HU195662B - Process for preparing in 1,8-position bridged 4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising the same as active substance - Google Patents

Process for preparing in 1,8-position bridged 4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising the same as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU195662B
HU195662B HU862603A HU260386A HU195662B HU 195662 B HU195662 B HU 195662B HU 862603 A HU862603 A HU 862603A HU 260386 A HU260386 A HU 260386A HU 195662 B HU195662 B HU 195662B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxylic acid
hydrogen
quinolone
cii
formula
Prior art date
Application number
HU862603A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44256A (en
Inventor
Klaus Grohe
Michael Schriewer
Hans-Joachim Zeiler
Karl-Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT44256A publication Critical patent/HUT44256A/hu
Publication of HU195662B publication Critical patent/HU195662B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

A találmány tárgya eljárás 1,8 helyzetben áthidalt 4-kinolon -3-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az /1/ általános képletű 1,8-helyzetben áthidalt 4-kinolon-3-karbon- g sav-származékok előállítására, a képletben
Y jelentése -COOH csoport,
X* jelentése halogénatom,
X5 jelentése hidrogénatom,
R10 és R11 a kapocsolódó nitrogénatommal együtt piperazingyűrűt képez, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
Z jelentése oxigénatom, és n =0vagyl, 15 , li = 0 esetében R4 jelentése hidrogénatom és
R1 és R2 jelentése 1—2 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 5 szénatomos alkilénláncót képez és R3 jelentése hidrogénatom; vagy 20
R2 jelentése hidrogénatom és
R1 és R3 együtt 1-5 szénatomos alkilénláncót képe/; vagy
R1 és R2 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése halogén-metil-csoport vagy fenilcso- jg port, n = 1 esetében
RJ, R2, R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
R3 és R4 4 szénatomos alkilénláncót képez.
Az/I/ általános képletű vegyületek jelentős antibakteriális hatással rendelkeznek, így gyógyászati hatóanyag- . ként felhasználhatók a humán- és állatgyógyászat területén.
Előnyösen alkalmazhatók továbbá ilyen jellegű baktericid hatóanyagok előállításához köztitermékként is.
Az /1/ általános képletű vegyületek eloállíthatók, ha J egy /11/ általános képletű kínolon-karbonsav-száfmazékot, a képletben X1, X5, R1 —R6, Z és n jelentése a fenti, X2 jelentése klór- vagy fluoratom, egy /111/ általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben R10 és R11 jelentése a fenti, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében.
Ha kiindulási anyagként l-metil-piperazintés9,10-difluor-2,3-dihidro-7-oxo-2-fenil-7H-pirido[l,2,3,-de] /1, 4/-benzoxazin-6-karbonsavat alkalmazunk, a reakció le- . futása az A reakcióvázlattal szemléltethető. 4
A kündulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű kinolon-karbonsav-származékok a B reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Ennek során a (2) képletű malonsavdiéülésztert magnéziumetilát jelenlétében a megfelelő (1) képletű ( benzoilfluoriddal vagy- kloriddal a (3) képletű benzoil- * malonészterré acilezzük (lásd Organicum, 3. kiadás, 438. oldal/1964/).
A (3) képletű benzoilmalonészter részleges elszapanosításával és dekarboxilezéscvel, amelyet vizes közegen, katalikus mennyiségű kénsav vagy p-toluolszulfon- í sav jelenlétében végzünk, jó kitermeléssel kapjuk a (4) képletű benzoilecetsav-etilésztert, amelyet ortohangyasav-trietilészter és ecetanhidrid elegyével az (5) képletű 3-etoxl-akrilsav-etiIészterré alakítunk. Ez utóbbit a megfelelőjó) képletű amin segítségével oldószerben, így metilénkloridban, alkoholban, kloroformban, ciklohexánban vagy toluolban, enyhén exoterm reakcióval a (7) képletű köztitemiékké alakítottuk.
