel nucleoside-phospholipid conjugate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22920386A JPS6383093A (ja) | 1986-09-27 | 1986-09-27 | ヌクレオシド−リン脂質複合体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6383093A true JPS6383093A (ja) | 1988-04-13 |
Family
ID=16888434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22920386A Pending JPS6383093A (ja) | 1986-09-27 | 1986-09-27 | ヌクレオシド−リン脂質複合体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6383093A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02174787A (ja) * | 1988-08-24 | 1990-07-06 | Q P Corp | リン脂質系乳化剤 |
| JP2003514770A (ja) * | 1999-09-14 | 2003-04-22 | ディ − ファーム リミテッド | 抗増殖性医薬の燐脂質プロドラッグ |
-
1986
- 1986-09-27 JP JP22920386A patent/JPS6383093A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02174787A (ja) * | 1988-08-24 | 1990-07-06 | Q P Corp | リン脂質系乳化剤 |
| JP2003514770A (ja) * | 1999-09-14 | 2003-04-22 | ディ − ファーム リミテッド | 抗増殖性医薬の燐脂質プロドラッグ |
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