JPS63501403A - こぶ胃で安定なペレット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 こぶ胃で安定なＲレット 技術分野 本発明は、一般に反すう動物への経口投与に適したはレットに関するものであり 、第−胃を通過して第四胃（しわ胃）および／または腸に達したあとで反すう動 物に有用なるベレットに関する。更に詳しく述べると、本発明は、構造の点で栄 養剤または医薬などのコア材料、第−胃の環境ではコアを保護するが、第四胃の 更に酸性の条件下では連続性を失なりて動物にコア材料を利用させるようなコア 材料上の被覆を有するベレットに関する、 背景技術 反すう動物では、摂取された飼料は先ず第−胃に入り、そこで醗酵により予備消 化乃至分解される。このＨ９期には、摂取された飼料は口に戻され、そこで唾液 の分泌をうけて咀しやくされる。醗酵期は自然の過程で制御されるもので、動物 および飼料によって変化するが、そのあと消化管の次の部分で消化された栄養の 吸収が開始され継続される。この過程は、チャーチ（Ｄ、　Ｃ，Ｃｈｕｒｃｈ） の「反すう動物の消化生理学と栄養（Ｄｉｇｅｓ−ｔｉｖｅ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏ ｇｙ　ａｎａ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　ｏｆＲｕｍｌｎａｎｔｓ　Ｊ　搏１巻（米 国オレゴン州コーバリスのＯ，Ｓ、　Ｕ、　Ｂｏｏｋ　５ｔｏｒｅｓ　Ｉｎｃ、 ）に詳細に記載されている。

第−胃は、その中に存在する微生物の作用により、摂取された飼料を代謝分解す るための重要な位置として機能する。摂取された食料は第一胃内に約６乃至蜀時 間保持され、その間に第−胃微生物による代謝分解を受ける。

反すう動物に投与でるための栄養剤および医薬を調製する際には、第−胃の環境 条件すなわち微生物分解と約５．５の…の影響に対して活性成分を保護し、それ が吸収が起る特定位蓋に達するまで保持されることが重要である。成長を支配す る必須アミノ酸源および／または医薬を第一胃内に滞在する微生物による変性か ら保護し、あとの胃腸管内で動物が直接吸収できるようにすれば、食肉ウールお よびミルクの生産速度を増大させ得ることは周知である。

第一胃内容物による分解に対してコアを保護する材料は、酵素または微生物を含 有する第一胃液の攻撃に耐えるものでなければならないが、正常な生理学的−範 囲の約２乃至約３．５である更に酸性の第四胃液中では、活性成分を急速に放出 させるものでなければならない。活性成分を保護材料中に更に容易に被覆または 封入するには、保護材料は被覆用のある種の溶剤に可溶でなければならない。

蛋白質は鮮−胃で分解されるので、微生物分解を受けずに第−胃を経て第四胃に 〒１」達できるよう、反すう動物に与える蛋白質含有栄養を処理することが提案 された。提案された方法には、蛋白質材料を例えば脂肪および植物油で被覆する こと；蛋白質材料を熱処理すること；蛋白質材料をホルムアルデヒド、アセチレ ン性エステル、不飽和脂肪酸または酸無水物の重合物およびホスホニトリルハラ イドなど各種の化合物と反応させることが含まれている。

医薬は第−胃の環境から保護されると更に効果的となることは周知である。例え ば米国特許第３０４１．２４３号および同第３．６９７，６４０号を参照された い。

米国特許！　４１７７．２５５号は、第−胃では安定であるが、第−胃より後で は浸出性を示す、内部に物質を分散させた重合体マトリックスを開示している。

本特許は、マトリックスは連続であると開示している。この点から、被覆全体に またがる連続路を形成する枝分散物質の列は存在しないと結論される。

ヨーロッ／ξ特許出願公開第７７．２６４号も重要であり、該特許は−の変化に 敏感な共重合体と声変化に鈍感な重合体および任意選択物質としての有機酸を組 み合せて得られる被覆を開示しており、第二重合体が１乃至２．５の声での活性 物質の放出を改善し、水性媒体におけるその豆抽出性を低下させる。

その他の米国特許第４，１８１，７０８号、同第４１８１．７０９号および同第 ４１８１７１０号は、塩基性アミン基と１種以上の物質を内部に分散させた重合 体からなる第−胃で安定な被覆組成物を開示している。本発明は、反すう動物に 有益な材料（例えば栄養剤、医薬など）のコアを保護そるだめの被覆を提供する ものである。この社覆は、ｐＨに感受性の部分と−に非感受硅の部分からなり、 コアを予かじめ定められた環境に露出させるのである。