A (7), illetve (8) kcpletű köztiterméket (9) képletű vegyületté ciklizáljuk mintegy 60-300°C, előnyösen . 80—180°C közötti hőmérsékleten.
lÉfeítószerként használható dioxán, dimetilszulf«Mid, N-metilpirrolidon, szulfolán, hexamctil-foszforsavtriamid.vagy előnyösen N, N-dimetilformamid.
Savmegkötőszerként használható kálium-terc-butanolát, butillítium, lítiumfenil, fenilmagnéziumbromid, nátrium-metilát, nátriumhidrid, nátrium- vagy káliumkarbonát, vagy előnyösen kálium- vagy nátriumfluorid.
Amennyiben a ciklizálást két lépésben hajtjuk végre, vagyis a (7) képletű köztiterméket először (8) képletű köztitermékké, és ez utóbbit külön lépésben a (9) képletű vegyületté ciklizáljuk, úgy általában ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazunk.
Amennyiben a (7) képletű ciklizálási reakciót egylépésben hajtjuk végre, úgy két ekvivalens bázist használunk fel. A (9) képletű vegyülethez vezető ciklokondenzálás során előnyösen mintegy 10 mól% bázisfelesleget alkalmazunk.
Az utolsó lépésben a (9) képletű észtert a szokásos savas vagy bázikus körülmények között a megfelelő karbonsavvá hidrolizáljuk.
A fenti szintézis során kiindulási anyagként alkalmazott 23,4,5-tetrafluor-benzoilklorid ismert vegyület.
A 3,5-diklór-2,4-difluor-benzoilfluorid (forráspont: 97°C/20 mbar, ηθ° = 1,5148) és az 5-klór- 2,3,4-trifluor-benzoilfluorid (forráspont: 66-70°C/20 mbar, n^0» 1,4764) egymás mellett előállítható tetraklór-benzoilklorid kálium-fluoriddal szulfolánban történő melegítésével.
A 2,4,5-trifluor-benzoesav klórszulfonsavban történő klórozásával 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoesavat kapunk, amely nyerstermékként tionilkloriddal 3-klóf*2, 4,5-trifluor-benzoilkloriddá alakítható (fonáspont: 94° C/18 mbar, n2)° =' 1,5164).
A 2,4-diklór-5-fluor-3-nitro-benzoilklorid előállításához az ismert 2,4-diklór-5-fluor-benzoesavat nitráljuk, majd a kapott benzoesavat 2,4-diklór-5-fluor-3-nitro-benzoesavat tionilkloriddal kezeljük.
A kiindulási anyagként alkalmazott (6) képletű aminok ismertek. Példaként említhetők: a 2-amino-ciklopentanol, 2-amino-ciklohexanol, és a 2-amiho-3,4,5 vagy 6-metil-ciklohexanol.
A találmány szerinti eljárás során további kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű atninok ismertek, vagy irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. (lásd 4 166 180. számú ÜSA-beli szabadalmi leírást és J. Med. Chem. 26, 1116 /1983/). Példaként említhetők a kővetkező vegyületek:
piperazin, N-metil-piperazín, N-etíl-piperazin, 2-metil-piperazin, 1,2-dimetil-piperazin, cisz- és transz-2,5-dimetil-piperazin, cisz- és transz-2,6-dimétil-piperazin, 2-etil-piperazin, 2-propil-piperazin, 2-izopropil-piperazin, 2-izobutil-piperazin.
Az eljárás során előnyösen higítószer, így dimetil-szulfoxid, N,N-dimetilformamid, hexametíl-foszforsavtriamid, szulfolán, víz, alkohol, így metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, glikolmononietiléter vagy piridin jelenlétében dolgozunk.
Felhasználhatók a fenti oldószerek elegyei is.
Savmegkötőszerként bármely szokásos szervetlen vagy szerves savfnegkötőszer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, szerves aminok és amidok, ezen belül elsősorban a trietilamin, l,4-diaza-biciklo/2,2,2/oktán (DABCO), l,8-diaza-biciklo/5,4,0/undec-7-én (DBU) vagy a (III) általános képletű amin feleslege.
