JPS62490A - １，８−架橋した４−キノロン−３−カルボン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１，８−架橋した４−キノロン−３−カ
ルボン酸、そのｇ＃１．遣方法、並びに薬剤として、殊
に医薬及び獣医薬における抗バクテリア剤（ａｎｔｉｂ
ａｃｔｅｒｉａｌ　　ａｇｅｎｔｓ）としてのその用途
に関する。

本発明は強力な抗バクテリア活性を有する式Ｘ５　０ 式中、 Ｙはカルボキシル基、ニトリル基、エステル基、−ＣＯ
ＯＲ’または酸アミド基−ＣＯＮＲ”Ｒ’を表わし、 Ｒ７はＣ，−Ｃ，−アルキルを表わし、Ｒ６及びＲ９は
水素またはＣ，−Ｃ，−アルキルを表わし、そして Ｒ’は随時置換されていてもよいフェニルであることが
でき、 Ｘ′は水素、ニトロ、炭素原子１〜３個を有するアルキ
ルまたはハロゲン、好ましくは７ツ索を表わし、 Ｘ５は水素、ハロゲンまたはメチルであることができ、 Ｒ１０及びＲｌ　＋は、これらが結合している窒素原子
と一緒になって、５または６員の複素環式環を形成し、
鎮魂は追加的に原子または基−０−１−Ｓ−１−ＳＯ−
１−ＳＯ２−１■ ンＮ−Ｒ１２または一〇〇−Ｎ−Ｒ１２を含むことがで
き且つ炭素原子が随時Ｃ，−Ｃ，−アルキルによって、
或いは随時塩素、７ツ索、臭素、メチル、フェニル、ヒ
ドロキシル、メトキシ、ペンシルオキシ、ニトロもしく
はピペラジ／で−、二または三置換されていてもよいフ
ェニルまたはシクロヘキシルによって、または２−チェ
ニル、ヒドロキシル、炭素原子１〜３個を有するアルコ
キシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、アミノメ
チル、メチルアミノメチルもしくはエチルアミ７メチル
によって−、二または三置換されていてもよく、Ｒ”は
水素、炭素原子１〜６個を有し且つ随時１個または２個
のヒドロキシル、アルコキシ、アルキル基に炭素原子１
〜３個を有するアルキルアミノもしくはノアルキルアミ
ノ基、シア／基またはアルコール部分に炭素原子１〜４
個を有するアルコキシカルボニル基で置換されていても
よい分枝鎖状または直鎖状アルキル、アルケニルもしく
はアルキニル基、脂肪族部分に炭素原子４個までを有し
且つ随時フェニル基において置換されていてもよいフェ
ニルアルキル基、随時ヒドロキシル、ノドキシ、塩素も
しくはフッ素で一または二置換されていてもよいフェナ
シル基、または炭素原子６個までを有するオキソアルキ
ル基を表わすか、或いは更に基ＣＯＲ”またはＳ　Ｏ２
Ｒ”を表わし、 Ｒ１３は水素、炭素原子１〜４個を有し且つ随時アミノ
、アルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアルフキジ
カルボニル、カルボキシル及び１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシ及びハロゲン、例えば塩素、臭素及び７
・７素よりなる群からの１個または２個の置換基で置換
されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル、炭素
原子１〜４個を有するアルコキシ、アミノ、アルキル部
分に炭素原子１〜５個を有するアルキルアミノまｔこは
ノアルキルアミノを表わし、 Ｒ１は炭素原子１〜３個を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルを表わし、 Ｚは酸素またはアミノ基ＮＲ１５を表わし、Ｒ”は水素
、炭素原子１〜６個を有し且つ随時ハロゲン、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、炭素原子
１〜３個を有するアルコキシもしくはアルキルメルカプ
ト、アリールオキシ、アリールチオまたはアルコール部
分に炭素原子１〜３個を有するエステル基で置換されて
いてもよいアルキル基、または随時ハロゲン、ニトロ基
、炭素原子１〜３個を有するアルキル基または各々の場
合に炭素原子１〜３個を有するアルコキシもしくはアル
キルメルカプト基で置換されていてもよいフェニル基を
表わすか、或いは更にアシル基Ｒ”ＣＯ−またはＲ”５
ｏ２−を表わし、 Ｒ１６及びＲｌ？は炭素原子１〜６個を有するアルキル
基または随時置換されていてもよいフェニル基を表わす
か、或いは Ｒｌ　９　　　　　　　　　Ｒ２１ 基であることができ、 基Ｒ１８〜Ｒ２１は水素、炭素原子１〜６個を有するア
ルキルまたは随時置換されでいてもよいフェニル基を表
わし；そして Ａ）記号ｎがＯである場合、 ａ）　　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素、炭素原子１〜２個
を有するアルキルまたはフェニルを表わし、そして Ｒ４はＣＨ２Ｘを表わし、ここに、 Ｘはハロゲン、シア７、ヒドロキシルまたは炭素原子１
〜３個を有し且つ随時フェニルで置換されていてもよい
アルコキシもしくはアルキルメルカプトを表わし、 ｂ）　　Ｒ’は水素、炭素原子１〜２個を有するアルキ
ルまたはフェニルを表わし、 Ｒ２はＣＨ２Ｘを表わし、ここに、 Ｘ１土ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたは炭素原子
１〜３個を有し且つ随時フェニルで置換されていてもよ
いアルコキシもしくはアルキルメルカプトを表わし、 Ｒ３は水素、炭素原子１〜３個を有するアルキルまたは
フェニルを表わし、そして Ｒ４はフェニルを表わし、 ｃ）　　Ｒ’及びＲ２は炭素原子１〜２個を有するアル
キルを表わし、 Ｒ３及びＲ′は水素または炭素原子１〜６個を有し且つ
随時７ニニルで置換されていてもよいアルキルを表わす
か、或いはフェニルを表わし、 ｄ）　　Ｒ’は水素を表わし、 Ｒ２は水素または炭素原子１〜２個を有するアルキルを
表わし、 Ｒ１は水素、炭素原子１〜３個を有し且つ随時フェニル
で置換されていてもよいアルキルまたはフェニルを表わ
し、 Ｒ４はフェニルを表わし、そして更に、ｅ）　　Ｒ’は
水素を表わし、 Ｒ２はアリールを表わし、そして Ｒ３及ＩＪＲ４は水素、アルキルまたはフェニルを表わ
し、 ｆ）　　Ｒ’及びＲ２は水素または炭素原子１〜２個を
有するアルキルを表わし、そして Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒
になって、スピロ環式３〜７員環を形成し、 ｇ）　　Ｒ’及びＲ２は、これらが結合している炭素原
子と一緒になって、スピロ環式３〜７員環を形成し、そ
して Ｒ３及ゾＲ４は水素、炭素原子１〜６個を有し且つ随時
フェニルで置換されていてらよいアルキルまたはフェニ
ルを表わし、そして史に、Ｉ＋）Ｒ２及びＲ゛は水素、
炭素原）１〜６個を有するアルキルまたはフェニルを表
わし、そして Ｒ１及びＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒
になって、３〜７員環を形成し、そして Ｂ）記号ｎが１である場合、 Ｉ、Ｒ’及びＲ２は水素または炭素原子１〜２個を有す
るアルキルを表わし、そして ａ）　　Ｒ’及びＲ４は水素を表わし、Ｒ５及びＲ６は
炭素原子１〜６個を有し且つ随時フェニルで置換されて
いてもよいアルキルを表わし、 ｂ）　　Ｒ３及びＲ４は炭素原子１〜６個を有し且つ随
時フェニルで置換されていてもよいアルキルを表わし、 Ｒ５及びＲ６は水素を表わし、 ｃ）　　Ｒ１、　Ｒ’及びＲ５は炭素原子１〜６個を有
し且つ随時フェニルで置換されていてもよいアルキルを
表わし、 Ｒ′は水素を表わし、 ｄ）　　Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は炭素原子１〜Ｒ６を有し
且つ随時フェニルで置換されていてもよいアルキルを表
わし、 Ｒ３は水素を表わし、 ｅ）　　Ｒ３〜Ｒ６は炭素原子１〜６個を有し且つ随時
フェニルで置換されていてもよいアルキルを表わし、 ｆ）　　Ｒ’は随時置換されていでもよいフェニルを表
わし、 Ｒ”、Ｒ５及びＲ６は水素を表わし、 ｇ）　　Ｒ５は随時置換されていてもよいフェニルを表
わし、 Ｒ″、Ｒ４及びＲ６は水素を表わし、 ｈ）　　Ｒコ及びＲ６は水素を表わし、Ｒ４及びＲ５は
、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜
７員環を形成し、１）　Ｒ３及びＲ４は、これらが結合
している炭素原子と一緒になって、スピロ環式３〜７員
環を形成し、 Ｒ５及びＲ６は水素、炭素原子１〜３個を有するアルキ
ルまたはフェニルを表わし、 ｊ）　　Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子
と一緒になって、スピロ環式３〜７員環を形成し、 Ｒ３及びＲ４は水素、炭素原子１〜３個を有するアルキ
ルまたはフェニルを表わし、 ｋ）　　Ｒ３及びＲ４並びにＲ５及びＲ６は、これらが
結合している特定の炭素原子と一緒になって、スピロ環
式３〜７員環を形成し、 １Ｉ、Ｒ’は水素を表わし、 Ｒ２及びＲコは、これらが結合している炭素原子と一緒
になって、３〜７員環を形成し、そして Ｒ１、　Ｒ５及びＲ６は水素、炭素原子１〜６個を有す
るアルキルまたはフェニルを表わし、ＩＩＩ、　Ｒ’及
びＲ６は水素を表わし、そしてＲ２及びＲ３並びにＲ４
及びＲ５は、各々の場合にこれらが結合している炭素原
子と一緒になって、３〜７員環を形成し、 ｆｆ、Ｒ’及びＲ２は、これらが結合している炭素原子
と一緒になって、スピロ環式３〜７員環を形成し、 Ｒ’及びＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒
になって、３〜７員環を形成し、そして Ｒ４及（／’Ｒ’は水素またはアルキルを表わし、Ｖ、
Ｒ’及びＲ″は水素または炭素原子１〜２個を有するア
ルキルを表わし、 Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒
になって、３〜７員環を形成し、そして Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒
になって、スピロ環式３〜７員環を形成する、 の新規な１．８−架橋した４−キノロン−３−カルボン
酸及びその誘導体、並びにその製薬学的に使用可能な水
和物、そのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグ
アニジニウム塩、及びそのエステル類に関する。

