JPS6255047A - 反芻動物に給餌するための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５．５よりも高いか又は５．５に等しいｐＨ
の媒体中で安定であり且つｐ　）Ｉが３．５よりも低い
か又は３．５に等しい媒体中で活性１ｊ８素の解放を許
す、反葵動物に給飼するための新規製品に関するもので
ある。

特に、ある種の生物学的に活性な物質、たとえば、反隻
動物に与える薬剤又はａ厚飼料は、第一胃中を′Ｊａ過
するときに＃索的に分解することができ、その分解の里
は、第一四における条件、たとえば滞留時開（数時間乃
至数日）により且つ、）Ｉ（５〜６）によって、影響を
受ける。

それ故、これらの生物学的活性物質を、５以上のｐＦ＋
で安定であり、すなわち反襲動物の第一四中で安定であ
り、微生物による分解に耐え且つ消化管の一部、特にｐ
　Ｈが３．５以下である第１２ｇ胃、においで活性物質
の解放を許す被覆によって保護することが重要である。

第一胃中における保護の時開は比較的長く（数時間乃至
数日）なければならないのに肘して、第四胃における活
性物質の解放は比較的短時間（数分乃至１又は２時間）
内に生じなければならない。

このような結果を得るためには、５〜６のｐＨの第−胃
中では不溶性であるが３．５以下の１３Ｉ」の第四胃に
おいては溶解するか、分散するか又は著しく膨潤して活
性物質を解放するような、活性物質に対する被覆を有す
ることが有利である。

このような被覆を与えるためには、たとえば、７ランス
特許第１，５３６，７７４号に見るように従来、なかで
も、無水マレイン酸と池のモノマーの共重合体を使用し
、その共重合体を無水酸基に対する第一／第三ノアミン
の作用によっ゛Ｃ変性し、それによって望ましい溶解性
を５えるアミ／化したイミド基を形成させることが提案
されている。

たとえば、７ランス特許第２，０８１，３２０号に見ら
れるように、セルロースの不飽和誘導体、たとえばエー
テル又はエステルを、たとえばピペリノン、モルホリン
又は第二７ミンのような、活性水素原子を有する窒素化
合物と反応させることによって得られる７ミノ化セルロ
一ス誘導体を使用することもまた提案されている。

さらに、英国特許第１，１３７，２１４号、オーストラ
リア特許第４５．１１７号、ベルギー特許第８８５，６
５４号、南アフリカ特許［７０１０４，８１３号、フラ
ンス特許ｔｊＳ２．２４６，５７２号、及び米国特許第
３．３４１，５０５号においては： Ｑ）　たとえばアクリル酸又はメタクリル酸メチル、ス
チレン、アクリロニトリルあるいは酢酸ビニルのような
中性エチレン性モノマー、及びｂ）　たとえばアクリル
酸又はメタクリル酸ノエチルアミノエチル、アクリル酸
又はメタクリル酸モルホリノエナル、あるいはビニルビ
リノンのような塩基性含窒素基を含有するノエチレン性
不飽和七／マーの共重合体が記されている。

反Ｓ動物用の飼料を被覆するために、たとえば、フラン
ス特許第２．１０１，６２（７号に記されているように
、弱酸性の水性媒体に対する肢６！フィルムの全体的感
受性を低−ドさせることによって保護効果を向上させる
ことができろ、１０〜３２の炭素原子を含有する脂肪酸
及び１カルボキシル基当り１０〜２２炭素原子を有する
ポリカルボン酸から選んだ疎水性物質を含有する、スチ
レン／ビニルピリジン共重合体を使用することもまた提
案されている。このような被覆組成物においては、疎水
性物質が重合体の湿潤性を低下させることを可能とする
が、酸性媒体中の活性要素の解放に対する効果は欠けた
土まである。

フランス特許ｆｊＳ２，５１４．２６１号においては、
スチレンとビニルピリジン類の共重合体から選んだｐＨ
変化に敏感な共重合体、及び酢酸酪酸セルロース、エチ
ルセルロース及びプロピオン酸セルロースから選んだｐ
Ｈ変化に敏感ではない非水溶性の重合体から成る被覆を
記しているが、ここで後者の重合体は１〜２．５のｐＨ
における活性物質の解放を促進すると共に水性の媒体中
の活性物質の抽出性を低下させることを可能とする。

７ランス特許第２，４０１，６２１号においては、酸性
の媒体中に町：８性の物質が分散させである疎水性重合
体、たとえば架橋した塩基性重合体中に分散させたアル
カリ金属りん酸塩が記されている。