195 662
A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában mintegy 20—200°C között, előnyösen 80—180°C közötti.hőmérsékleten dolgozunk.
' Az átalakítás megvalósítható légköri nyomáson, de alkalmazhatunk ennél magasabb nyomásokat is. Általában mintegy 1-100 bar közötti, előnyösen 1-10 bar közötti nyomáson dolgozunk.
j Az eljárás megvalósításához 1 mól (II) általános képletű karbonsavat 1-15 mól, előnyösen 1-6 mól (III) általános képletű aminnal reagáltatunk.
A találmány szerint előállítható tabletta összetétele:
A tabletta összetétele:
2. példa szerinti hatóanyag 583,0 mg
Mikrokristályos cellulóz 55,0 mg
Kukoricakeményító' 72,0 ing
Poli-(l-vinil-2-pirrolidon), oldhatatlan 30,0 mg
Magas diszperzitású szilícíumdioxid 5,0 mg
Magnéziumsztearát 5,0 mg
750,0 mg
A lakkbevonat összetétele:
Poli-(0-hidroxipropil)-0-metilcellulóz, 15 cp 6,0 mg Macrogol 4000 rec. INN polietilénglikol (DAB) 2,0 mg
Titán(IV)-oxid 2,0 mg
10,0 ing
Az új hatóanyagok csekély toxicitás mellett széles körű antibakteriális hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív csírák, elsősorban enterobaktériumok ellen, elsősorban olyan kórokozók ellen, amelyek különböző antibiotikumokkal, szulfamidokkal, tetracíkíínekkel szemben rezisztensek.
Az új hatóanyagok értékes tulajdonságai lehetővé teszik azok kemoterápiás felhasználását, valamint konzerválószerként történő alkalmazását szervetlen és szerves anyagok, elsősorban bármely típusú szerves anyagok, például polimerek, kenőanyagok, színezékek, szálak, bőrök, papír, fa, élelmiszer, valamint víz védelmére.
Az új hatóanyagok mikroorganizmusok igen széles spektruma ellen hatásosak; segítségükkel Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok és baktériuinszerű. mikroorganizmusok leküzdhetők, illetve a kórokozók által okozott betegségek meggátolhatok, javíthatók és/vagy gyógyíthatók. Az új hatóanyagok különösen hatékonyak baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok ellen. így előnyösen felhasználhatók lokális és szisztémiás fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára humán- és állatgyógyáaszati területen.
Á hatóanyagok felhasználhatók például az alábbi kórokozók által okozott lokális és/vagy szisztémiás fertőzések kezelésére és/vagy meggátlására: Gram-pozitív kókuszok, például staphüococcusok (Staph. aureus, Staph. epidermidis) és streptococcusok (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, strept. pyogenes), Gram-negatív kókuszok (Neisseria gonorrhoeae), valamint Gram-negatív törzsek, így Enterobaktericee, például Escherichia coli, Hamophilus influenzáé, Citrobacter (Citrob, freundii, Citrob. divernis), salmonella és Shigella, továbbá Klebsiellen (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ént. aerogenes, Ént. agglomerans), Hatnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgáris), Providencia, Yersinia, valamint Acinetobaeter törzsek.
Az antibakteriális hatás kiterjed még aPseudomonas törzsekre (Ps. aeruginosa, I’s. maltopliilia), valamint erősen anaerob baktériumokra, ilyenek például a Bacteroci2 des fragilis, a Peptococcus törzs képviselői, Peptostreptococcus, valamint a Clostridium törzsek, továbbá Mykoplazmák, (M.pneumoniae, M. hominis.M. urealyticum), valamint mikobaktériumokra, például a Mycobacterium tuberculosisra.
A kórokozók felsorolása csupán példaszerű, és nem tekinthető korlátozásnak.