しばしば、ｐＨ感受性の被覆材料は声非感受性のものより高価であり、従っ″′ Ｃ本発明は更に経済的な被覆を提供せんとする、ものである。また、ｐＨ感受性 の被覆は、動物飼料の処理時に機械的損傷を受けることが多く、そうなるとその 効用は失なわれる。

従って、本発明は、処理装置からの機械的損傷に更に耐え、より経済的な被覆を もたらす多様な被覆を提供するものである。

発明の開示 本発明は、 ａ）第−胃よりあとで反すう動物に有益な物質を含有するコア、および １））　１）　１以上の不連続域を有する生理学的に容認できるフィルム形成材 料からなる第一部分、但し前記の第一部分は、通常の取扱いおよび処理技術に耐 え、かつ、第−胃の環境内で（９）時間以上にわたり安定なものである、第二部 分は、前記の第一部分とは異なる物質からなって、第−胃の環境内で３０時間以 上にわたり安定であるが、算−胃よりあとでは約６時間以内にその一体性を失な うものである、 からなる前記のコアを取り囲む殻 を有することを特徴とする反すう動物への経口投与に適したカプセルを提供する ものである。

コア（芯物質）は、第−胃を通過して第四胃および／または腸に到達し、反すう 動物に有益となる材料である。通常、コアはパレット化などにより粒状化された 固体材料である。所望ならば引続き混転などの通常手段によりコアを丸くしても よい。

コアは、取扱い時とくに被覆操作時に完全なまま留るよう十分な腰または稠度な 有するものでなければならない。好適なコア材料には各種の医薬および栄養剤た とえば抗生物質、鎮静剤、麻酔薬、抗寄生虫薬、アミノ酸、蛋白質、砂糖、炭水 化物またはそれらの混合物などが包含される。

粘土などの不活性充填材料がコアに含まれていてもよい。

コア材料として好適なアミノ酸の例、それらのｐＨおよび溶解度は以下の通りで ある。すなわち、リジン、アラニン、アスパラギン、アルギニン、システィン、 メチオニン、ロイシン、チロシンおよびフェニルアラニンである。

種々の蛋白質も本発明の実施に有用である。一般Ｋ、蛋白質は各種のアミノ酸を 組み合せた重合体である。蛋白質は、考慮する特定の蛋白質よりも酸性あるいは 塩基性の水性媒体に可溶乃至懸濁可能な両性物質である。

コア材料は下記の方法により才皮覆できる状態になる。すなわち、栄養剤、医薬 などを水、結合剤と混合し、場合によっては不活性無機物質を加えてベレットの 比重を調整し、得られた可塑性のト９つ（ｄｏｕｇｈ　）様塊状物を押し出しま たはロール操作を施して適当な大きさの粒子に″する。ベレット強化のため接着 性結合剤を添加してもよく、接着性結合剤は非胃性の植物ゴム、プンプン、セル ロース誘導体、動物ゴム、その他食品濃厚化およびタブレフ）Ｒ造分野で周知の 類似物質とすることができる。

ベレットの声または比重をｉ＋１ｉｉ＝するため使用される無機添加物には、比 較的高密度の硫酸金属塩、ケイ酸金属塩、金属酸化物および炭酸金属塩など不溶 性、非毒性の顔料様材料などの物質が包含される。笑−胃保護にレットの最終的 に望ましい比重範囲は１．０５乃至１．６である。押出し、ロール加工、その他 適当な手段にて適当な大きさのイレットにしたあと、イレットを乾燥して水を除 去する。そのあと、はレットを被覆するのである。

図面の簡単な説明 本発明を図面で説明する。

舅１図は、本発明の球状カプセルを一般的に示す図である。

第２図は、本発明の丸い端部を有する円筒状カプセルを一般的に示す図であり、 第３図は、本発明の他の形状のカプセルを示すもので、予備形成したカップ様の 部材にコア材料を充填し、ｐＨ感受性材料の層で閉いたカプセルの′図である。

発明の詳細な説明 第１図および第２図で、カプセル１０の殻は、１以上の不連続域すなわちコア１ ４の一部を露出させる１以上の穴または域を有する生理学的に容認できる材料の 第一部分１２を含有する。この第一部分は第−青に安定であり、すなわち（９） 時間以上にわたって第−胃の環境内で完全なままに留ることができるもので、全 消化管の環境内で安定であってもよい。箆一部分は、通常の取扱いおよび処理技 術（混合、包装など）による機械的損ｆＪ％（破断、粗砕なと）にも抵抗性を有 する。