米国防衛的出願番号（Ｄｅｆｅｎｓｉｖｅ　Ｐｕｂｌｉ
ｃａｔｉｏｎｎｕｍｂｅｒ）Ｔ　１００　＋　４０４号
においては、活性物質が異なる割合の、たとえばスチレ
ン／ビニルピリジン共重合体のようなｐＨ変化に敏感な
重合体及びたとえば脂肪酸のような疎水性物質から成る
連続する２層で被覆してある、二重層系が記されている
。

本発明はρＩ−１が５．５よりも高いか又は５．５に等
しい媒体中で安定であり且つｐＨが３．５よりも低いか
又は３．５に等しい媒体中で活性物質の解放を許す組成
物を提供するが、このｍ酸物は膨潤の程度及び／又は速
度が酸性の媒体中において中性の媒体中におけるよりも
大であるｐＨに敏感な材料の包含物（ｉｎｃｌｕｓｉｏ
ｎｓ）を含有するか、あるいはそれによって完全に又は
部分的に肢覆してある活性物質及び疎水性層の被覆から
成っている。

特に適当なｐＨに敏感な材料は塩基性重合体、天然又は
合成の酸又はポリ酸、蛋白質、ポリグルコサミン又はア
ルギン酸塩のような多糖類、あるいはこれらの２つ以上
の混合物である。塩基性の重合体の例は、少なくとも１
つの塩基性アミノ基を含有し且つ２〜１４％の塩基性窒
素含有を有するもの、たとえばセルロースの７ミノ化誘
導体、アクリル酸、メタクリル酸及びクロトン酸のアミ
／化誘導体の重合体及び共重合体、並びに、たとえば２
−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン又は２−メチル
−５−ビニルピリジンのような、ビニルピリジンの異性
体又は誘導体とスチレン又はアクリロニトリルとの共重
合体である。天然又は合成の酸又はポリ酸の塩の例は炭
酸カルシウム、ポリメタクリル酸亜鉛あるいはカルシウ
ム、ナトリウム、アルミニウム又はマグネシウムの複合
ポリりん酸塩である。好適な蛋白質は、と５もろこしグ
ルテンから単離することがでさるゼインである。

好適なポリグルコサミンは甲殻類の穀中に豊富に見出さ
れるキチンの脱アセチル化によって取得することができ
るキトサン及びキトサン誘導体である。

もっとも、好適なｐＩ■感受性材料は、少なくとも１つ
の塩基性アミノ基を含有を且つ２〜１４％の塩基性窒素
含量を有する重合体である。

ｐＨ感受性材料は、単独で又は混合して、あるいは補佐
剤と組合わせて、使用することができる。

疎水性層は、外部液体媒体の拡散又は浸透を許す組織を
有するように選ぶことが好ましい、水に対する低い透過
性に加えて、疎水性層は、たとえば高い引張強さ及び降
伏強さのような適当な物理的性質、並びに良好な成膜性
を有していなければならない。

疎水性層を構成する疎水性物質の例は、脂肪、パラフィ
ンワックス、天然ワックス（カルナウバ、蝋、蜜蝋）、
合成ワックス（ポリエチレンワックス）、たとえばポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリイソブチ
ン、ポリベンテン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル又は
７ツ化ビニル、ポリ塩化ビニリデン又は７フ化ビニリデ
ン、ポリフェニレン、ポリフェニレンオキシド、ポリブ
タジェン、ポリイソプレン又はポリクロロプレン、ポリ
酢酸ビニル、水に不溶性のセルロース誘導体及びラテッ
クスである。疎水性物質は、単独で又は、望ましい機械
的性質を有する外部層を取得するために、混合物として
使用することがでｂる。

薄い被覆を取得するためには、疎水性物質は、溶融状態
で又は溶液として適当な粘度を有していなければならな
い、溶融状態における粘度は２０〜１００ポアズ（２〜
１０Ｐａｓ）であることが特に有利である。粘度が低過
ぎる場合には、被覆は不適当であろ、粘度が高過ぎると
きは、被覆層は１！７過ぎて凝集現象が生じる。

粘度を下げるためには、室温で液体である物質を固体物
質と混合することが可能である。液体物質は重合体と相
溶性でなければならない。

好適な疎水性物質はポリエチレンワックス、パラフィン
及び炭化水Ｘ樹脂の容易に溶融する混合物である。

本発明の組成物中において１．ＩＩ感受性材料は、活性
物質及び活性物質に伴なって存在していてもよい補佐剤
の重量の０．５〜３０％を占めることが好ましい。被覆
すべき粒剤の大きさに依存して、平均厚さが５−２００
ミクロメートルであることが好ましい外部被覆層は、組
成物の全重量の１〜５０％を占めることが好ましい。