従って、本化合物は医薬及び獣医薬に対する活性化合物
として、そしてなかでも、 テリア削（ｂａｃ　ｔｅｒ　ｉｃ　１ｄｅｓ）に対する
中間生成物としで適している。

式（１）の好ましい化合物は、 Ｙがカルボキシル基、ニトリル基またはエステル基−Ｃ
ＯＯＲ７を表わし、 Ｒ７はメチルまたはエチルであることができ、ｘ’がフ
ッ素を表わし、 Ｘ５が水素を表わし、 Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合している窒素原子と
一緒になって、５または６員の複素環式環を形成するこ
とができ、鎖環は環員として追加的に酸素原子または基
Ｎ　−Ｒ１２もしくは−ＣＯ−Ｎ　−Ｒ’　２を含むこ
とができ且つ炭素原子が随時Ｃ３・〜Ｃ２−アルキル、
シクロへキシル、随時塩素、フッ素、メチル、フェニル
、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、ニトロら
しくはピペリジノで置換されてイテモ、Ｊ：いフェニル
、２−チェニル＊　タｌｉ　ｌ：ドロキシルで一または
二置換されていてもよく、Ｒ１２は水素、炭素／ｇ７−
１〜３個を有し比つ随時１個または２個のヒドロキシル
基で置換されていてもよい分枝鎖状または直鎖状アルキ
ル基、フェナシル基、炭素原子４個までを有するオキシ
アルキル基または基ＣＯＲ”を表わし、 Ｒ１３は水素または炭素原子１個もしくは２個を有する
アルキルを表わし、 Ｚｌ、を酸素またはアミノ基ＮＲ”を表わし、Ｒ１’ｌ
は炭素原子１〜４個を有するアルキル基または随時ハロ
ゲン、メチルもしくはニトロで置換されていてもよいフ
ェニル基を表わし、そして１に〇またはｎ＝＝１ｔ’あ
る場合、上記の定義をＲ’−Ｒ’に対して適用する、 化合物″ｃ、Ｐ）る。

フェニル基はハロゲン、炭素原子１〜３個を有するアル
キル、ニトロ、シアノ、炭素原子１〜３個を有するアル
コキシもしくはアルキルメルカプト、フェノキシ、フェ
ニルチオまたはアルコール部分に炭素原子１〜３個を有
するエステル基で置換されていてもよい。

Ｒ’−Ｒ６によって形成される３〜７員環は炭素原子１
〜３個を有するアルキル基またはフェニル基で置換され
ていてもよい。

更に、弐Ｎ）の化合物は式（Ｉｌｌ） 式中、 基Ｘ１、Ｘ５．Ｒ’−Ｒ６，Ｚ及び１１は上記の意味を
有し、そして Ｘ２は好ましくは塩素またはフッ素を表わす、のキノリ
ンカルボン酸誘導体を適当ならば酸結合剤の存在下にお
いて式（１） ％式％） 式中、ＲＩＩＩＩｌｌで１１は上記の意味を有する、の
アミンと反応させる方法によって得られる（方法Ａ）。

また、本発明による式（１）の化合物は、式（ＩＶ）式
中、 Ｘ″、Ｘ５．Ｒ’−Ｒ６、Ｚ、Ｙ及びＩＩはＬ記の意味
を有し、そして ピペラジニル基は炭素原子がＣ１〜Ｃ１−アルキル、２
−チェニルまたは随時置換されていてもよいシクロヘキ
シルもしくはフェニルで一１二または三置換されていて
もよい、の１Ｏ−（１−ピペラジニル）−化合物（ｎ−
０の場合）または１１−（１−ピペラジニル）−化合物
（ｎ＝１の場合）を適当ならば酸結合剤の存在下におい
て式（Ｖ） Ｒ１２Ｘ　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）式中、 Ｒ１２は上記の意味を有するが、但し、水素であること
はできず、そして Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アシ
ルオキシ、エトキシ、フェノキシまたは４−ニトロ−フ
ェノキシを表わす、の化合物と反応させる方法によって
得ることができる（方法Ｂ）。

また、本発明による式（１）の化合物は、式（ＩＶ）の
１Ｏ−（１−ピペラジニル）キノ０ンカルボン酸誘導体
（ｒ＋＝　Ｏ）または１１−（１−ピペラジニル）キノ
ロンカルボン酸誘導体（ｎ＝　１　）［但し、該ピペラ
ジニル基は炭素原子がＣ，−Ｃ，−アルキル、２−チェ
ニルまたは随時置換されていてもよ（・シクロヘキシル
もしくはフェニルで−、二または三置換されていてもよ
い１を式（Ｖｌ） Ｂ−ＣＨ＝ＣＨ２（Ｖｌ） 式中、 Ｂ１ｌＣＮ、ＣＯ−Ｒ２２４たＩ、ｔｃＯＯＲ２コを表
わし、 Ｒ２２はメチルまたはエチルを表わし、そしてＲ２３は
メチル、エチルまたはｎ−もしくはイソプロピルを表わ
す、 のミハエル受容体（Ｍ　１ｃｂａｅｌ　　ａｃｃｅｐｔ
ｏｒｓ）と反応させる方法によっても得られる（方法Ｃ
）。