A új hatóanyagokkal példaképpen gyógyíthatók, javíthatók és/vagy meggátolhatók az alábbi betegségek: Otitis, Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephrisi, Cistitis, Endocarditis, System-fertőzések, Bronchitis, Arthritis, lokális fertőzések és szeptikus megbetegedések.
A találmány szerinti eljárással kapott gyógyszerkészítmények 1 vagy több új hatóanyag mellett nem -toxikus inért gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat, és segédanyagokat tartalmaznak.
A gyógyszerkészítmények különböző formák, például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szuppozitóriumok, és ampullák formájában fordulhatnak elő, amelyek hatóanyag-mennyisége megfelel az egyes dózis tört részének, vagy annak sokszorosának. Dózisegységek tartalmazhatnak például 1,2,3 vagy 4 egyes dózist, vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egyes dózist. Az egyes dózis előnyösen olyan hatóanyag-mennyiséget jelent, amelyet egyszeri adagolással alkalmazunk, és amely általában a napi dózis teljes mennyiségének, illetve annak fele, harmada vagy negyede mennyiségének felel ineg.
Nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmazható inért hordozóanyagok alatt szilárd, félszilárd, vagy folyékony hígítószereket, töltőanyagokat és íomulázási segédanyagokat értünk.
Előnyös készítmények a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, szuppozitóriumok, oldatok, szuszpenzió és emulziók, paszták, kenőcsök, gélek, krémek, púderek és aeroszolos készítmények.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a hatóanyagok mellett szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, így (a) töltőanyagokat, például keményítőt, tejcukrot, nádcukrot, glukózt, mannitot vagy kovasavat, __________ (b) kötőanyagokat, például karboximetil-eellulózt, alginátokat, zselatint, vagy poli(vinil-pirrolidon)-t, ___ (c) nedvesítőszereket, például glicerint, (d) szétesést elősegítő szereket, például agar-agart, kdlciumkarbonátot vagy nátriumkarbonátot, (e) oldáslassítószereket, például paraffint, _________ .. _________ (í) reszorpciógyorsítószereket, például kvaterner ammóniumvegyületeket, (g) nedvesítőszereket, például cetilalkoholt, vagy glicerinmonosztearátot, (h) adszorpciós szereket, például kaolint, vagy bentonitot, (i) esúsztatószereket, például taikumot, kalcium- vagy magnéziumsztearátot, vagy szilárd poli(etiléu-glikol)-t.
Alkalmazhatók a fenti a-i) anyagok keverékei is.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a szokásos, adott esetben áttetsző bevonatokkal láthatók el, és kialakíthatók úgy, hogy a hatóanyagot az emésztőtraktus meghatározott szakaszában késleltetve adják le, amelynek során beágyazó masszaként például polimerek és viaszok alkalmazhatók.
-3A hatóanyagok adott esetben egy vagy több liordo zóanyaggal mikrokapszulázott formában is előfordulhat nak.
A szuppozitóriu mok a hatóanyagok mellett a szoká sós vízoldható vagy vízben oldhatatlan hordozóanyago kát tartalmazzák, ilyen például a poli(etilén-glikol), zsír, például kakaózsír, hosszabb szénláncú észterek, például 14 szénatomos alkohol 16 szénatomos zsírsavval képzett észtere, vagy ezek keverékei.
Kenőcsök, paszták, krémek és gélek a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, ilyenek például az állati és növényi zsírok, viaszok, paraffinok, keményítők, tragant, cellulóz-származék, poli(etilén-glikol), szilikon, bentonit, kovasav, talkum, cinkoxid, illetve ezek keverékei.
A púder és az aeroszolos készítmény a hatóanyag mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazza, ilyen például a tejcukor, talkum, kovasav, alumíniumhidroxid, kalciumszilikát cs poliamid por, illetve ezek keverékei. Az aeroszol készítmény tartalmazza továbbá a szokásos hajtóanyagokat, például klór-, fluor-szénhidrogéneket is.
