JPS6248692A - バリオ−ルアミン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なパリオールアミン誘導体、さらに詳し
くは、（（Ｉ　５）−（４，６１５）−４，５。

６−ドリヒドロキシー３−（ヒドロキシメチル）−２−
シクロへキセニル］　Ｃ（Ｉ　５）−（２，４，５（Ｏ
Ｈ）／３．５）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−
５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル〕アミンすな
わちバリドキシルアミンＧ（下記の式（１）においてＲ
が水素である化合物）および（（Ｉｓ）−４，６１５）
−４，５，６−１−リヒドロキシ−３−（ヒドロキシメ
チル）−２−シクロへキセニル〕〔４−０〜β−Ｄ−グ
ルコピラノシル−（ｌジ）−（２゜４．５（０１（）／
３．５）−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−５−（
ヒドロキシメチル）シクロヘキシル〕アミンすなわちバ
リダマイシンＧ（下記の式（１）においてＲがβ−Ｄ−
グルコピラノシル基である化合物）ならびにそれらの製
造法、すなわちストレプトマイセス属に屈し、下記の式
（１）で表わされるパリオールアミン誘導体を生産する
能力を何する微生物を培地に培養し、培養物中に一般式
（１）で表わされる化合物を生成蓄積ローシめ、これを
採取することを特徴とする一般式（Ｄで表わされるパリ
オールアミン誘導体の製造法に関する。

（式中、Ｒは水素またはβ−Ｄ−グルコピラノシル基を
示す。） 本発明者らは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピク
ス・サブエスピー・リモネウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
ｅｓ　　ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ　　５ｕｂｓｐ。

１ｉｍｏｎｅｕｓ　）を好気条件下に培養することによ
って得られる種々の化合物の中に、上記のバリドキシル
アミンＧおよびバリダマイシンＧが存在することを見出
し、さらに鋭意研究を続けた結果、本発明を完成した。

従来の技術 本発明者らは先に上記のストレプトマイセス属に属する
放線菌が一連のバリダマイシン群抗生物質すなわちバリ
ダマイシンＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆおよびバリドキシル
アミンＡ、Ｂを生産ずろことを見出した〔ザ・ジャーナ
ル・オブ・アンティバイオティクス（Ｊ　、八ｎｔｉｂ
ｉｏｔｃｓ）第２５巻、４８〜５３頁（１９７２）参照
〕。また、これらの化合物の化学構造式は、その後の研
究の結果をら合わせて、第４表に示した様に推定されて
いる。

発明が解決しようとする問題点 本発明者はこれらの成果をらとにさらに検討を加え、上
記のバリダマイシン群抗生物質とは構造の異なる一般式
（１）で示される構造の化学物がストレプトマイセス属
に属する菌によって生産され得るという新知見を得て、
一般式（１）中Ｒが水素である化合物をバリドキシルア
ミンＧと、一般式（＋）中Ｒがβ−Ｄ−グルコピラノシ
ル基である化合物をバリダマイシンＧと命名した。（以
下、バリダマイシンはＶＭと、パリオールアミンはｖＡ
と、従って、例えばバリダマイシンＧはＶＭ−Ｇと、バ
リドキシルアミンＧはＶＡ−Ｇと略’ｆる場合がある）
。本発明はこのバリダマイシンＧおよびパリドキンルア
ミンＧおよびそれらの製法を提供するものである。

問題点を解決するための手段 第４表に示したように、’ＶＡ−（３およびＶＭ−Ｇは
それぞれ共通の構成成分として−ＮＨ−結合！介して結
合したパリオールアミン〔ザ・ジャーナル・オプ・アン
ティバイオティクス（Ｊ、Ａｎｔ−ｉｂｉｏｔｃｓ　）
第３７巻、１３０１〜１３０７頁（１９８４）参照〕お
よびパリエナミン（ジェー・シー・ニス・ケミカル・コ
ミュニケーション（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、
　Ｃｏｍｍ、）　１９７２年。