方法Ａによる反応において出発物質として１−メチル−
ピペラジン及び９，１０−ジフルオロ−２，３−ノヒド
ロー７−オキソー２−フェニル−７８−ピリドＮ　、２
．３−ｄｅｌ［１，４］−ベンズオキサノン−６−カル
ボン酸を用いる場合、その反応過程は次の反応式によっ
て表わすことができる： 方法Ｂによる反応において出発物質としてヨウ化エチル
及び９−フルオロ−２，３−ノヒドロー７−オキソー２
−フェニル−１０（１−ビベラノニル）−７Ｈ−ピリド
［１，２，３ｄｅｌ［１，４］−ベンズオキサノン−６
−カルボン酸を用いる場合、その反応過程は次の反応式
によって表わすことができる： 方法Ｃにおける出発物質として、例えば９−フルオロ−
２，３−ノヒドロー７−オキソー２−フェニルー１０（
１−ビベラノニル）−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ
ｌ［１，４１−ベンズオキサノン−６−カルボン酸を用
いる場合、その反応過程は次の反応式によって表わすこ
とができる： 方法Ａにおいて出発物質として使用し得る式（ＩＩ）の
キノロンカルボン酸は次の反応式に従って！Ｍ！するこ
とができる： 人４ （Ｂ　　　　　　　　　　（２） Ｘコ”Ｘ’＝Ｆ１、ＣＩ、Ｎｏ　２．Ｘ　６＝ＣＩ、Ｂ
ｒ、Ｆ入１ 入１ 凸 Ｒ＝ＣＨ，、Ｃ，Ｈｌ、Ｃ，Ｈ２−ｎ ゞ、 （９）　　　　　　＼・ （ｎ） この反応式に従い、マロン酸ジメチル（２）をマグネシ
ウムエチレートの存在下１こおｔｌて対応するベンゾイ
ルフルオライドまた；よりロライド（１）でアシル化し
、ベンゾイルマロネート（３）を生成させるＥオルがニ
カム（ＯｒＨａｎｉｃｕ＋ａ）、第３版、し氾６４．４
３８頁１゜ 化合物（３）を水性媒質中にて触媒量の硫酸またはｐ−
）ルエンスルホン酸で一部加水分解及び脱カルボキシル
化し、良好な収率でベンゾイル酢酸エチル（４）が得ら
れ、このものをオルトギ酸トリエチル／無水酢酸によっ
て３−二トキシカルボン酸エチル（５）に転化する。溶
媒例えば塩化メチレン、アルコール、クロロホルム、シ
クロヘキサンまたはトルエン中で化合物（５）と７−ア
ミン（６）との反応により、やや発熱反応において所望
の中間生成物（７）が誘導される。

環形成反応（７）→（９）及び（８）→（９）は約６０
〜３００℃、好ましくは８０〜１８０℃の温度範囲で行
われる。

使用し得る希釈剤はノオキサン、ツメチルスルホキシド
、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド及び、好ましくはＮ、Ｎ−ツメチルホル
ムアミドである。

この反応段階に対して使用可能な酸結合剤はカリウムｔ
ｅｒｔ、−ブタル−ト、ブチル−リチウム、リチウム−
フェニル、フェニルーマグネシウムプロマイド、ナトリ
ウムメチレート、水素化ナトリウム及び炭酸ナトリウム
または炭酸カリウムである。この環形成反応において７
ツ化水素を分裂させる場合、殊に好ましくは７ツ化カリ
ウムまたは７ツ化ナトリウムを用いる。

一般に各々の場合に、第一の環形成化（７）→（８）及
び第二の環形成化（８）→（９）に対して塩基の１当量
を用いる。

２つの環形成反応を１ワン−ボット反応、１（“ｏｎｅ
−ｐｏｔ　　ｒｅａｃｔｉｏｎ″）（７）→（９）とし
て組合わせる場合、上記塩基の２当量を用いなければな
らない。

環形成縮合反応（７）→（９）及び（８）→（９）にお
いて、約１０モル％過剰量の塩基を用いることが有利で
ある。

対応するカルボン酸を生成させる最終工程において行う
エステル（９）の加水分解は普通の公知の酸または塩基
性条件下で行うことができる。

この合成手段に対して出発物質として用いる２゜３．４
．５−テトラフルオロベンゾイルクロライドまたはペン
タ７ルオロペンゾイルクロライドは公知のものである。

テトラクロロベンゾイルクロライドをスルホラン中にて
７フ化カリウムと共に昇温下で加熱し、３．５−ジクロ
ロ−２，４−ノフルオローペンソイルフルオライド（沸
点９７℃／２０ミ１７　バー　ル：ｎ背＝１．５１４８
）及び５−クロロ−２，３，４−トＩＪフルオロ−ベン
ゾイルフルオライド（沸点６６−７０℃７２０ミリバー
ル：ｎＵ”；１．４７６４）が並んで得られる： Ｌ・ クロロスルホン酸中で２．４．５−）リフルオロ安息香
酸の塩素化により、３−クロロ−２，４，５−トリフル
オロ安息香酸が誘導され、このものを粗製の生成物とし
てチオニルクロライドと反応させ、３−クロロ−２，４
，５−Ｆ＋７　フルオロベンゾイルクロライド（沸点９
４°Ｃ／１８ミリバール；ｎｉ５’＝１．５１６４）が
得られる：し１ ２．４−ジクロロ−５−フルオロ−３−二トローベンゾ
イルクロライドは公知の２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロ−安息香酸を２．４−ジクロロ−５−フルオロ−３−
ニトロ−安息香酸にニトロ化し、そしてそのチオニルク
ロライドとの反応によって得られる。

出発物質として用いる式（６）のアミン類は公知のもの
である。挙げ得る例は次のものである：２−７ミ／シク
ロペンタ／−ル、２−アミノシクロヘキサノール、２−
（２−７ミ／エチルアミノ）−エタノール、２−アミノ
−２−フェニルエタノール、１−アミノ−２，３−プロ
パンジオール、２−アミノ−３−フェニルプロパ／−ル
、２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンツオー
ル、Ｎ−フェニルーエチレンノアミン、Ｎ−ベンノルエ
チレンノアミン及び２−アミノ／ナルシクロヘキサノー
ル。

出発物質として用いるアミン（Ｉｔ）は公知のものであ
るか、或いは文献から公知の方法によって得ることがで
きる［米国特許第４．１６６，１８０号及びツヤ−ナル
・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　　Ｍｅｄ
、　　ＣｈｅＬｌｌ、　　２６．１１１６（１９８３）
）］。］２−アリールービベラノンの触媒的水素添加に
より、対応する２−シクロヘキシル−ピペラジン類、例
えば２−シクロヘキシル−ビベラノン（ロウ状、融点７
１〜７３℃）が得られる。挙げ得る例は次のものである
：モルホリン、ピペリノン、チオモルホリン、ピロリノ
ン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピ
ペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン
、Ｎ−ホルミルビベラノン、２−メチルビベラノン、１
゜２−ツメチルピペラジン、シス−及びトランス−２，
５−ツメチルピペラジン、シス−及びトランス−２，６
−ツメチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２−プ
ロピルビベラノン、２−インプロピルビベラノン、２−
インブチルビベラノン、２−ピペラジノン、１−メチル
−２−ピペラジノン、１−エチル−２−ピペラジノン、
２−シクロヘキシルビペラノン、２−フェニルピペラジ
ン、２−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、２−（
４−７ルオルフエニル）−ピペラジン、２−（４−ブロ
モフェニル）−ピペラジン、２−（４−メチルフェニル
）−ピペラジン、２−（４−ビフェニル）−ピペラジン
、２−（４−ノドキシフェニル）−ピペラジン、２−（
４−ベンジルオキシフェニル）−ピペラジン、　２．−
（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン、２−（４−
二トロフェニル）−ピペラジン、２−（３−二トロフェ
ニル）−ピペラジン、２−（４−ピペリジノフェニル）
−ピペラジン、２−（３゜４−ジメトキシフェニル）−
ピペラジン、２−（３゜４．５−）ジメトキシフェニル
）−ピペラジン、２−（３，４−ジメトキシ−６−メチ
ル）−ピペラジン、２−（２−チェニル）−ピペラジノ
ン及び３−アミノ−ピロリジン。