Az oldatok és emulziók a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, így oldószereket, oldásközvetítőket és emulgeátorokat, ilyen például a víz, etilalkohol, izopropilalkohol, ctilkarbonát, etilacetát, benzilalkohol, benzilbenzoát, propilén-glikol, 1,3-butilénglikol, dimetilfonnamid, olajok, elsősorban gyapotmagolaj, mogyoróolaj, kukoricacsíraolaj, olívaolaj, ricinusolaj, és szezámolaj, továbbá a glicerin, glicerinformál, tetrahidrofurfurilalkohol, poli(etilén-glikol) és a szorbitán-zsírsavészter, illetve ezen anyagok keverékei.
Parenterális adagoláshoz ^ oldatokat és emulziókat steril, vérrel izotóniás formában alkalmazzuk.
A szuszpenziók a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, ilyenek például a folyékony hígítószerek, így a víz, etilalkohol, propilénglikol, valamint a szuszpendálószerek, így például etoxilezett izosztearilalkoholok, a poli(oxi-etilén)-szorbit cs szorbitán észterei, mikrokristályos cellulóz, alumíniummetahidroxid, bentonit, agar-agar és tragant, illetve ezek keverékei.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még színezőanyagokat, konzerválószereket, valamint szag- és ízjavító adalékanyagokat, például borsmentaolajat és eukaliptuszolajat, valamint édesítőszereket, például szacharint.
A terápiás hatóanyagot a gyógyszerkészítmények előnyösen 0,1—99,5 tömeg%, elsősorban 0,5—95 tömegé mennyiségben tartalmazzák.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények az új hatóanyagok mellett tartalmazhatnak további gyógyászati hatóanyagokat is.
,Az új gyógyszerkészítmények előállítása során a szokásos módon járunk el, amelynek során a hatóanyagot és a hordozóanyagokat összekeverjük.
Az új hatóanyagok adagolhatok lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen orálisan, vagy parenterálisan, így intravénásán, vagy intramuszkulárisan.
Az új hatóanyagok napi dózisa mind a humán- mind az állatgyógyászat területén 0,5-500 mg/kg testsúly, előnyösen 5 100 mg/kg testsúly. Ezt a mennyiséget több adagban adagoljuk. Az egyes adagok a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen 1 —250 mg/kg testsúly, előnyösen 3-60 mg/kg teslsúlymeiinyiségben tartalmazzák. Bizo195 662 ’
nyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a kezelt beteg fajtájától és testsúlyától, a betegség fajtájától és súlyosságától, az adagolás módjától cs időpontjától, valamint időtartamától függően. Így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Az optimális dózis és az alkalmazás módjának meghatározása szakember számára rutin feladat.
Az új hatóanyagok a szokásos készítmények formájában és a szokásos koncentrációban adagolhatok a takarmánnyal, takarmánykészítményekkel vagy az ivóvízzel együtt. így lehetővé válik Gram-negatív vagy Grampozitív baktériumos fertőzés meggátlása, javítása és/vagy gyógyítása és így a fejlődés elősegítése, és a takarmányértékesítés javítása.
A következő táblázat néhány új hatóanyag MHK-értékeit tartalmazza.
összehasonlításként az l-etil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(1 -piperazinil)-1 ,8-naft iridin-3-karbonsav MIIK értékét használjuk. Ez a hatóanyag ismert a 9425. számú európai szabadalmi bejelentésből, a 81/45473. számú japán szabadalmi bejelentésből, valamint a J. Med. Chem. 27, 292 (1984) és J. Hetcrocycl. Chem. 21,673 (1984) irodalmi helyekről. A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított új hatóanyagok lé• nyegesen kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkeznek.