本発明の組成物は、組成物の１ｌｌｌ製を容易にするた
め又は物理化学的な性質を改善するための補佐剤を含有
することができる。可塑剤（トリアセチン、プロピレン
グリコール）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）、
結合剤（ポリビニルとロリドン、ポリビニルアルコール
、ゼラチン）、帯電防止剤（ポリオキシエチレン化連鎖
を有するトリグリセリド）、粘結防止剤（シリカ、炭酸
カルシウム）、殺菌剤、乳化剤（オキシエチレン化ンル
ビタンエステル、糖グリセリド）、相溶化剤（たとえば
アルギン酸塩、トラ〃カントゴム、ペクチン、カラクー
ナン、キサンタンゴムのような天然又は半天然０４脂、
セルロースエーテル（カルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース又はヒドロキンプロピルセルロース）、
ｊ！！ｆｉ充てん剤（無機塩類）、糖類、澱粉又は蛋白
質を加えろことが有利な場合がある。これらの補佐剤誘
導体は一般に被覆の全員量のｆｆｉ量で数パーセントを
占めろに過ぎない。

活性物質は、反襲動物への経口投与を意図するたとえば
薬剤、ビタミン類（ビタミンＡ１ビタミンＥ）又はアミ
ノ酸、好ましくは必須７ミ／酸（リジン、メチオニン）
の°ような、治療又は栄養物質とすることができる。治
療物質又は栄養物質は一般に固体状態にある。治療又は
栄養物質が液体の状態にある場合は、それらを、たとえ
ばシリカ、珪酸塩、アルミン、アルミン酸塩、アルミノ
珪酸塩又は澱粉のような不活性担体上に吸着されればよ
い。

本発明による組成物は、一般に球状又は円筒状である粒
剤であることが好ましく、その平均直径は０．０５〜５
−である、それらは造粒と被覆についての公知の方法の
適用によって、調製することができる。

一般に活性物質を、ｐｌ［＄受性材料と混合し、又はそ
れによって完全に又は部分的に被覆し、次いでそれによ
って取得した、一般には粒子の形態にある生成物を、疎
水性の層によって被覆することが必要である。

活性物質とｐｌ−１感受性材料の混合物は、綱か（粉砕
したその物質と材料を混合し、収得した生成物を造粒す
ることによって、ｇｌ造することができる。

たとえば流動床中のカプセル包入、浸漬又はコ７セルベ
ーシミンのような通常の被覆方法によって、部分的な完
全なＴ−備被覆を行なうことができる。

疎水性層による被覆の遂行には種々の方法を用いること
ができる。たとえば、流動床中で、浸漬によって、液体
媒体中の吸着によって、又はコアセルベーシッンによっ
て、被覆を達成することが可能である。予備処理した活
性物質の溶融物質中における懸濁液、又は予備処理した
活性物質を溶解しない過当な有様溶剤中に溶解した物質
を、熱風によって、一般には疎水性ｍ産物の同化温度よ
りも２０℃高い温度に加熱した、特定の速度で回転する
、場合によっては溝を付けた、平ら又は湾曲した円盤上
に射出することによって、被覆を達成することもまた可
能である。一般に、活性物質を含有する予備処理した組
成物を、その重量の２倍の疎水性組成物中に分散させる
。過剰の疎水性物質は円盤の近くにとどまる小さい粒子
を形成するのに対して、必要とする被覆された粒子は遠
くにはじき出される。これは、必要とする被覆された粒
子と疎水性物質の粒子の、工程の遂行の経過中における
、組成的な分離をもたらす、過剰の疎水性物質は再循環
させろことができる。

以下の実施例は本発明を実施するための方法を例証する
ものである。

比較実験例１ ９８％の７チオニンを含有する、０．５〜０．６３簡−
の直径を有する球状の芯の形態にあるメチオニンを、流
動床方法の使用によって、２−ビニルピリクン／スチレ
ン（ＴＯ：３０）共重合体により予備処理しで、予備被
覆比（被覆の重さ／芯のｍさＸ１００）が４．２５％で
あり、予備被覆層の厚さが５ミクロ／−）ルの程度であ
る、予備被覆小粒を取得する。

比較実験例２ 実施例１の手順を甘なうことによって、７％の予備被覆
比と８ミクロメートルの程度の予備被覆層の厚さを有す
る、予ｓｉ覆したメチオニン小粒を取得する。

比較実験例３ 実施例１の手順を行なうことによって、１３゜５％の予
備被覆比と１５ミクロメートルの程度の予備被覆層の厚
さを有する、予備被覆したメチオニン小粒を取得する。