出発物質として用いる式（Ｖｌの化合物は公知のもので
ある。挙げ得る例は次のものである：ヨウ化メチル、臭
化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、塩化エチル、塩
化２−ヒドロキシエチル、塩化３−ヒドロキシプロピル
、塩化４−ヒドロキシブチル、臭化ロープロピル、ヨウ
化インプロピル、臭化ｎ−ブチル、臭化イソブチル、塩
化５ｅｅ−ブチル、塩化１］−ペンチル、塩化３−メチ
ルブチル及び臭化ｎ−ヘキシル。

ギ酸／酢酸無水物、無水酢酸、無水プロピオン酸、塩化
アセチル、塩化クロロアセチル、塩化ジクロロ７セチル
、臭化ブロモアセチル、塩化ブチリル、塩化クロロブチ
リル、塩化イソブチリル、１’Ｊ　−（ｔｅｒｔ、−ブ
トキシカルボニル）グリシン４−二トロフェニルエステ
ル、Ｎ−（ｔｅｒｍ、　　７　）キシカルボニル）　−
Ｌ　−７ラニン４−ニトロ−フェニルエステル、Ｎ−（
ｔｃｒｔ、−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン４−
ニトロ−フェニルエステル、Ｎ−（Ｌｅｒｔ、−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−バリン４−二）　ｌニア−フェニ
ルエステル、塩化３−メジプロピオニル、クロロ炭酸メ
チル、クロロ炭販エチル、クロロ炭酸【１−ブチル、炭
酸ジメチル、−塩化シアン、炭酸ノフェニル、臭化シア
ン、塩化ジメチルカルバミル、塩化メタンスルホニル、
塩化エタンスルホニル、塩化プロパン−１−スルホニル
及びギ酸。

本発明において使用し得る式（■）の化合物は公知のも
のである。挙げ得る例は次のものである：７クリロニト
リル、メチルビニルケトン、アクリル酸メチル及びアク
リル酸エチル。

方法Ａによる式（Ｉｔ）と（［）との反応は好ましくは
希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ツメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチル−リン酸トリスアミド、
スルホラン、水、アルコール類、例えばメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパ／−ル、インプロパツールまたは
グリフールモノメチルエーテル、或いはピリノン中で行
われる。またこれらの希釈剤の混合物を用いることもで
きる。

酸結合剤として普通の全ての無機及び有機酸結合剤を用
いることができる。これらには好ましくはアルカリ金属
水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びアミジ
ンが含まれる。殊に適当なものとして、特に次のものを
挙げることができるニトリエチルアミン、１．４−ジア
ザビシクロ［２゜２．２１オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１
．８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏｌウンデク−７−エ
ン（ＤＢＵ）または過剰量のアミン（Ｉｌｌ）。

反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
に反応は約２０乃至２００℃問、好ましくは８０乃至１
８０℃間で行われる。

反応を常圧下で、しかしまた昇圧下で行うことができる
。一般に反応は約１乃至１００バール間、好ましくは１
乃至１０バール間の圧力下で行われる。

本発明による方法を行う際に、カルボン酸（１’ｌ）１
モル当りアミン（■）１〜１５モル、好ましくは１〜６
モルを用いる。

式（ＩＶ）と（Ｖ）との反応は好ましくは希釈剤例えば
ツメチルスルホキシド、ノオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルム７ミド、ヘキサメナルーリン酸トリスアミド、ス
ルホラン、水、アルコール類、例エバメタノール、エタ
ノール、ロープロバノール、イソプロパツールまたはグ
リコールモノメチルエーテル、或いはピリノン中で行わ
れる。またこれらの希釈剤の混合物を用いることもでき
る。

酸結合剤として普通の全ての無機及び有機酸結合剤を用
いることができる。これらには好ましくはアルカリ金属
水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及び７ミノ
ンが含まれる。殊に適当なものとして、特に次のものを
挙げることができるニトリエチルアミン、１．４−ジア
ザビシクロ［２゜２．２］オクターン（ＤＡＢＣＯ）ま
たは１．８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏｌウンデク−
７−エン（ＤＢＵ）。

反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
に反応は約２０乃至１８０°Ｃ間、好ましくは４０乃至
１１０℃間で行われる。

反応を常圧下で、しかしまた昇圧下でも行うことができ
る。一般に反応は約１乃至１００バール間、好ましくは
１乃至１０バール開で行われる。

本発明による方法Ｂを行う際に、化合物（■）１モル当
り化合物（Ｖ）１〜４モル、好ましくは１〜１．５モル
を用いる。

式（１％’）と（Ｖｌ）との反応（方法Ｃ）は好ましく
は希釈剤、例えばノオキサン、ジメチルスルホキシド、
Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド、メタノール、エタノー
ル、イソプロパ／−ル、ｎ　　７’ロバ７−ルまたはグ
リコールモノメチルエーテル、或いはこれらの希釈剤の
混合物中で行われる。

反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
に反応は約２０℃乃至１５０°Ｃ間、好ましくは５０℃
乃至１００℃間で行われる。

反応を常圧下で、しかしまた昇圧下でも行うことができ
る。一般に反応は約１０乃至１００バール間、好ましく
は１乃至１０バール間で行われる。

本発明による方法Ｃを行う際に、化合物（■）１モル当
り化合物（■）１〜５モル、好ましくは１〜２モルを用
いる。

実施例に示した化合物に加えて、新規活性化合物として
、特に次のものを挙げることができる：９−フルオロー
２，３−ノヒドロー１Ｏ−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−７−オキソ−３−７二二ルー７Ｈ−ピリド［１
＝２．３　　ｄｅｌ［１，４］ベンズオキサノン−ａ−
ｈルボン１’ｌ！、９−７／レオロー２，３−ジヒドロ
−７−オキソ−３−７二二ルー１０−（１−ピペラジニ
ル）−７Ｈ−ピリド［１゜２．３　　ｄｅｌ［１，４］
ベンズオキサジン−６−カルボン酸、９−フルオロ−２
，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド［１，２゜３−ｄｅｌ［１，４ｌベンズオキサノン−
６−カルボン酸、９−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
ヒドロキシメチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ
ｌ［１，４］ベンズオキサノン−６−カルボン酸、９−
クロロ−２，３−ノヒドロー７−オキソー２−フェニル
−１０−（１−ピロリジニル）−７Ｈ−ピリド［１，２
−３ｄｅｌ［１，４］ベンズオキサノン−６−カルボン
酸、９−フルオロ−２，３−ノヒドロー７−オキソー２
−フェニル−１０−（４−メチル−１−ピロリノニル）
−７Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅｌ［１，４］］ベン
ズオキサノンー６−カルボン酸６−フルオロ−３ａ、１
ｌａ−ジヒドロ−８−オキソ−５−（ｉ−ピロリノニル
）−８８−シクロペンタ１１，２−ｂｌピリド１１，２
．３−ｄｅｌＩｔ、４］ベンズオキサジン−９−カルボ
ン酸、６−クロロ−３ａ、１１ａ−ジヒドロ−８−オキ
ソ−５−（１−ピロリジニル）−８日−シクロペンタ［
１，２−ｂｌピリド［１＊２，３−ｄｅｌ［１，４］ベ
ンズオキサジン−９−カルボン酸、９−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−３，３−ツメチル−７−オキソ−１０−
（１−ピロリノニル）−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅｎ［１，４１ベンズオキサノン−６−カルボン酸、９
−クロロ−２，３−ジヒドロ−３，３−ツメチルーフー
オキソ−１０−（１−ピロリジニル）−７Ｈ−ピリド［
１，２，３ｄｅｌ［１，４１ベンズオキサノン−６−カ
ルボン酸、９−クロロ−２，３−ノヒドロー３．３−ツ
メチル−７−オキソ−１０−（３−７二二ルー１−ピペ
ラジニル）−７Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅｌ［１，
４］ベンズオキサノン−６−カルボン酸、６−フルオロ
−３ａ、１１ａ−ジヒドロ−８−オキソ−５−（３−７
二二ルー１−ピペラジニル）−８８−シクロペンタ［１
，２−ｂｌピリド［１，２゜３−ｄｅｌ［Ｉ、４］］ベ
ンズオキサノンー９−カルボン酸び９−フルオロ−２−
フルオロメチル−２゜３−ジヒドロ−７−オキソ−１０
−（１−ピロリノニル）−７８−ピリド［１ｆ２＋３　
　ｄｅｌ［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸
。

本免吸且老旦湊ｌ考囚鮭 各錠剤は次の成分を含有する： 実施例１の化合物　　　　　　　　５８３．ＯＢ微結晶
性セルロース　　　　　　　　５５．０ｍｇトウモロコ
シ殿粉　　　　　　　　　７２．ＯＢ不溶性ポリ−（１
−ビニル−２− ピロリドン）　　　　　　　　　　　　　３０．Ｏｎ＋
ｇ高分散性二酸化ケイ素　　　　　　　　５．Ｏｍｇス
テアリン酸マグネンウム　　　　　　５．０ｍｇ−７５
０，０ｍｇ ラッカー外被は次の成分を含有する： 酸化チタン（Ｐ／　）　　　　　　　　　　　−−Ｌ１
Ｍ−１０，０ｍｇ 本発明における化合物は、低毒性に加えて、グラム陽性
及びグラム陰性細菌に対して、殊に腸内画材（Ｅ　ｎｔ
ｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に対して；並びにま
たなかでも、種々な抗生物質、例えばペニシリン、セフ
ァロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド及び
テトラサイクリンに対して耐性のある細菌に対して広い
抗バクテリアスペクＹルを示す。

これらの有用な特性が医薬における化学療法の活性化合
物としで、そして無機及び有機＊質、殊に全てのタイプ
の有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗料、繊維、皮革
、紙及び木材、並びに食料品及び水の保存に対する物質
としての用途を可能にする。

本発明における化合物は微生物の極めて広いスペクトル
に対して活性である。その助けによって、グラム陽性及
びグラム陰性バクテリア並びにバクテリア様微生物を防
除することができ、そしてこれらの病原体に起因する病
気を予防、回復及びまたは治癒することができる。

本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様微
生物に対して殊に活性である。従って本化合物は医薬及
び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全
身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。

例えば下記の病原体または下記の病原体の混合物によっ
て引き起こされる局部的及びまたは全身的病気を処置及
び／または予防することができる： ダラム陽性球画材、例えばブドウ球菌（Ｓｔａｐｌ＋ｙ
Ｉｏｅｏｃｃｉ）［黄色ブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈ、ａ
ｕｒｅｕｓ）及び表皮ブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈ、　ｅ
ｐｉｄｅｒ＋ｌ１ｉｄｉｓ）］、’［びに連鎖球菌属（
Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｃｏｅｅｉ）［ストレプトコッカス・
アガラクチアエ（Ｓ　ｔｒｅｐＬ、ａｇａｌａｃｔａｅ
）、大便連鎖球菌（Ｓ　ｔｒｅｐｔ、　ｆａｅｃａｌ　
ｉｓ）、ストレプトコッカス噌プニューモニアエ（Ｓ　
ｔｒｅｐｔ、　ｐｎｅｕ＋ａｏｎｉａｅ）及び化膿連鎖
球菌（Ｓ　ｔｒｅｐｔ、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）］；グラ
ム陰性球Ｙｉ［淋菌（Ｎ　ｅｉｓｓｅｒｉａ　　ｇｏｎ
ｏｒｒｈｏｅａｅ）ｌ及びグラム陰性棒状桿菌属（ｒｏ
ｄ　　ｓｌ＋ａｐｃｄ　　ｂａｃ　ｉ　ｌ　ｌ　ｉ　）
、例えば腸内画材（Ｅ　ｎＬｅｒｏｂａｃｔｃｒｉａｃ
ｅａｒ）、例えば大腸菌（Ｅｓｃｌ＋ｅｒｉｃｌ＋ｉａ
　　ｃｏｌｉ）、インフルエンザ菌（ｔＩａｅｍｏｐｈ
ｉｌｕｓ　　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、シトロバクタ−
菌（ＣｉＬｒｏｂａｃｔｅｒ）［シトロバクタ−・７０
インデイ（Ｃ１ｔｒｏｂ、　ｆｒｅｕｎｄｉｉ）及びシ
トロバクタ−・ジベルニス（Ｃ１ｔｒｏｂ、　ｄｅｖｅ
ｒｎｉｓ）］、サルモネラ属（Ｓａｌ＋ａｏｎｅｌｌａ
）及び赤痢菌属（Ｓ　ｈｉｇｅｌｌａ）：更にクレブシ
ェラ属（Ｋ　Ｉｅｂｓｉｅｌｌａｅ）［ｆｉｔ炎桿菌（
Ｌｌｅｂｓ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｃ）及びクレブシェ
ラ・オキシト力（Ｋ　１ｅ１）３．ｏｘｙｔｏｃａ）Ｉ
、エンテロバクタ−菌（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）
［エンテロバクタ−〇アエロデネス（Ｅ　ｎＬ＋ａｃｒ
ｏＨｃｎｅｓ）及びエンテロバクタ−・アグロメランス
（ＥｎＬ、　ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）］、ハフニア属
（Ｈａｆｎｉａ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）［
７菌（Ｓ　ｅｒｒ、１Ｉｌａｒｃｅｓｃｅｎｓ）］、プ
ロテウス属（Ｐ　ｒｏｔｅｕｓ）ｒ奇怪変形菌（Ｐｒ、
　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ）、レットデル変形菌（Ｐ　ｒ、
　ｒｅｔｔｇｅｒｉ）及び尋常変形菌（Ｐ　ｒ、　ｖｕ
ｌＨａｒｉｓ）ｌ、プロビデンシア属（Ｐｒｏｖｉｄｅ
ｎｃｉｕ）、エルノニ７Ｍ（Ｙ　ｃｒｓｉ旧ａ）及１ア
シネトバクター属（Ｈｅｎｕｓ　　Ａｃ１ｎｃｔｏｂａ
ｃｔｅｒ）。更に抗バクテリアスペクトルにはプソイド
モナスＨｆｚ　（ｇｅｎｕｓＰ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
）（緑膿菌（Ｐ　Ｓ、ａｅｒｕＩ？１ｎｏｓａ）及びプ
ソイドモナス。マルトフイリア（ＰＳ、　ｍａｌｔｏｐ
ｌ＋１１ｉａ）ｌ及び厳密に嫌気性バクテリア、例えば
バクアレロイデスφ７ラギリス（Ｂ　ａｃｔｅｒｏｉｄ
ｅｓ　　ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ベプトコッカスＪｆｔ（
Ｐ　ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　）％ペプトストレプトコツ
カス属（Ｐ　ｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）及
びクロストリノウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）の代
表的なもの；更にミコプラズマ（Ｍ　ｙｋｏｐｌａｓｌ
Ｉｌａ）［ミコプラズマ０プニユーモニアエ（Ｍ＋ｐｎ
ｅｕｍｏｎｉａｅ）、ミコプラズマ・ボミニス（Ｍ、　
ｈｏｍｉｎｉｓ）及びミコプラズマ・ウレアリチカム（
Ｍ　、　ｕｒｅａｌｙｔ、ｉｅｕｍ）並びにミコバクテ
リウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、例えば結核菌
（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏ
ｓｉｓ）］。