Μ Η K (meg/mí)
30 Törzs 7. példa szerinti vegyület 2.példa
E. Coli Neumann 1 2
E. Coli T 7 0,5 2
E. coli A 261 0,125 2
35 Klebsiella 8085 0,25 2
Előállítási példák
1. példa: A (11) képletű vegyület előállítása
a) 6,4 g 3-etoxi- 2-(2,3,4,5- tetrafluor-benzoil)-akrilsav40 -etilésztert felveszünk 8 ml etanolban, majd jeges hűtés közben 2,5 g 2-aniino-ciklopentanol 15 ml etanolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. így 8,3 g 2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzo45 il)-3-[(2-liidroxi-ciklopentil)-aminoj-akrilsav - etilésztert kapunk nyersolaj formájában.
b) 8 g a) pont szerinti nyersterméket 40 ml diinetilfomramidban 3,3 g káliumkarbonáttal 140- 145°C hőmérsékleten melegítünk 4 órán keresztül. Szobahőmér50 sékletre történő lehűlés után vízzel hígítjuk, majd lehűtjük. A kapott csapadékot elválasztjuk és adott esetben glikolmonometiléterből átkristályosítjuk. így 5,4 g 5,6difluor-3a,l la-dihidro-8-oxo 8H-cikIopenta[l,2-bJpirido [l,2,3-de] /1.4/-benzoxazin-9-karbonsav- etilésztert ka55 púnk, amelynek olvadáspontja 255—258 C.
c) 5,4 g b) pont szerinti terméket 17 ml ecetsav, 16 ml víz és 1,6 ml koncentrált kénsav elegyében 4 órán keresztül 140°C fürdőbőmérsékleten melegítünk. Ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk és a szilárd anyagot elválasztjuk.
így 4,4 g 5,6 -difluor-3a, 1 la-dihidro-8-oxo- 8H-ciklopenta [ 1,2-b)pirido[ 1,2,3-de] /1,4/-benzoxazin-9-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 270°C (bomlik).
2. példa: A (12) képletű vegyület előállítása 65 1,4 g 1. példa szerinti terméket és 1,94 g piperazint
195 662 ml díinetilsz.nlfoxidban 2,5 órán keresztül 140°C hőmérsékleten melegítünk. Ezután az oldószert magas vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etanolban felfűzzük és a szilárd anyagot elválasztjuk. így 1,6 g 6-t1uor-3a, la-diliidro-8-oxo-5-(l-pipcrazinil- 81 l-ciklopcnta fl,2-b] g ·
pirido |l,2,3,-de| /1,4/-benzoxazin-9-kaiboiisavat ka púnk, amelynek olvadáspontja 252-254°C.
A 2. példával analóg módon állíthatók elő a következő (I) általános képletű kinolon-karbonsav-származékok:
(l) általános képletű kinolon- karbonsav származékok előállítása
Pld.sz. Rl Z = O, X' R2 = F, X5 -- 11, R3 R4 Y » R5 COOH R6 RtC Rll Op.fO
3. H (CH2)3 11 — — Cll2Ctl2 N(CH3) cii2ch2 - 210 220
4. II -(ch2)4 - il - - -Cli2CII(Cll3) NH Cll2 Cll2 248- 250
5. (CII2)S - Η H -- - -Cll2( H2 NH Cll2 Cll2 148 151
6. (CII2)5 - Η H - - CII2CII2 N(Cllj) CII2C1I2 - 242 244
7. -CH, CH., Η II - - CII2CI12 NH CH2CH2 264 266 (bomlik)
8. Clf -CHj II 11 - - - CII2CII2 N(CH.,) CH2CH2 - 272-274
9. H -(CHJs H - - - CH2CII2 Nil CH2CH2 191 193
10. H -(ch2)s H - - ClijCIlj N(CH.,) Cll2Cll2 214-216
11. H H -CHjF H - - C1Í2C1I2 Nil C1I2CII2 252-254
12. H H CHjF H - -- CIÍ2CII2 N(CII3) cii2cii2 264 266 (bomlik)
13. H H fenil H ... - -CII2CH2 NH CHjCIIj- 234 -236 (bomlik)
14. II II fenil H - - - CII2CII2 N(CII.,) cii2cii2 244 246
15. H H fenil H - - - CH2CH(CII.,) NIÍ CII2CII2 240 (bomlik)
16. H II (CH2)„ II II -dl,CII2 Nil CII2CII2 78 - 80
17. H H (CII2)4 - II 11 CII2CH2- N(CH.,) CH2CH2 158 161
Szabadalmi igénypontok

Claims (2)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az /1/ általános képletű 1,8 -helyzetben áthidalt 4-kinolon-3-karbonsav-származékok, a képletben Y jelentése COOH csoport,
X1 jelentése halogénatom,
X5 jelentése hidrogénatom, 4θ