殻の第二部分１６は、第一部分の不連続域を占めるものであり、第一部分とは異 なる物質からなって、ｐＨ約５以上の算−背理境内で６乃至蜀時間にわたり安定 であるが、声が約３．５以下の第四胃または腸（茶−胃よりあと）の環境では約 ６時間以内にその一体性を失なう物質からなる。すなわち、第二部分がその一体 性を失なった際Ｋ、外部からコアに直接通ずる通路が効果的に形成されるのであ る。

第３図の予備形成されたカップ様情造物加は、コア材料ｎの光填物を有するｐＨ 非感受性材料（第一部分）でできている。本実施態様のコア材料は、ゆったりし た粉末状のものである。カバ一層すなわち第二部分２４は前記の耐感受性材料で できたものである。このカップ様声造物は、例えば熱成形により製造されたあと 充填され、当該技術分野で既知の装置により第二部分２４で被覆される。

殻の第一部分用として有用な物質には、ポリスチレン、ポリ（メタクリル酸メチ ル）、ポリ塩化ビニル、塩化ビニリデンの共を合ｇ、ｚ　リ＜ｖメチルシロキサ ン）、セルロースエステル、約８乃至約２２炭素原子を有するジカルボン酸と約 ４乃至約１６炭素原子のグリコールから調製されるポリエステル、約８乃至約２ ２炭素原子を有するアミノ酸から或いは約８乃至約２２炭素原子を有するジカル ボン酸と約４乃至約１６炭素原子を有するジアミンを縮合させたポリアミド、お よび２乃至８炭素原子のケイ素またはフッ素置換アルコール部分を有するポリメ タクリレートから選択される１種以上の重合体、共重合体または重合体のブレン ドが包含される。ポリスチレンとポリ（メタクリル酸メチル）が好適である。

殻の第二部分用材料として有用な酸感受性の賽子または無機物質には、リン酸お よび亜リン酸の非毒性多価陽イオン塩たとえばリン酸マグネシウム、塩基性リン 酸マグネシウム、リン醇アルミニウム、亜リン酸マグネシウム、リン酸鉄ｆＩ） 、リン酸鉄ｆＩｌｌおよびリン酸カルシウムなどが包含される。有用な有機材料 には、塩基性アミノ基として３乃至１４ｑ！ｒの窒素を含有する重合体、塩基性 アミン基を含有する重合体が専分子量の酸、好ましくは不溶性、粉砕可能な組成 物を形成するようだ酸性高分子に結合した高分子電解質コンプレックスの粒子、 酸性重合体が高分子量のアミン、好ましくはアミノ基含有重合体に結合した。

高分子電解質コンプレックスの粒子および酸性重合体の多価陽イオン塩が包含さ れる。殻のこの部分は、可塑剤、不活性充填剤等を含有してもよい。

更に詳しく述べると、殻の第二部分の形成に有用な重合体は、プロピオン酸モル ホリノ酪酸セルロースのようなセルロース誘導体；アクリロニトリル：ピリジン のビニル化誘導体；アルキル基が１乃至６炭素原子を含有するアクリル酸または メタクリル酸のジアルキルアミノエチルエステルのようなメタクリル酸またはア クリル酸のアミド１；ビニルカルバゾール、ビニルキノリン、Ｎ−ビニルピロー ルおよび５−ビニルピロゾリンなどの塩基性窒素を含有するビニル置換の複素環 または縮合環化合物：のような付加型重量体部分を含有する重合体；重合過程で 反応しない塩基性窒素を含有するホＩＪアミド型重合体；および既存の重合体に 窒素を含有する有機または無機部分を反応させて形成された重合物のようなその 他の塩基性窒素含有重合体、たとえばポリブタジェンの残存二重結合にアンモニ アを反応させたものなどの塩基性窒素含有重合体、共重合体またはそれらのブレ ンドを包含＋る。特に好適なものは、ポリビニルピリジシならびにビニル−リジ ンの各種異性体および誘導体と前記付加型単量体の１種以上とを共重合させた共 重合体である。

また、揶二部分用材料として膚に好適なものは、２−ビニルピリジンとスチレン の共重合体であり、とくに２−ビニルピリジン約７５−８５重量％とスチレン約 １５−５重量％の共重合体は、２−ビニルピリジン５５−６５重量％と７クリロ ニトリル約３５−４５重量％の共重合体と同様に好適である。これらの共重合体 は商業的に入手可能であるか、或いは当該技術分野で周知の通常技術により製造 される。前記の物質は、その内部に疎水性物質および／またはある種の不活性材 料を分散させたものが好ましい。

疎水性物質には、ワックス、樹脂、重合体、１２乃至３２炭素原子を有する脂肪 酸、１２乃至３２炭素原子を有する脂肪酸のアルミニウム塩、およびカルボキシ ル基当り炭素原子比が１０乃至ｎであって４００乃至１０００の分子量を有する 多官能性カルボン酸が包含される。

不活性材料には、金属フレーク、鉱物フレーク、架橋した有機重合物など（例え ばアルミニウムフレーク、タルク、黒鉛および粉砕雲８）が包含される。このよ うな材料の粒径範囲は、約１００ミクロン乃至１ミクロンでなければならない。

重合体、疎水性物質およびフレーク材料を含有する好適な被覆組成物は米国特許 第４１８１．７０８号、同第４１８１．７０９号および同第４．１８１，７１０ 号に記載されており、これら諸特許を引用する。

殻は、任意の好都合な手段によりコアに塗付される。例１えば、静電粉末コーテ ィング、溶剤溶液の散布、溶融した殻材料の塗付などにより、コアは部分的に被 覆される。殻の第二部分の塗付には、同じ手段を何回かに分けて操作してもよい 。別法として、菓一部分用に好適な材料のシートを、その内部に多数のキャビテ ィーが形成されるよう熱成形し、続いてキャビティーにコア材料を充填し、コア 材料を完全に封入するためのコーティングとして殻の等三部分を塗付してもよい 。そのあと、切断、破断等により個々のカプセルまたはＲレットに分離する。

発明を実施するための最良の形態 本発明が更に理解されるよう以下に実施例を提示する。諸実施例中、コアはメチ オニンと、取扱いおよび被覆操作時ににレットが自己支持性を有するために十分 な結合剤からなる。

実施例１゜ 本実画側は、その表面の約半分をセルロースアセテートブチレート（第一部分） で神い、その残りの表面なｐＨ感受性重合体である２−ビニルピリジン／スチレ ン（８０／２０）で被覆したカプセルについて説明する。

セルロースアセテートブチレートを低温で極めて細かい粒径まで粉砕した。被覆 すべきコアを電気的に接地したふるいの上に配置した。セルロースアセテートブ チレート粉末をコア表面の約半分の上に散布した。この部分被覆したコアを溶剤 蒸気（エタノール／トリクロロエチレン）にＵ出した。５秒以内に連続なフィル ムが形成された。フィルムは急速に乾燥した。次にこのコアをセルロースアセテ ートブチレートで被覆されていない側にひっくり返した。コアの第二部分に２− ビニルピリジン／スチレン共重合体（８０／２０．１．Ｖ、　＝　１．０　’） 粉末を散布した。

この粉末の粒径も一般にセルロースアセテートブチレートのそれと同一であった 。この被覆されたコアを再度同一溶剤に露出した。斯くして、コアをｐＨ感受性 重合体とｐＨ非感受性重合体で被覆した。この被覆は連続的だったので、接着は 適正であった。

このコアは、約５．５０声条件に対して２４時間保護されることが見出され、約 ２．９のｐＨ環境では約１時間後にｐＨ感受性被覆が溶解して放出された。

実施例２゜ 聞非感受性重合物としてセルロースアセテートブチレートの代りに、セルロース アセテート（イーストマンケミカルプロダクツ社（Ｅａｓｔｍａｎ　Ｃｈｅｍｉ ｃａＩＰｒｏｄｕｃｔｓ　、　Ｉｎｃ、　）　が販売するＣＡ−４００−２５） を用いたことを除き実施例１を繰り返した。

この組合せの被覆コアは、実施例１と同様の保護−放出特性を有することが認め られた。

実施例３゜ 殻のｇ−Ｒ＋分がばレット表面積の約９５係を占め、殻の等三部分がばレット表 面積の約５チを占めたことを除き、実施例１を繰り返した。しかしながら、殻の 第二部分は全面的にコア表面に伸長しており、それにより草二郭分が溶解した際 にコアに至る連続通路が形成される。これらのコアは、実施例１の半一半殻と同 様な保護−放出特性を有することが認められた。

実施例４．（比較例） コアの全表面を２−ビニルピリジン／スチレン共重合体（８０／２０）で′ＰＬ 覆したことを除き、実施例１を繰り返した。被覆重量は、全ベレット重量の１４ ％であった。これらのはレットは、第−胃の環境（ｐＨｓ、ｓ）内で２４時間に わたり安定で、あるが、第四胃の環境（ｐ）１２．９）では約１時間でコア材料 を放出することが認められた。本例は、一部の域のみしか困惑受性の殻を有さず 、それがコアの全表面に伸長している実施例１−３の殻が、−感受性材料を全面 的に被覆したコアに匹敵する保護−放出特性を有することを説明するものである 。

実施例５ 殻の第二部分として、２−ビニル２リジン共重合体（８０−２０）約（９）重量 ％、ステアリン酸約５重量係およびメルク約６５重量％の混合物を用いて、実施 例１を繰り返した。これらの殻は、−５，５で約Ｉ時間にわたる保護をもたらし 、ｐＨ２，９では約２時間以内に約９０％のにレットを放出した。

姪−胃の環境条件（ＰＨ５，５）の擬似に用いた流体は、酢酸ナトリウム１１． ３９７　ｇを酢酸１．３２ｇと混合し、この混合物をイオン交換水で１リツトル に稀釈して調製したものである。

第四胃の環境条件（ｐＨ２，９）の擬似に用いた流体は、グリシン７．５０５グ ラムを塩化ナトリウム５．８５グラムと混合し、この混合物をイオン交換水で１ リツトルに稀釈して調製したものである。水溶液８部を０．１規定塩酸２部と混 合し、試験流体にした。

これらの流体は、はレットの試験で、反すう動物から抜き取った実際の第一胃液 および県西胃液を用いた類似実験に一致する信頼できる結果を与えることが認め られた。

本願における１、Ｖ、（固有粘度）は、フェノール０重量％とテトラクロロエタ ン４０重量％からなる溶剤１００ｍＡ’当り０．５グラムの重合体を用い、５℃ で測定されたものである。

特記無い限り、比率、百分率等は全て重量基準である。

娩つかの好適実施態様を等に引用して本発明の詳細な説明してきたが、本発明の 精神および範囲のなかで種々の変法および変更が可能なることは理解されるであ ろう。

国際調査報告 ＋−＋−−１−ｍＡｅｅｌｉｃ＋＋４１１Ｎｏ、ＰＣＴ／ＵＳ　８６１０２４６ ０ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴｈＥ　ＩＹｒＥＲＮＡτｒｏＮＡＬ　５ｚＡｉＣＨｉｚ ｐｏａｒ　（ＪＮＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＡＰＰＬ工ＣＡτｌ０ＮＮＯ， ＰＣＴ／ＵＳ８６１０２４６０（ＳＡ　１５４７６）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）第一胃よりあとで反すう動物に有益な物質を含有するコア、および （ｂ）（１）１以上の不連続域を有する生理学的に容認できるフィルム形成材料 からなる第一部分、但し前記の第一部分は、通常の取扱いおよび処理技術に耐え 、かつ、第一胃の環境内で３０時間以上にわたり安定なものである、および
2. （２）前記の第一部分内の不連続域を占める第二部分、但し前記の第二部分は、 前記の第一部分とは異なる物質からなって、第一胃の環境内で３０時間以上にわ たり安定であるが、第一胃よりあとでは６時間以内にその一体性を失なうもので ある、 からなる前記のコアを取り囲む殻 を有することを特徴とする反すう動物への経口投与に適したカプセル。 ２．前記の第二部分が、ビニルピリジン重合体を含有することを特徴とする請求 の範囲第１項に記載のカプセル。
3. ３．前記の第二部分が、２−ビニルピリジンからの繰返し単位を約６０乃至７５ ％と、スチレンからの繰返し単位を約４０乃至約２５％有する２−ビニルピリジ ン／スチレン共重合体を含有することを特徴とする請求の範囲第１項に記載のカ プセル。
4. ４．前記の第二部分が、前記の共重合体と疎水性物質を含有することを特徴とす る請求の範囲第３項に記載のカプセル。
5. ５．前記の第二部分が、金属フレーク、鉱物フレーク、架橋した有機重合体、ア ルミニウムフレーク、黒鉛および雲母から選択される不活性材料を含有すること を特徴とする請求の範囲第４項に記載のカプセル。
6. ６．前記の第一部分が、セルロースエステルを含有すること特徴とする請求の範 囲第１項に記載のカプセル。
7. ７．前記のコアが、１種以上のアミノ酸を含有することを特徴とする請求の範囲 第１項に記載のカプセル。
8. ８．前記の第二部分が、コア表面の５０％以下の範囲に伸長することを特徴とす る請求の範囲第１項に記載のカプセル。
9. ９．前記の第二部分が、コア表面の５％以下の範囲に伸長することを特徴とする 請求の範囲第１項に記載のカプセル。