上記の病原体リストは単に説明のためのものであり、決
して限定するものと解釈すべきではない。

本発明における化合物によって予防、回復及び／または
治癒することができる挙げ得る病気の例は次のものであ
る：耳炎；ロ頭炎；肺炎；腹膜炎；腎孟腎炎；膀胱炎；
心内膜炎；全身的感染；気管支炎；関節炎；局部的感染
；及び腐敗性の病気。

本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による活
性化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方
法が含まれる。

また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは？Ａ製物が個々の部分の形態、例えば錠
剤、糖衣光、カプセル剤、火剤、生薬及びアンプル剤で
あることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投
薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個
々の投薬量の１゜２．３または４倍或いは個々の投薬量
の’　／　２　Ｔ　’　／　：ｌ　？または１／、を含
有することができる。個々の投薬量は好ましくは１回に
投与する活性化合物の量、そして通常１日当りの投薬量
の全部、半分、′／コまたは１／４に対応する酸を含有
する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
７１！４製物用補助剤であると理解されたり１゜ 好ましい５２！薬学的調製物として錠剤、糖衣光、カプ
セル剤、火剤、粒剤、生薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗
布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤並びに
スプレーを挙げることができる。

錠剤、糖衣光、カプセル剤、火剤及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びケイ酸、（ｂ）バイングー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（ｅ）ヒュー〆クタント、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン
、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物
、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグリセ
リンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリン
及びベントナイト並びに（ｉ）湿潤剤、例えばタルク、
ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシ
ウム及び固体のビリエチレングリコール、或いは（ａ）
〜（ｉ）に示した物質の混合物。

錠剤、糖衣光、カプセル剤、火剤及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーティング及び穀を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数種のみを、或いは
主に腸管の成る部分に随時徐放性として放出するような
組成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は
重合体状物質及びロウである。

また活性化合物またはその複数種を随時上記の１種また
はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくる
ことができる。

生薬には、活性化合物の１種または複数種に加えで、複
数の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級工人チ
ル（例えばＣ１６−脂肪酸によるＣＩ、−アルコール）
、またはこれらの物質の混合物を含ませることができる
。

軟膏、塗布剤、クリーム及びデルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフィン、殿粉、トラガカント、
セルロース透導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種本たけ複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤例
えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール
、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンノルアルコール、安息
香酸ベンノル、プロピレングリコール、１．３−ブチレ
ングリフール、ジメチルホルム７ミド、油、特に綿実油
、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ
油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ
コール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種１こ加えて
、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチ
ルアルコール及びプロピレングリコール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化されたインステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル及びソルビクンエ
ステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム
、ベントナイト、寒天及びトラ〃カント、或いはこれら
の物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、または甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。

治療的に活性は化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．
５〜９５重景％の濃度で存在すべきである。

また、上記の薬剤？Ｉ４製物には、本発明における活性
化合物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませる
ことができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法−二よる普通の方法にお
いて、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の
１種または複数種と混合することによって製造される。

活性化合物または薬剤調製物を局部的、経口的、非経口
的、腹腔内及び／または肛門部、好ましくは経口的また
は非経口的、例えば靜脈内または筋肉内に投与すること
ができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によっては数回に分けて２４時間当り合計的０
．５〜５００　ｒａｇ／　ｋｇ体重、好ましくは５〜１
００　ｍｇ／　ｋＦ１体小の量を投与することが有利で
あることがわかった６個々の投与物は好ましくは約１〜
約２５０．特に３〜６０　＋＋＋ｇ／ｋｇ体重の量で活
性化合物またはその複数を含イ１する。しかしながら、
上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそのことは
処置を受ける患者の性質及び体重、病気の性質及び重さ
、１１１Ｉ製物及び薬剤の投与の特質止びに投与を行う
時、αまたは間隔に依存するであろう。

かくして成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量よ
り少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には活性
化合物の上記量を超えなければならないこともある。特
定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投り・タイプは
当該分野に精通せる者にとってはその専門知識に基づき
容易に決定することができる。

新規化合物を飼料、飼料調製物または飲料水と共に普通
の濃厚物及び調製物として投与することができる。これ
によってダラム陰性またはグラム陽性バクテリアによる
感染を予防、回復及び／または治癒することができ、そ
して生長促進及び飼料利用における改善を達成すること
ができる。

本発明による成る化合物のＭＩＣ値を次の第１表に示す
。

第」 大腸菌（Ｅ　、ｃｏｌｉ）Ｎｅｕｍａｎｎ　　　１　　
　　　２大腸菌（Ｅ、ｃｏｌｉ）Ｔ　７　　　　０，５
　　　　２大腸菌（Ｅ、ｃｏｌｉ）Ａ　２６１　　０．
１２５　　　２肺炎桿菌（Ｋ　Ｉｅｂｓｉｅｌｌａ）８
０８５　０．２５　　　　２寒天希釈試験Ｅ等感作試験
（Ｉ　５ｏｓｅｎｓｉｔ、ｅｓｔ）ｗ質１；デンレイ（
Ｄｅｎｌｅｙ）多、α接種器以下の実施例は本発明を説
明するものである：実施例１ ａ）　　３−二トキシ−２−（２，３，４，５−テトラ
フルオロベンゾイル）−アクリル酸エチル６．４８をま
ずエタノール８Ｉ１１１２に導入した。エタノール１５
＋ａｌ中の２−アミノシクロペンタノール２，５ｇの溶
液を氷で冷却しながら滴下した。この混合物を室温で更
に２時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。粗製の油とし
て２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）
−３−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−７ミ／アク
リル酸エチル８．３ｇが残った。

ｂ）上記ａ）による生成物８ｇをツメチルホルムアミド
４０＋ａｊ２中で炭酸カリウム３．３ｇと共に１４０〜
１４５℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物
を水で希釈し、そして冷却した。生じた沈殿物を炉別し
、適当ならば、グリコールモノメチルエーテルから再結
晶させた。収ｆｉ：５＋６−ジフルオロ−３ａ、１ｌａ
−ジヒドロ−８−オキソ−８Ｈ−シクロペンタ［１，２
−１＋］ピリド［１，２゜３−ｄ、ｅｌ［１，４１ベン
ズオキサノン−９−カルボン酸エチル５．４ｇ。

融点２５５〜２５８℃。

Ｃ）上記１））による生成物５．４ｇを酢酸１７ｔｒ１
１２、水１６ｂ＋７！及び濃硫酸１．６＋ｎｇの混合物
中で１４０℃（浴温）に４時間加熱した。次に混合物を
冷却し、水で希釈し、固体分を単離した。

収ｆｉ：５．６−ノフルオロー３ａ、１ｌａ−ジヒドロ
−８−オキソ−８Ｈ−シクロペンタ［１，２−ｂｌピリ
ド［１，２，３−ｄ、ｅｌ［１，４］］ベンズオキサジ
ンー９−カルボン酸４４ｇ。

融点２７０℃（分解）。

実施例２ 実施例１による生成物１．４ｇ及びピペリジン１．９４
ｇをＤＭＳＯｌ、４ｍｌ中で１４０℃に２゜５時間加熱
した。その後、溶媒を高真空下で留去した。残渣をエタ
ノールと共に沸ａさせ、固体分を単離した。

収ｆｉ：６−　フルオロ−３ｕ、１ｌａ−ジヒドロ−８
−オキソ−５−（１−ピペラジニル）−８Ｈ−シクロペ
ンタ［１，２−ｂ］ピリド［１，２，３−ｄ、ｅＪ［１
，４］ベンズオキサノン−９−カルボン酸１．６ｇ。