R’° és R11 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperazingyfírűt képez, amely adott esetben I 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
Z jelentése oxigénatom, és 45 n = 0 vagy 1, n - 0 esetében R4 hidrogénatom cs
R1 és R2 jelentése 1 2 szénatoinos aliklesoporl vagy együtt 5 szénatomos alkilcnláncot képez és 50 R3 jelentése hidrogénatom; vagy R2 jelentése hidrogénatom cs R1 csR * együtt I 5 szénatomos alkilénláncot képez; vagy
R 1 és R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése halogcn-metil- vagy fenilcsoport;
n *- 1 esc télien
R1, R2, R5 cs R(’ jelentése hidrogénatom R3 és R4 pedig 4 s/cnatomos alikilénhincot képez, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy /11/ általános kcpletű kinolon-karbonsav - származékot, a képleiben X1, X5, R1 R6, 7. és n jelentése a tárgyi körben megadott, X2 jelentése'klór-vagy Πιιοπιίοιη, egy /111/ általános képletű aminnal reagáltatunk, a képiéiben R!n és E 1 1 a tárgyi körben megadott jelentésű, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására,azzal jellemezve, hogy valamely, az I. igénypont szerint előállított /1/ általános képletű 1-8- helyzetben áthidalt 4 kinolon-3-karhonsav-sz.ármazékot-a képletben Y, X1, X5, Z, 11 R* R6, R’° és R11 jelentése az 1. igénypontban megadott gyógyszerészeli célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU862603A 1985-06-22 1986-06-20 Process for preparing in 1,8-position bridged 4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising the same as active substance HU195662B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853522405 DE3522405A1 (de) 1985-06-22 1985-06-22 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44256A HUT44256A (en) 1988-02-29
HU195662B true HU195662B (en) 1988-06-28

Family

ID=6273929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862603A HU195662B (en) 1985-06-22 1986-06-20 Process for preparing in 1,8-position bridged 4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising the same as active substance

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4847375A (hu)
EP (1) EP0206076A3 (hu)
JP (1) JPS62490A (hu)
KR (1) KR870000337A (hu)
CN (1) CN86104256A (hu)
AU (1) AU564013B2 (hu)
DE (1) DE3522405A1 (hu)
DK (1) DK291886A (hu)
ES (3) ES8802301A1 (hu)
FI (1) FI862640A (hu)
GR (1) GR861602B (hu)
HU (1) HU195662B (hu)
IL (1) IL79163A0 (hu)
NO (1) NO862198L (hu)
NZ (1) NZ216598A (hu)
PT (1) PT82802B (hu)
ZA (1) ZA864604B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3623757A1 (de) * 1986-07-15 1988-01-21 Bayer Ag Neue 1,8-verbrueckte 4-chinoloncarbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel
JPH0228178A (ja) * 1988-04-23 1990-01-30 Toyama Chem Co Ltd 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法
US5286723A (en) * 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
JPH10127313A (ja) * 1996-10-31 1998-05-19 Ykk Corp 自動停止装置付スライドファスナー用スライダー
US6673793B2 (en) 2000-07-12 2004-01-06 Pharmacia & Upjohn Co. Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections
JP3927922B2 (ja) 2003-05-21 2007-06-13 Ｙｋｋ株式会社 スライドファスナー用スプリング体及び同スプリング体が装着されたスライダー
CA2645376C (en) * 2006-03-13 2017-06-20 Activx Biosciences, Inc. Aminoquinolones as gsk-3 inhibitors
EP2203458B1 (en) * 2007-09-11 2011-11-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
MX2010002662A (es) 2007-09-12 2010-04-09 Activx Biosciences Inc Aminoquinolonas espirociclicas como inhibidores de gsk-3.