比較実験例４ 実施例１において取得した５２ｇの予備被覆小粒を、バ
レコＣ１０３５ワックス（３０ｇ）、５８〜６３℃の融
点を有するパラフィンワックス（１０Ｆ１）、ＵＳＩＮ
Ａ６０１ポリエチレン（２０ｇ）から成る６０ｇｆ）＠
水性組成物及び２５ｃｍ’のオクタン／ヘプタン（容量
で１：１）混合物中における小粒の懸濁物を９０℃の温
度において２１５０回転／分で回転する円盤上に投射す
ることによって、被覆する。

６４．７％のメチオニンを含有し且つ０．５〜１−鎗の
直径を有する１　２．６ｇの被覆したメチオニン小粒を
取得する。取得した小粒の８３％が０．５９〜０．８６
ｍｍの直径を有している。

比較実験例５ 実施例２において取得した５２ｇの予備被覆メチオニン
小粒を用いて出発し、９６℃において処理し且つ円盤の
回転速度を２１６０回転／回転円るほかは、実施例４の
手順を行なう６ ６１．６％の７チオニンを含有し、０．５〜１１の直径
を有する、１５．９ｇの被覆メチオニン小粒を取得する
。

比較実験例６ 実施例３において取得した５２．の予備被覆メチオニン
小粒を用いて出発し、９８℃の温度で処理し、円盤の回
転速度を２１６０回＠／分とするほかは、実施例４の手
順を行なう。

６０．１％のメチオニンを含有し、０．５〜１鎗論の直
径を有する、１２．１ｇの被覆メチオニン小粒を取得す
る。

比較実験例７ 実施例１において取得した５２ｇの予備被覆メチオニン
小粒を、ポリワックス５００（５０ｇ）、パラフィンワ
ックス（３０ｇ）及ゾＵＳＩＮＡ５９７ポリエチレン（
２０ｇ）から成る１００ｇの疎水性組成物により、１２
４℃の処理温度と２１６０回転／回転円盤回転速度を用
いて被覆する。

それによって、６５．５％のメチオニンを含有し０．５
〜１１の直径を有する１　１．６ｇの被覆メチオニン小
粒を取得する。

比較実験例８ 実施例２において取得した５２ｇの予備被覆メチオニン
小粒と１００ｇの疎水性組成物を用いて、１３２℃にお
いて処理し、円盤の回転速度を２１６０回転／回転円て
、実施例７の手順を行なう。

６１．６％のメチオニンを含有し、０．５〜１ｌＩｌ論
の直径を有する１　７．７ｇの被覆メチオニン小粒を取
得する。

比較実験例９ ５２ｇの実施例３において取得した予備被覆メチオニン
小粒、１２１℃の処理温度及（７２１６０回転／分の円
盤の回転速度を用いて実施例７の手順を行なう。

５９．３％のメチオニンを含有し、０．５〜ｌｌ６ＩＩ
ｌの直径を有する１７［！の被覆メチオニン小粒を取得
する。

比較実験例１０ 実施例１において取得した１５０ｇの予備被覆メチオニ
ン小粒をポリワックス５００（１５０ｉ＋）、パラフィ
ンワックス（９０ｇ）及びＵＳＩＮＡ５９７ポリエチレ
ン（６０ｇ）から成る３００ｇの組ｌ＆物により、１２
４℃の処理温度と２１６０回転／回転円盤回転速度を用
いて被覆する。

それによって、６３％のメチオニンを含有し、０．５〜
１＋ｓ＋＠の直径を有する８　２．６．の被覆メチオニ
ン小粒を取得する。

比較実験例１１ 実施例２において取得した１５５ｇの予備被覆メチオニ
ン小粒と３’ＯＯｇ＋７）疎水性組成物により出発し１
１８°Ｃの処理温度と２１６０回転／回転円盤回転速度
を用いて、実施例１０の手順を行なう。

６４．８％のメチオニンを含有し、０．５〜１論論の直
径を有する８５ｇの被覆メチオニン小粒をそれによって
取得する。

比較実験例１２ 実施例３において取得した１６５ｇの予備被覆メチオニ
ン小粒と３００ｇの疎水性組成物を用いて出発し、１０
２℃の温度と２１６０回転／回転円盤回転速度で操作す
るほかは、実施例１０の手順を行なう。

それによって、５５．３％のメチオニンを含有し、０．
５〜ＩＩＩＩＩｌの直径を有する５１．２ｇの被覆メチ
オニン小粒を取得する。

比較実験例１３ ０．５〜０．６３ｍｍの直径を有する球状のメチオニン
小粒を、流動床方法を用いて、７％のメタクリル酸エス
テル／アミ／酢酸ジメチル共１合体（ニードラノットＥ
％Ｎ、Ｄ、ローム７アーマ）により、Ｔ−何被覆層が８
ミクロメートルの程度の厚さとなるような具合に、被覆
する。

それによって取得した小粒を、ポリワックス５ｏｏ（ｓ
ｏ部）、パラフィンワックス（３０部）及びＵＳＩＮＡ
５９７ポリエチレン（２０部〉の溶融した混合物で被覆
する。それによって、５８％の７チオニンを含有し、０
．５〜ＩＩの直径を有する被覆小粒を取得する。

本発明による組成物の９８変化に対する感受性を実証す
るために、活性物質の解放を、異なるｐｔｌ値において
時間の関数として測定することが可能な試験を行なう。

さらに詳細には、既知量の小粒を、４０”Ｃの温度にお
いて一定ｐＨに保った緩衝媒体中で規定条件下に攪拌す
ることによって、活性物質の解放を調べる。異なるｐＨ
〜Ｉ値、特にｐＨ６及びｐＨ２において解放された活性
物質の１を、時間の関数として比較する。

各実施例において調製した組成物に対して得た結果をｐ
Ｉ％１表中に百分率として比較する。

本発明による組成物の生体中における有効性を以下の試
験において実証する： １）血中７チオニン濃度 動物の代謝重量に関する、標準的なメチオニン適量を毎
日の摂取として７日間雌羊に投怪する９６日及び７日口
に血ａ試料を採取して、血液中のメチオニンを“スティ
ン及びムー７、ジャーナルオブ　ビオロジカル　ケミス
トリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｗ、）１９２　（１９５１）、６６３頁”の方法
によって測定する。保護しｊこメチオニン又は保護しな
いメチオニンによって生じる血中メチオニン濃度を同一
の補充条件下に比較する。

その結果を第２表中に示す。

亀−」−一に ２）　十二指腸液中の遊離メチオニン濃度の試験メチオ
ニンを人工十二指腸フイステルをもつ雌牛に対しで、楳
牟条件下に、適量として経口投快する。補充の４日及び
５日口に十二指腸液の試料を取得して、その中の遊離メ
チオニンを定量する。

その結果をｆＩＳ３表中に比較する。

策−」−一に 特許出願人　アー・ニー・セー・ソシエテ・ド・シミー
・オル〃ニク・工・ビオロッ ク

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、酸性の媒体中においては中性の媒体中におけるより
   も大きい膨潤の程度及び／又は膨潤の速度を有するｐＨ
   感受性材料の包含物を含有するかあるいは該材料によっ
   て完全に又は部分的に被覆してある活性物質及び疎水性
   層の被覆から成ることを特徴とする、５．５よりも高い
   か又は５．５に等しいｐＨを有する媒体中で安定であり
   且つ３．５よりも低いか又は３．５に等しいｐＨを有す
   る媒体中で活性物質の解放を可能とする組成物。 ２、ｐＨ感受性材料は塩基性重合体、天然又は合成酸又
   はポリ酸の塩、蛋白質、多糖あるいはそれらの任意の２
   つ以上の混合物である、特許請求の範囲第１項記載の組
   成物。 ３、ｐＨ感受性材料は少なくとも１つの塩基性アミノ基
   を含有し且つ２〜１４％の窒素含量を有する重合体であ
   る、特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ４、ｐＨ感受性材料はスチレンとビニルピリジンの異性
   体又は誘導体の共重合体である、特許請求の範囲第２項
   記載の組成物。 ５、疎水性層は脂肪、パラフィンワックス、天然ワック
   ス、合成ワックス、エチレン、イソブチレン又は酢酸ビ
   ニルから導かれた重合体、非水溶性セルロース誘導体又
   はそれらの任意の２つ以上の混合物から成る、特許請求
   の範囲第１〜４項のいづれか一つに記載の組成物。 ６、活性物質は薬剤、ビタミン又は必須アミノ酸である
   、特許請求の範囲第１〜５項のいづれかに記載の組成物
   。 ７、活性物質はリシン又はメチオニンである、特許請求
   の範囲第６項記載の組成物。 ８、活性物質をｐＨ感受性材料と混合し、あるいは該材
   料によって完全に又は部分的に予備被覆し、次いで疎水
   性層によって被覆することを特徴とする、特許請求の範
   囲第１項記載の組成物の製造方法。