融点２５２〜２５４℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｙはカルボキシル基、ニトリル基、エステル基、−ＣＯ
   ＯＲ＾７または酸アミド基−ＣＯＮＲ＾８Ｒ＾９を表わ
   し、 Ｒ＾７はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表わし、Ｒ＾８及
   びＲ＾９は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表わ
   し、そして Ｒ＾９は随時置換されていてもよいフェニルであること
   ができ、 Ｘ＾１は水素、ニトロ、炭素原子１〜３個を有するアル
   キルまたはハロゲン、好ましくはフツ素を表わし、 Ｘ＾５は水素、ハロゲンまたはメチルであることができ
   、 Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は、これらが結合している窒
   素原子と一緒になって、５または６員の複素環式環を形
   成し、該環は追加的に原子または基−Ｏ−、−Ｓ−、−
   ＳＯ−、−ＳＯ＿２−、＞Ｎ−Ｒ＾１＾２または▲数式
   、化学式、表等があります▼を含むこ とができ且つ炭素原子が随時Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
   によって、或いは随時塩素、フツ素、臭素、メチル、フ
   ェニル、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、ニ
   トロもしくはピペリジノで一、二または三置換されてい
   てもよいフェニルまたはシクロヘキシルによって、また
   は２−チェニル、ヒドロキシル、炭素原子１〜３個を有
   するアルコキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ
   、アミノメチル、メチルアミノメチルもしくはエチルア
   ミノメチルによって一、二または三置換されていてもよ
   く、Ｒ＾１＾２は水素、炭素原子１〜６個を有し且つ随
   時１個または２個のヒドロキシル、アルコキシ、アルキ
   ル基に炭素原子１〜３個を有するアルキルアミノもしく
   はジアルキルアミノ基、シアノ基またはアルコール部分
   に炭素原子１〜４個を有するアルコキシカルボニル基で
   置換されていてもよい分枝鎖状または直鎖状アルキル、
   アルケニルもしくはアルキニル基、脂肪族部分に炭素原
   子４個までを有し且つ随時フェニル基において置換され
   ていてもよいフェニルアルキル基、随時ヒドロキシル、
   メトキシ、塩素もしくはフツ素で一または二置換されて
   いてもよいフェナシル基、または炭素原子６個までを有
   するオキソアルキル基を表わすか、或いは更に基ＣＯＲ
   ＾１＾３またはＳＯ＿２Ｒ＾１＾４を表わし、 Ｒ＾１＾３は水素、炭素原子１〜４個を有し且つ随時ア
   ミノ、アルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコ
   キシカルボニル、カルボキシル及び１〜３個の炭素原子
   を有するアルコキシ及びハロゲン、例えば塩素、臭素及
   びフツ素よりなる群からの１個または２個の置換基で置
   換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル、炭
   素原子１〜４個を有するアルコキシ、アミノ、アルキル
   部分に炭素原子１〜５個を有するアルキルアミノまたは
   ジアルキルアミノを表わし、 Ｒ＾１＾４は炭素原子１〜３個を有する直鎖状または分
   枝鎖状アルキルを表わし、 Ｚは酸素またはアミノ基ＮＲ＾１＾５を表わし、Ｒ＾１
   ＾５は水素、炭素原子１〜６個を有し且つ随時ハロゲン
   、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル
   、炭素原子１〜３個を有するアルコキシもしくはアルキ
   ルメルカプト、アリールオキシ、アリールチオまたはア
   ルコール部分に炭素原子１〜３個を有するエステル基で
   置換されていてもよいアルキル基、または随時ハロゲン
   、ニトロ基、炭素原子１〜３個を有するアルキル基また
   は各々の場合に炭素原子１〜３個を有するアルコキシも
   しくはアルキルメルカプト基で置換されていてもよいフ
   ェニル基を表わすか、或いは更にアシル基Ｒ＾１＾６Ｃ
   Ｏ−またはＲ＾１＾７ＳＯ＿２−を表わし、 Ｒ＾１＾６及びＲ＾１＾７は炭素原子１〜６個を有する
   アルキル基または随時置換されていてもよいフェニル基
   を表わすか、或いは Ｒ＾１＾５は▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼ 基であることができ、 基Ｒ＾１＾８−Ｒ＾２＾１は水素、炭素原子１〜６個を
   有するアルキルまたは随時置換されていてもよいフェニ
   ル基を表わし；そして Ａ）記号ｎが０である場合、 ａ）Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は水素、炭素原子１〜２
   個を有するアルキルまたはフェニルを表わし、そして Ｒ＾４はＣＨ＿２Ｘを表わし、ここに、 Ｘはハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたは炭素原子１
   〜３個を有し且つ随時フェニルで置換されていてもよい
   アルコキシもしくはアルキルメルカプトを表わし、 ｂ）Ｒ＾１は水素、炭素原子１〜２個を有するアルキル
   またはフェニルを表わし、 Ｒ＾２はＣＨ＿２Ｘを表わし、ここに、 Ｘはハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたは炭素原子１
   〜３個を有し且つ随時フェニルで置換されていてもよい
   アルコキシもしくはアルキルメルカプトを表わし、 Ｒ＾３は水素、炭素原子１〜３個を有するアルキルまた
   はフェニルを表わし、そして Ｒ＾４はフェニルを表わし、 ｃ）Ｒ＾１及びＲ＾２は炭素原子１〜２個を有するアル
   キルを表わし、 Ｒ＾３及びＲ＾４は水素または炭素原子１〜６個を有し
   且つ随時フェニルで置換されていてもよいアルキルを表
   わすか、或いはフェニルを表わし、 ｄ）Ｒ＾１は水素を表わし、 Ｒ＾２は水素または炭素原子１〜２個を有するアルキル
   を表わし、 Ｒ＾３は水素、炭素原子１〜３個を有し且つ随時フェニ
   ルで置換されていてもよいアルキルまたはフェニルを表
   わし、 Ｒ＾４はフェニルを表わし、そして更に、 ｅ）Ｒ＾１は水素を表わし、 Ｒ＾２はアリールを表わし、そして Ｒ＾３及びＲ＾４は水素、アルキルまたはフェニルを表
   わし、 ｆ）Ｒ＾１及びＲ＾２は水素または炭素原子１〜２個を
   有するアルキルを表わし、そして Ｒ＾３及びＲ＾４は、これらが結合している炭素原子と
   一緒になって、スピロ環式３〜７員環を形成し、 ｇ）Ｒ＾１及びＲ＾２は、これらが結合している炭素原
   子と一緒になって、スピロ環式３〜７員環を形成し、そ
   して Ｒ＾３及びＲ＾４は水素、炭素原子１〜６個を有し且つ
   随時フェニルで置換されていてもよいアルキルまたはフ
   ェニルを表わし、そして更に、ｈ）Ｒ＾２及びＲ＾４は
   水素、炭素原子１〜６個を有するアルキルまたはフェニ
   ルを表わし、そして Ｒ＾１及びＲ＾３は、これらが結合している炭素原子と
   一緒になって、３〜７員環を形成し、そして Ｂ）記号ｎが１である場合、 I 、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素または炭素原子１〜２個
   を有するアルキルを表わし、そして ａ）Ｒ＾３及びＲ＾４は水素を表わし、 Ｒ＾５及びＲ＾６は炭素原子１〜６個を有し且つ随時フ
   ェニルで置換されていてもよいアルキルを表わし、 ｂ）Ｒ＾３及びＲ＾４は炭素原子１〜６個を有し且つ随
   時フェニルで置換されていてもよいアルキルを表わし、 Ｒ＾５及びＲ＾６は水素を表わし、 ｃ）Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は炭素原子１〜６個を有
   し且つ随時フェニルで置換されていてもよいアルキルを
   表わし、 Ｒ＾６は水素を表わし、 ｄ）Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は炭素原子１〜Ｒ＾６を
   有し且つ随時フェニルで置換されていてもよいアルキル
   を表わし、 Ｒ＾３は水素を表わし、 ｅ）Ｒ＾３〜Ｒ＾６は炭素原子１〜６個を有し且つ随時
   フェニルで置換されていてもよいアルキルを表わし、 ｆ）Ｒ＾３は随時置換されていてもよいフェニルを表わ
   し、 Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は水素を表わし、ｇ）Ｒ＾５
   は随時置換されていてもよいフェニルを表わし、 Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾６は水素を表わし、ｈ）Ｒ＾３
   及びＲ＾６は水素を表わし、 Ｒ＾４及びＲ＾５は、これらが結合している炭素原子と
   一緒になって、３〜７員環を形成し、 ｉ）Ｒ＾３及びＲ＾４は、これらが結合している炭素原
   子と一緒になって、スピロ環式３〜７員環を形成し、 Ｒ＾５及びＲ＾６は水素、炭素原子１〜３個を有するア
   ルキルまたはフェニルを表わし、 ｊ）Ｒ＾５及びＲ＾６はこれらが結合している炭素原子
   と一緒になって、スピロ環式３〜７員環を形成し、 Ｒ＾３及びＲ＾４は水素、炭素原子１〜３個を有するア
   ルキルまたはフェニルを表わし、 ｋ）Ｒ＾３及びＲ＾４並びにＲ＾５及びＲ＾６は、これ
   らが結合している特定の炭素原子と一緒になって、スピ
   ロ環式３〜７員環を形成し、 II、Ｒ＾１は水素を表わし、 Ｒ＾２及びＲ＾３は、これらが結合している炭素原子と
   一緒になって、３〜７員環を形成し、そして Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は水素、炭素原子１〜６個を
   有するアルキルまたはフェニルを表わし、 III、Ｒ＾１及びＲ＾６は水素を表わし、そしてＲ＾２
   及びＲ＾３並びにＲ＾４及びＲ＾５は、各々の場合にこ
   れらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７員
   環を形成し、 IV、Ｒ＾１及びＲ＾２は、これらが結合している炭素原
   子と一緒になって、スピロ環式３〜７員環を形成し、 Ｒ＾３及びＲ＾５は、これらが結合している炭素原子と
   一緒になって、３〜７員環を形成し、そして Ｒ＾４及びＲ＾６は水素またはアルキルを表わし、Ｖ、
   Ｒ＾１及びＲ＾４は水素または炭素原子１〜２個を有す
   るアルキルを表わし、 Ｒ＾２及びＲ＾３は、これらが結合している炭素原子と
   一緒になって、３〜７員環を形成し、そして Ｒ＾５及びＲ＾６は、これらが結合している炭素原子と
   一緒になって、スピロ環式３〜７員環を形成する、 の１，８−架橋した４−キノロン−３−カルボン酸及び
   その誘導体、並びにその製薬学的に使用可能な水和物、
   そのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジ
   ニウム塩、及びそのエステル類。 ２、Ｙがカルボキシル基、ニトリル基またはエステル基
   −ＣＯＯＲ＾７を表わし、 Ｒ＾７はメチルまたはエチルであることができ、Ｘ＾１
   がフツ素を表わし、 Ｘ＾５が水素を表わし、 Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は、これらが結合している窒
   素原子と一緒になって、５または６員の複素環式環を形
   成することができ、該環は環員として追加的に酸素原子
   または基Ｎ−Ｒ＾１＾２もしくは−ＣＯ−Ｎ−Ｒ＾１＾
   ２を含むことができ且つ炭素原子が随時Ｃ＿１〜Ｃ＿２
   −アルキル、シクロヘキシル、随時塩素、フツ素、メチ
   ル、フェニル、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキ
   シ、ニトロもしくはピペリジノで置換されていてもよい
   フェニル、２−チェニルまたはヒドロキシルで一または
   二置換されていてもよく、Ｒ＾１＾２は水素、炭素原子
   １〜３個を有し且つ随時１個または２個のヒドロキシル
   基で置換されていてもよい分枝鎖状または直鎖状アルキ
   ル基、フェナシル基、炭素原子４個までを有するオキシ
   アルキル基または基ＣＯＲ＾１＾３を表わし、 Ｒ＾１＾３は水素または炭素原子１個もしくは２個を有
   するアルキルを表わし、 Ｚは酸素またはアミノ基ＮＲ＾１＾５を表わし、Ｒ＾１
   ＾５は炭素原子１〜４個を有するアルキル基または随時
   ハロゲン、メチルもしくはニトロで置換されていてもよ
   いフェニル基を表わし、そしてｎ＝０またはｎ＝１であ
   る場合、特許請求の範囲第１項記載の定義をＲ＾１〜Ｒ
   ＾６に対して適用する、 特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の１，８−架橋
   した４−キノロン−３−カルボン酸及びその誘導体、並
   びにその製薬学的に使用可能な水和物、アルカリ金属、
   銀及びグアニジニウム塩、及びそのエステル類。 ３、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 基Ｘ＾１、Ｘ＾５、Ｒ＾１−Ｒ＾６、Ｚ及びｎは特許請
   求の範囲第１項記載の意味を有し、そして Ｘ＾２は好ましくは塩素またはフツ素を表わす、のキノ
   リンカルボン酸誘導体を適当ならば酸結合剤の存在下に
   おいて式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は特許請求の範囲第１
   項記載の意味を有する、 のアミンと反応させることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の式（ I ）の１，８−架橋した４−キノロ
   ン−３−カルボン酸またはその誘導体の製造方法。 ４、式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、 Ｘ＾１、Ｘ＾５、Ｒ＾１−Ｒ＾６、Ｚ、Ｙ及びｎは特許
   請求の範囲第１項記載の意味を有し、そして ピペラジニル基は炭素原子がＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
   、２−チェニルまたは随時置換されていてもよいシクロ
   ヘキシルもしくはフェニルで一、二または三置換されて
   いてもよい、 の１０−（１−ピペラジニル）−化合物（ｎ＝０の場合
   ）または１１−（１−ピペラジニル）−化合物（ｎ＝１
   の場合）を適当ならば酸結合剤の存在下において式（Ｖ
   ） Ｒ＾１＾２Ｘ（Ｖ） 式中、 Ｒ＾１＾２は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する
   が、但し、水素であることはできず、そして Ｘはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アシ
   ルオキシ、エトキシ、フェノキシまたは４−ニトロ−フ
   ェノキシを表わす、 の化合物と反応させることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の１，８−架橋した４−キノロン−３−カル
   ボン酸またはその誘導体の製造方法。 ５、特許請求の範囲第４項記載の式（IV）の１０−（１
   −ピペラジニル）キノロンカルボン酸誘導体（ｎ＝０）
   または１１−（１−ピペラジニル）キノロンカルボン酸
   誘導体（ｎ＝１）［該ピペラジニル基は炭素原子がＣ＿
   １〜Ｃ＿４−アルキル、２−チェニルまたは随時置換さ
   れていてもよいシクロヘキシルもしくはフェニルで一、
   二または三置換されていてもよい］を式（VI） Ｂ−ＣＨ＝ＣＨ＿２（VI） 式中、 ＢはＣＮ、ＣＯ−Ｒ＾２＾２またはＣＯＯＲ＾２＾３を
   表わし、 Ｒ＾２＾２はメチルまたはエチルを表わし、そしてＲ＾
   ２＾３はメチル、エチルまたはｎ−もしくはイソプロピ
   ルを表わす、 のミハエル受容体と反応させることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項記載の式（ I ）の１，８−架橋した４
   −キノロン−３−カルボン酸またはその誘導体の製造方
   法。 ６、人間または動物の身体の治療処置において使用する
   ための特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の１，８
   −架橋した４−キノロン−３−カルボン酸及びその誘導
   体。 ７、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の１，８−
   架橋した４−キノロン−３−カルボン酸及びその誘導体
   を含有することを特徴とする薬剤。 ８、薬剤の製造における特許請求の範囲第１項記載の式
   （ I ）の１，８−架橋した４−キノロン−３−カルボ
   ン酸及びその誘導体の使用。 ９、動物栄養における生長促進剤として特許請求の範囲
   第１項記載の式（ I ）の１，８−架橋した４−キノロ
   ン−３−カルボン酸及びその誘導体の使用。 １０、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の１，８
   −架橋した４−キノロン−３−カルボン酸及びその誘導
   体を含有する動物飼料または動物飼料添加物。