AU2010221990B2 (en) * 2009-03-11 2015-06-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as GSK-3 inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS57149286A (en) * 1981-03-13 1982-09-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 8-aminopyrido(1,2,3-de)(1,4)banzoxazine derivative
DE3122911C2 (de) * 1981-06-10 1983-04-28 Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg Verfahren zum Deinken von bedrucktem Altpapier
PH22140A (en) * 1982-06-29 1988-06-01 Daiichi Seiyaku Co Tricyclic compounds
US4443447A (en) * 1982-10-25 1984-04-17 Riker Laboratories, Inc. Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents
JPS59137482A (ja) * 1983-01-26 1984-08-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピロロ〔３，２，１，−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体
US4473568A (en) * 1983-03-01 1984-09-25 Warner Lambert Company Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3580183D1 (de) * 1984-04-26 1990-11-29 Abbott Lab Antibakterielle chinobenzoxazin-verbindungen.
US4771054A (en) * 1985-01-23 1988-09-13 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3522406A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren
DE3600891A1 (de) * 1986-01-15 1987-07-16 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU5920786A (en) 1987-02-05
ES8802050A1 (es) 1988-03-16
ES8802301A1 (es) 1988-05-01
CN86104256A (zh) 1987-03-18
FI862640A0 (fi) 1986-06-19
ZA864604B (en) 1987-02-25
ES557727A0 (es) 1988-03-16
DK291886A (da) 1986-12-23
ES556369A0 (es) 1988-05-01
DK291886D0 (da) 1986-06-20
DE3522405A1 (de) 1987-01-02
EP0206076A2 (de) 1986-12-30
NO862198L (no) 1986-12-23
KR870000337A (ko) 1987-02-17
IL79163A0 (en) 1986-09-30
FI862640A (fi) 1986-12-23
ES557728A0 (es) 1988-03-01
PT82802A (en) 1986-07-01
EP0206076A3 (de) 1988-07-27
ES8801921A1 (es) 1988-03-01
AU564013B2 (en) 1987-07-30
NO862198D0 (no) 1986-06-03
GR861602B (en) 1986-10-20
NZ216598A (en) 1989-07-27
US4847375A (en) 1989-07-11
HUT44256A (en) 1988-02-29
PT82802B (en) 1988-05-23
JPS62490A (ja) 1987-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4705788A (en) Novel antibacterial 7-amino-1(substituted cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US4544658A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them
KR920005112B1 (ko) 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법
US4670444A (en) 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds
US4620007A (en) 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
KR870000921B1 (ko) 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조방법
CA1340402C (en) Quinoline derivatives and processes for preparation thereof
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
HU194866B (en) Process for producing 7-/3-aryl-1-piperazinyl/- and 7-/3-cyclohexyl-1-piperazinyl/-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them as active agents
HU201050B (en) Process for production of derivatives of 5-substituated quinolone carbonic acid and medical compositions containing them as active substance
DK168439B1 (da) 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer, deres fremstilling og lægemiddel indeholdende disse forbindelser
US4666920A (en) Antibacterial 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US4980353A (en) 1-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids
HU195662B (en) Process for preparing in 1,8-position bridged 4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising the same as active substance
US4588726A (en) 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
HU192861B (en) Process for preparing 3-quinoline-carboxylic acids and derivatives thereof further antibacterial compositions containing such compounds
US5237060A (en) Process of preparing enantiomerically pure 1,8-bridged 4-quinolone-3-carboxylic acids
US4703047A (en) 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
HU195495B (en) Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them
JPS6339880A (ja) 新規な１，８−橋状結合された４−キノロンカルボン酸類およびこれらを含有している薬品類
US5468861A (en) 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee