JPS6260396B2

JPS6260396B2 -

Info

Publication number: JPS6260396B2
Application number: JP57159743A
Authority: JP
Inventors: Katsushineri Jusetsupe; Arukamone Fuederiko; Maria Kazatsusa Anna
Original assignee: FUARUMITARIA KARURO ERUBA SpA
Current assignee: FUARUMITARIA KARURO ERUBA SpA
Priority date: 1981-09-18
Filing date: 1982-09-16
Publication date: 1987-12-16
Also published as: IL66775A0; SE456587B; KR880001573B1; YU204982A; SE8205288D0; DK411382A; KR840001592A; GR77639B; CS236682B2; NO153335C; ZA826806B; NZ201899A; ES515690A0; PT75575B; NL8203548A; SE8205288L; IE822246L; AU8832382A; FI823169A0; PT75575A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ダウノルビシンおよびドキソルビシ
ンと関係のある新規な種類のグリコシド性アント
ラサイクリン抗生物質、該抗生物質の製法、該抗
生物質を含有する医薬組成物およびある哺乳動物
の腫瘍の治療における該抗生物質の使用に関す
る。本発明の化合物が関係するダウノルビシンおよ
びドキソルビシンはいずれも知られておりそして
抗腫瘍抗生物質として使用されておりそしていず
れも文献に十分に記載されている。更に、本発明
の化合物に対する出発物質である3′・4′−ジエピ
−ダウノルビシンおよび3′・4′−ジエピ−ドキソ
ルビシンもまた米国特許第4112076号明細書に記
載されている既知の化合物である。本発明は、その一見地においては式（）の新規な種類のアントラサイクリングリコシドを
提供する。式中、R₁は水素またはヒドロキシで
ありそしてR₂は式（）または（）【式】【式】のα−Ｌ−ピラノシル残基である。これらのアントラサイクリングリコシドは中性
グリコシド部分として２・３・６−トリデオキシ
−α−Ｌ−グリセロ−ヘキソピラノシド−４−ウ
ロシル（α−Ｌ−シネルロシル、）または２・
６−ジデオキシ−α−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラ
ノシル（）を含有しそして以下の通り称せられ
る。 (1) 3′−デアミノ−4′−デヒドロ−ダウノルビシ
ン（：R₁＝Ｈ、R₂＝）（以下化合物−Ａ
と称す）、 (2) 3′−デアミノ−3′−ヒドロキシ−4′−エピ−
ダウノルビシン（：R₁＝Ｈ、R₂＝）（以下
化合物−Ｂと称す）、 (3) 3′−デアミノ−4′−デヒドロ−ドキソルビシ
ン（：R₁＝OH、R₂＝）（以下化合物−
Ｃと称す）、および (4) 3′−デアミノ−3′−ヒドロキシ−4′−エピ−
ドキソルビシン（：R₁＝OH、R₂＝）（以
下化合物−Ｄと称す）。他の見地においては、本発明はアントラサイク
リングリコシドを製造する方法を提供する。この
新規な化合物はいずれも前述した米国特許第
4112076号明細書に記載されている既知のアント
ラサイクリングリコシドである3′・4′−ジエピ−
ダウノルビシン（、R₁＝Ｈ）および3′・4′−ジ
エピ−ドキソルビシン（、R₁＝OH）から製造
される。新規な化合物を製造する方法は、ジアゾ化中間
体を経てアクシアルアミノ基がエカトリアルヒド
ロキシ基に隣接する式（）のアントラサイクリ
ングリコシドを脱アミ化してＣ−4′位からの水素
化物移行の結果として化合物−Ａおよび−Ｃ
そしてＣ−3′位における水の単純な求核性攻撃に
よつて化合物−Ｂおよび−Ｄを得ることから
なる。脱アミノ化反応は、好適には冷水性酸媒質中の
亜硝酸ナトリウムを使用して遂行されるが、脱ア
ミノ化反応はまた冷水性またはアルコール性媒質
中の三酸化窒素（N₂O₃）または亜硝酸アルキルを
使用して実施することができる。本発明の新規なアントラサイクリングリコシド
は、抗腫瘍活性を示す。特に3′−デアミノ−3′−
ヒドロキシ−4′−エピ−ドキソルビシン（−
Ｄ）はマウスにおける実験腫瘍に対して顕著な活
性を示す。従つて、本発明は、更に他の見地にお
いては、医薬的に許容し得る希釈剤または担体と
混合した式（）のアントラサイクリングリコシ
ドの治療的に有効な量からなる医薬組成物および
腫瘍に悩む宿主に前記化合物の治療的に有効な量
を投与することからなる哺乳動物の腫瘍を治療す
る方法を提供する。本発明を以下の製造例および生物学的データに
より更に詳細に説明する。例１ 3′−デアミノ−4′−デヒドロ−ダウノルビシン
（−Ａ）および3′−デアミノ−3′−ヒドロキ
シ−4′−エピ−ダウノルビシン（−Ｂ）水25ml中の3′・4′−ジエピ−ダウノルビシン塩
酸塩（：R₁＝Ｈ）0.55ｇ（１ミリモル）の溶液
を０℃に冷却しそして温度が０℃を越えないよう
な速度で撹拌しながら20分にわたつて亜硝酸ナト
リウム0.72ｇ（7.5ミリモル）および1N水性酢酸
7.5mlで数回処理する。０℃で３時間後に、赤色
に着色した沈殿を含有する反応混合物を室温にす
る。窒素を溶液に気泡導入して過剰の亜硝酸を除
去しそして次に溶液をクロロホルムで抽出する。
クロロホルム抽出液を水で洗浄し、無水の硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発して小容量となしそし
てシリカゲルカラム上でクロマトグラフイー処理
する。カラムをクロロホルムで溶離して無定形の
固体として3′−デアミノ−4′−デヒドロ−ダウノ
ルビシン（−Ａ）を得る。融点143〜144℃（分
解）。〔α〕^２３゜_Ｄ＝＋190゜（メタノール中ｃ＝
0.05）。U.V.およびVISスペクトル：λ^{ＣＨ３ＯＨ} _ｎａ
ｘ
235、253、290、480、496および530nｍ（Ｅ^１％_１ｃｎ
808、557、188、236、242および143）。電場脱着
質量スペクトル：ｍ／z510（Ｍ⁺.）398および
562。1H−NMRスペクトル（CDCl₃）：1.36
（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H、CH _３−5′）、1.70−2.40
（ｍ、6H、Ｈ−８、Ｈ−2′、Ｈ−3′）、2.41（ｓ、
3H、COCH _３）、2.97（ｄ、Ｊ＝19.5Hz、1H、Ｈ
−10_ax）、3.25（dd、Ｊ＝19.5Hz、1H、Ｈ−10_e
_q）、4.09（ｓ、3H、OCH₃ ）、4.40（ｑ、Ｊ＝6.5
Hz、1H、Ｈ−5′）、4.62（ｓ、1H、OH−９）、
5.41（ｍ、1H、Ｈ−７）、5.67（ｔ、Ｊ＝6.0Hz、
1H、Ｈ−1′）、7.30〜8.10（ｍ、3H、芳香族プロ
トン）、13.29、14.01δ（２個のｓ、2H、OH−
６、OH−11）。更にカラムを97：３のクロロホルム／アセトン
混合物で溶離して3′−デアミノ−3′−ヒドロキシ
−4′−エピ−ダウノルビシン（−Ｂ）を得る。
融点165〜170℃（分離）。〔α〕^２０゜_Ｄ＝＋350゜（
メ
タノール中ｃ＝0.025）。U.V.およびVISスペクト
ル：λ^{ＣＨ３ＯＨ} _ｎａｘ235、254、290、480、496およ
び530n
ｍ（Ｅ^１％_１ｃｎ＝714、509、154、226、231および
142）。電場脱着質量スペクトルｍ／z528（Ｍ
⁺.）：398、362。1H−NMRスペクトル
（CDCl₃）：1.36（ｄ、Ｊ＝6.0Hz、3H、CH _３−
5′）、1.60〜2.40（ｍ、4H、Ｈ−８、Ｈ−2′）、
2.41（ｓ、3H、COCH _３）、2.86および3.30（２
個のｄ、Ｊ＝19Hz、2H、Ｈ−10）、3.5〜4.0
（ｍ、2H、Ｈ−3′、Ｈ−4′）、4.07（ｓ、3H、Ｏ
CH _３）、4.65（ｍ、1H、Ｈ−5′）、5.25（ｍ、
1H、Ｈ−７）、5.48（ｍ、1H、Ｈ−1′）、7.30〜
8.10（ｍ、3H、芳香族プロトン）、13.26、13.98
δ（２個のｓ、2H、OH−６、OH−11）。例２ 3′−デアミノ−4′−デヒドロ−ドキソルビシン
（−Ｃ）および3′−デアミノ−3′−ヒドロキ
シ−4′−エピ−ドキソルビシン（−Ｄ） 3′・4′−ジエピ−ドキソルビシン（：R₁＝
OH）から出発する標記化合物（−Ｃ）および
（−Ｄ）の製造を例１に記載した方法によつて
遂行する。 3′−デアミノ−4′−デヒドロ−ドキソルビシン
（−Ｃ）は赤色に着色した粉末として得られ
る。融点140℃（分解）。〔α〕^２０゜_Ｄ＝＋145（メタ
ノール中ｃ＝0.046）。U.V.およびVISスペクト
ル：λ^{ＣＨ３ＯＨ} _ｎａｘ235、254、290、480、496およ
び530n
ｍ（Ｅ^１％_１ｃｎ690、490、190、228、230、140）。電
場
脱着質量スペクトル：ｍ／z526（Ｍ⁺.）414、
336。 ¹³C−NMRスペクトル（CDCl₃）：14.9（Ｃ
−6′）、27.6（Ｃ−2′）、33.1（Ｃ−3′）、33.9（
Ｃ
−10）、35.9（Ｃ−８）、56.6（Ｏ−CH _３）、65.4
（Ｃ−14）、68.9（Ｃ−７）、71.3（Ｃ−5′）、76.6
（Ｃ−９）、100.3（Ｃ−1′）、118.5（Ｃ−３）、
119.8（Ｃ−１、Ｃ−4a）、133.7（Ｃ−6a、Ｃ−
10a、Ｃ−12a）、135.8（Ｃ−２）、155.6（Ｃ−
11）、156.1（Ｃ−６）、161.0（Ｃ−４）、186.9
（Ｃ−５、Ｃ−12）、210.3（Ｃ−4′）および213.9
δ（Ｃ−13）。同様に、3′−デアミノ−3′−ヒドロキシ−4′−
エピ−ドキソルビシン（−Ｄ）が赤色に着色し
た粉末として得られる。融点176〜180℃（分
解）。〔α〕^２３゜_Ｄ＝＋280゜（メタノール中ｃ＝
0.046）。U.V.およびVISスペクトル：λ^{ＣＨ３ＯＨ} _ｎａ
ｘ
235、254、290、480、496および532nｍ（Ｅ^１％_１ｃｎ
＝
674、478、186、223、228および148）。電場脱着
質量スペクトル：ｍ／z544（Ｍ⁺.）、141、378、
366。 ¹³C−NMRスペクトル（CD₃OD／CDCl₃、
容量１：１）：17.8（Ｃ−6′）、33.9（Ｃ−10）、
36.3（Ｃ−８）、3.80（Ｃ−2′）、57.0（ＯCH
_３）、65.4（Ｃ−14）、68.8（Ｃ−７）、69.8（Ｃ−
3′、Ｃ−4′）、77.0（Ｃ−９）、77.9（Ｃ−5′）、
101.4（Ｃ−1′）、119.3（Ｃ−３、Ｃ−4a）、120.3
（Ｃ−１）、134.3および135.8（Ｃ−6a、Ｃ−
10a、Ｃ−12a）、136.5（Ｃ−２）、155.7（Ｃ−
６、Ｃ−11）、161.6（Ｃ−４）、187.3（Ｃ−
12）、187.6（Ｃ−５）および214.2δ（Ｃ−13）。生物学的活性本発明の新規なアントラサイクリングリコシド
の細胞毒性活性を試験管内試験においてヒラ細胞
に対して試験した（化合物に対する露出の時間：
24時間／ダウノルビシンおよびドキソルビシンと
比較）。結果は第１表に示される通りである。【表】Ｐ−388およびL1210ねずみ白血病に対して試
験した場合、本発明の化合物のあるものは、特に
経口的に投与したときにダウノルビシンおよびド
キソルビシンに比較してすぐれた結果を示す。
種々なねずみ白血病に対する抗腫瘍活性の結果は
以下の第２表、第３表および第４表に示す通りで
ある。【表】【表】【表】【表】勿論、本発明の精神および範囲から離脱するこ
となしに変化および変性をなすことができる。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、R₁は水素またはヒドロキシでありそして
R₂は【式】または【式】である）のアントラサイクリングリコシド。２ 3′−デアミノ−4′−デヒドロ−ダウノルビシ
ンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
物。３ 3′−デアミノ−4′−デヒドロ−ドキソルビシ
ンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
物。４ 3′−デアミノ−3′−ヒドロキシ−4′−エピ−
ダウノルビシンである前記特許請求の範囲第１項
記載の化合物。５ 3′−デアミノ−3′−ヒドロキシ−4′−エピ−
ドキソルビシンである前記特許請求の範囲第１項
記載の化合物。６不活性担体と一緒にした式（式中、R₁は水素またはヒドロキシでありそして
R₂は【式】または【式】である）のアントラサイクリングリコシドの治療
的に有効な量からなる抗腫瘍組成物。７別個に約０℃で3′・4′−ジエピ−ダウノルビ
シン塩酸塩または3′・4′−ジエピ−ドキソルビシ
ン塩酸塩の水溶液を亜硝酸ナトリウムおよび1N
水性酢酸と反応せしめてそれぞれ(a)R₁がＨであ
りそしてR₂が（）および（）である式
（）のグリコシドまたは(b)R₁がOHでありそし
てR₂が（）および（）である式（）のグ
リコシドの脱アミノ化混合物を得、次に別個にそ
れぞれのこのような混合物をはじめにクロロホル
ムで溶離しそしてそれからクロロホルム／アセト
ン混合物（97：3v／ｖ）で溶離することによる
シリカゲル上のクロマトグラフイー分離に付しそ
れによつて式（）のそれぞれの化合物をそのそ
れぞれの混合物から純粋な形態で遊離塩基として
採取することからなる式（式中、R₁は水素またはヒドロキシでありそして
R₂は【式】または【式】である）のアントラサイクリングリコシドの製
法。８反応を約３時間実施する前記特許請求の範囲
第７項記載の方法。