４７６〜７４７頁参照〕を含んでおり、一方ＶＭ−Ａ、
Ｃ，Ｄ、Ｅ、ＦおよびＶＡ−Ａは共通の構成成分として
一尺Ｈ−結合を介して結合しているバリエナミンとバリ
ダミン（ザ・ジャーナル・オブ・アンティバイオティク
ス（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｃｓ　）第２４巻、５９〜６
３頁（１９７１）参照〕を、ＶＭ−ＢおよびＶＡ−Ｂは
共通の構成成分として−ＮＨ−結合を介して結合してい
るバリエナミンとヒドロキシパリダミン〔デ・ジャーナ
ル・オブ・アンティバイオティクス（Ｊ−Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｃｓ）第２４巻、５９〜６３頁（１９７１）参照〕
を含んでいるがハリオールアミンを含まない点で異なっ
ている。

一般式（１）で表わされる化合物は種々の酸付加塩を形
成する。例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、りん酸、硝
酸などの無機酸塩、メタンスルホン酸、ρ−トルエンス
ルホン酸などの有機酸塩を形成する。したがって、本発
明の化合物はそれらの塩の形で採取したり、精製したり
してもよい。

本発明のバリドキシルアミンＧおよびバリダマイシンＧ
の理化学的性質は次の通りである。

バリド犀ジルアミンＧ １ノ　　　外観 白色粉末 ２）　元素分析値（分子式） Ｃ１４Ｈ２５Ｎ０９・Ｈ２Ｏ 計算値（％）　：　Ｃ，４５，５２°；　Ｈ，７，３６
；　Ｎ、　３．７９実験値（％）：　ｃ、　４５．８３
；　Ｈ，７，４５；　Ｎ；　３．６２３）比旋光度 （ａＪ”ｏ’　＋　１１８．６°（ＣＩ、　Ｈ２Ｏ）４
ノ紫外線吸収スペクトル 水溶液は２００〜３６０ｎｍの間の領域で特徴的７２−
吸収極大を示さず、末端吸収を示すのみである。

５）赤外線吸収スペクトル ＫＢｒ法により測定したスペクトルを第１図に示す。ま
た主な吸収極大の波数２下に示す。

、９２７０．　２ｇ８０．　１６２０．　１４６０．　
１３９０゜１３５Ｑ、　　１３０（１，１２６５，１２
３５，１１６０゜１１４０．１１００，１０４０，１０
２５，９７５゜９３０、　９０５．　８９５．　８８５
．　８６０．　８３５国６）１Ｈ核磁気共鳴スペクトル 重水中、１００ＭＨｚ　（ｐｐｒｒＢ内部標準　ナトリ
クム　２．２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スル
フォナート（ＤＳＳ））で測定した測定値〔ケミカルシ
フト値（δ）１分裂のパターン（Ｓ、ンングレッｌ−、
ｄ　：　ダブレット　、ｔ・トリプレット　、ｄｄ　、
ダブルダブレット　、ｄＬ：ダブルトリプレット　、Ａ
Ｂｑ　：　ＡＢ　カルチット、ｍ、マルチプレット）お
よび結合定数（Ｊ）等〕はδ１．５０（ＬＨ、ｄｄ、Ｊ
＝３Ｈｚ、１５．５ｌ−１ｚ　、　Ｈ−６）　、２．ｌ
　２　　（ｌ　Ｈ、ｄｄ　、Ｊ＝３Ｈｚ　。

１５．５ｆ（ｚ　、　Ｈ−６）　、　３．　３６〜４２
０（１２８）、　　　６．　　０６　　　（１１−１、
ｄ、　　　Ｊ＝１３Ｈ２，Ｈ−２）であった。また、そ
のスペクトルを第２図に示す。更に、バリドキノルアミ
ンＧを無水酢酸−ビリジンでアセチル化して得たバリド
キシルアミンＧのオクタアセター１・のＣＤ　ＣＩ。

中、４００　Ｍ　ＨＺ　（＋）Ｉ）ｍ：内部標学テトラ
メチルンラン（Ｔ　Ｍ　Ｓ　））で測定したケミカルシ
フト値（δ）。

分裂のパターンおよび結合定数（Ｊ）を第１表に示す。

７）　　＋３ｃ核磁気共鳴スペクトル 重水中、１００　　ＭＨｚ（ｐｐｍ　；内部標亭ＤＳＳ
）で測定したデカップル条件下でのケミカルシフト値（
δ〕およびオフレゾナンス条件下で測定した分裂のパタ
ーンを第２表に示す。

８）溶剤に対する溶解性 水、ジメチルスルホキシド、メタノール（二可エタノー
ル、酢酸エチル、クロロホルム、アセトンにｊ！Ｉｍま
たは不溶。

９）呈色反応 クレイク・リーバツク（Ｇｒｅｉｇ−Ｌｅａｂａｃｋ）
試薬による反応：陽性 ナフトレゾルシン−硫酸反応：陰性 １０ノ薄層クロマトグラフィー ＴＬＣプレート・シリカゲル　６０　　Ｆｙａ−（メル
ク社製）で、展開液として１”Ｐｒ０Ｈ−ＡｃＯＨ−Ｈ
２Ｏ（４：１：１）（展開液１）およびｉ−ＢｕＯＨ−
ＭｅＯＨ−ＣＨＣＬ３−２８％ＮＨ，０Ｈ（４：５：２
：５）（展開液■）を用いて測定した時のＲｆ値乞第３
表に示す。

バリダマイシンＧ １）外観 白色粉末 ２）元素分析値（分子式〕 Ｃ２ｏＨａ　６ＮＯ１，−Ｈ２０ 計算値（％）　：　Ｃ，４５，１９；　　Ｈ，７，０１
；　　Ｎ、２．６３実験値（％）：Ｃ，４５，３１；　
Ｈ，７，１９；　Ｎ、２．４７３）比旋光度 〔α）Ｄ＋５２．８°（ｃ　　１．　Ｈ２Ｃ））４）紫
外線吸収スペクトル 水溶液は２００〜８６０ｎｍの間の領域で特徴的な吸収
極大をしめさす、末端吸収を示すのみである。

５）赤外線吸収スペクトル 、ＫＢｒ法により測定したスペクトルを第３図に示す。

また主な吸収極大の波数を下に示す。

３３７０．２９００．１６３５，１４１０，１２６０゜
１１６０．１０７５，１０３０，９００，８４５ｃ！ｎ
６）　　’Ｈ核核磁気共鳴スペクト 重重水中１００　ＭＨｚ（ｐｐｒｎ；内部標準ＤＳＳ）
で測定した測定値〔ケミカルシフト値（δ〕分裂のパタ
ーンおよび結合定数ＣＪ）等〕はδ１．５８（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝ｌＨｚ　、　　１５．５８Ｚ　、　Ｈ−６）
　。

２．１２（１８，ｄｄ　、　Ｊ＝３Ｈｚ　、　１５．５
Ｈｚ　、　Ｈ−６）　。

３．３０〜４．２０（１８Ｈ）、　４．４７（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ＝７．１Ｈｚ　。

Ｈ−１’）、　　　６．０４（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝４．
６Ｈｚ　　、　　Ｈ−２’）　であった。また、そのス
ペクトルを第４図に示す。

更に、バリダマイシンＧを無水酢酸−ピリジンでアセチ
ル化して得たバリダマイシンＧのクンデカアセタートの
ＣＤＣｌ３中、４００　ＭＨｚ（ｐｐｍ；内部標準ＴＭ
Ｓ）で測定したケミカルシフト値（δ）１分裂のパター
ンおよび結合定数（Ｊ）を第１表に示す。

υ　１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル 重水中、１００ＭＨｚ　（ｐｐｍ；内部標準ＤＳＳ）で
測定したデカップル条件下でのケミカルシフト値（δ）
および万フレゾナンス条件下で測定した分裂のパターン
！第２表に示す。

８）溶剤に対する溶解性 水、ジメチルスルホキシド、メタノール（：可溶。

エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、アセトンに難
溶または不溶。

９）呈色反応 グＬ／（り・リーバ７り（Ｑｒｅ　ｉｇ−Ｌｅａｂａｃ
ｋ　）試薬による反応：陽性 カフトレシルシン−硫酸反応：腸性 １０〕薄層クロマトグラフィー ＴＬＣプレート・シリカゲル　６０　　Ｆ□４（メルク
社製）で、展開液として１−Ｐｒ０Ｈ−ＡｃＯＨ−Ｈ，
Ｏ（４：ｌ：ＬＸ展開溶媒１）およびｌ　−ＢｕＯＨＭ
ｅ　ＯＨＯＨＣｌ　ｇ−２８％ＮＨ４０Ｈ（４：　５　
：　２：５）（展開液ｆｆＪを用いて測定した時のＲｆ
値を第３表に示す。

第１表　パリドキシルアミンＧオクタアセタートおよび
バリダパリドキシルアミンＧオクタアセタートＨ−２５
，０１８ａａ　　Ｊ＝４．６．　ｔ６．ａＨ−３５，６
１３ｔ　　Ｊ＝１０！ Ｈ−４５，０６９ｄ　　Ｊ＝１０．３ Ｈ−６１，６８８ｄｄ　　Ｊ＝２．９．１５．４１．９
４２　　　　　　　ｄｄ　　Ｊ−、ｌ、ｉ、　１５．４
Ｈ”　　　　”６５３ＡＢｑ　Ｊ’、１１．４４．０４
２ Ｈ−１’　　　　　　３．６０３　　　　　　　ｍＨ−
２’　　　　　　５．９９５　　　　　　　、　ｄ　　
Ｊ＝５．１Ｈ−４’　　　　　　５．４０１　　　　　
　　　ｄ　　Ｊ＝６．８Ｈ−５’　　　　　　５．４３
５　　　　　　　ｄｄ　　Ｊ＝６．８．１０．６Ｈ−６
’　　　　　　４．９１１１１　　　　　　　ｄｄ　　
Ｊ＝５．１．１０．６Ｈ−７’　　　　４．３８４　　
　　ＡＢｑ　Ｊ±１３．４４．６０１ ＮＨ６，５９４５ ＣＯＣＨ３２，０１７ｓ ２．０４８　　　　　　　　ｓ ２．０６７　　　　　　　　ｓ ２．０６８　　　　　　　５ ２．０？ＩＸ２　　　　　　ｓ ２．０７８　　　　　　　　ｓ ２．１３９　　　　　　　　ｓ ２．０３２　　　　　　　　　　ｓ　　２．０８３　　
　ｓ２．０４４　　　　　　　　　　Ｓ　　２．１０２
　　　Ｓ２．０５２　　　　　　　　　　ｓ　　２．１
４１　　　　ｓ２．０５８　　　　　　　　　　ｓ 来内部煙準：ＴＭＳ 第２表　パリドキンルアミンＧおよびバリダマイシンＧ
ノ１３０　　ＮＭＲ核磁気共鳴スペクトルケミカルシフ
ト１直　δ（ｐｐｒｒ＋Ｊ、”バリドキシルアミンＧ　
　　　　　バリダマイシンＧＣ−１５６，７（ａ〕　　
　　　　　　　　　　５６．４　　（ｄ）Ｃ−２７５，
５Ｃｄ）　　　　　　　　　　７５・４（ｄ）Ｃ−３７
４，３（ｄ）　　　　　　７２．９　（ｄ）Ｃ−４７６
，６（ｄＪ　　　　　　　　　　　　８６．０　　（ｄ
）Ｃ−５７８，４（ｓ）　　　　　　　　　　　　７９
．０　　（ｓ、）Ｃ−６３１，４（リ　　　　　８１．
８（すＣ−７６７，８（リ　　　　　６７．１（すＣ−
１’　　　　　　　　　　　５４．４　　（ｄノ　　　
　　　　　　　　　５４．５（ｄ）Ｃ−２’　　　　　
１２５．３　Ｃｄ）　　　　　　１２５．０’（ｄ）Ｃ
−３’　　　　　　　　１４２．２　（Ｓ）　　　　　
　　　　　Ｒ４２，１（ｓ）Ｃ−４’　　　　　　　　
　　　７５．６（ｄ）　　　　　　　　　　　　７５．
８（ｄ）Ｃ−５’　　　　　　　　　　７４．３（ｄ）
　　　　　　　　　　　７４．８（ｄ）Ｃ−６’　　　
　　　　　　　　７２．４　　Ｃｄ）　　　　　　　　
　　　　　　７２．５　　（ａ）Ｃ−７’　　　　　６
４．３（リ　　　　　６４．３（すｃ−ｔ’　　　　　
　　　　　　　　　１０５．８（ｄ、ＩＣ−２’　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７６．２（
ｄ）Ｃ−ｓｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　７ｓ、５（ａ）Ｃ−４’　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７２．
１（ｄ）Ｃ−５Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　７ｇ、７　（ｄ）Ｃ−６’　　
　　　　　　　　　　　　　６３．２（す第３表　バリ
ダマイシン群抗生物質の薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値 パリドキシルアミンＡ　　　　Ｏ，３００，４０Ｂ　　
　　Ｏ，３７０，３２ Ｇ　　　　Ｏ，２１０，２４ バリダマイ＋／７Ａ　　　　　Ｏ，２００，２９Ｂ　　
　　　Ｏ，２９０，２３ ＣＯ，１４０，１４ Ｄ　　　　　Ｏ，２００，２１ Ｅ　　　　　Ｏ，１４０，２１ Ｆ　　　　　、０．１４　　　　　０．２１溶媒系　！
、　：　　１−ＰｒＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｒ２０（４：１　
：　１　）１１　”、　Ｉ　　ＢｕＯＨＭｅＯＨＣＨＣ
Ｉａ　２８％ＮＨ，ＯＨ（４：５：２：５） 薄層　シリカゲル　６０Ｆ！！−（メルク社製）第４表 ７′ ＶＡ−Ａ　Ｒ’＝Ｒ”−Ｒ３−Ｒ’＝Ｒ’＝Ｒ’＝Ｉ＋
ＶＡ、−Ｂ　Ｒ２＝ＯＩ１．Ｒ’＝Ｒ’＝Ｒ’＝Ｒ’＝
Ｒ８＝ＨＶ／’ｌ−Ｇ　　Ｒ’＝ＯＩｌ、Ｒ’＝Ｒ３−
Ｒ’＝Ｒ５＝Ｒ６＝１１ＶＭ−Ａｒ１−β−Ｄ　−Ｇ　
ｌｃ、Ｒ’＝Ｒ’＝Ｒ’＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｉ＋ ＶＭ−Ｒ３Ｒ’＝ＯＩ１．Ｒ’＝Ｒ’＝Ｒ”＝１１゜β
−Ｄ−Ｇｌｃが結合しているヒドロキノバリダミン部分
の水酸基の位置は未決 定 ■Ｍ−ＣＲ３−β−Ｄ−Ｇ　Ｉｃ、Ｒ’−ａ　−Ｄ　−
Ｇ　ｌｃ、Ｒ’１”＝Ｒ’＝Ｒ’＝ｌ＋ ＶＭ−’Ｄ　　Ｒ’＝ａ　−Ｄ−Ｃ；ｌｃ、Ｒ’＝Ｒ”
＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ８＝１１ ＶＭ−Ｅ　　Ｒ”−ａ　−Ｄ−Ｇｌｃ−（＋−４）−β
−り−Ｇ　ｌｃ、Ｒ’＝Ｒ’＝Ｒ’＝Ｒ５＝Ｒ’＝ＩＩ
ＶＭＦＲ３−β−Ｄ　−Ｇ　ｌｃ、Ｒ５−ａ　−Ｄ　−
Ｇ　ｌｃ、Ｒ’−Ｒ２＝Ｒ’＝Ｒ６＝１１゜ ＶＩＶＩ−Ｇ　　Ｒ’＝０１１．Ｒ３−β−Ｄ−Ｇ　Ｉ
ｃ、Ｒ２＝Ｒ’＝Ｒ５＝ＲＢ＝Ｉ＋ ＶＡ−パリドキンルアミン、ＶＭ−バリダマインン、α
−Ｄ−Ｇｌｃ−α−Ｄ−グルコピラノノル。

β−Ｄ−Ｇｌｃ−β〜Ｄ−グルコピラノツル本発明のバ
リドキシルアミンＧおよびバリダマイシンＧは、文献未
記載の新規化合物であり、例えば次のような方法によっ
て製造される。即ち、ストレプトマイセス属に属するス
トレプトマイセス・ハイグロスコピクス・サブエスピー
・リモネウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ｈｙｇｒ
ｏｓｃｏｐｉｃｕｓ　　５ｕｂｓｐ。

＋ｉｍｏｎｅｕｓ）を好気条件下に培養することによっ
てパリドキンルアミンＧおよびバリダマイノンＧか得ら
れる。

ストレプトマイセス・ハイグロスコピクス・サブエスピ
ー・リモ不ウスは、財団法人発酵研究所にＩＦＯ１２７
０３、工業技術院微生物工業技術研究所にＦＥＲＭ−Ｐ
　Ｎｏ、４６８、ノ・アメリカン・タイプ・カルチャー
・コレクション（ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　
Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ）にＡ　Ｔ　Ｃ
Ｃ２１４３１としてそれぞれ寄託されている。

なお、上記の菌株ら微生物の一般的性質として自然的に
、または変異剤によって変５％を起し得ろ。

たとえばＸ線、ガンマ−線、紫外線等の放射線の照射、
更には単胞子分離、種々の薬剤による処理、または薬剤
を含有する培地上での培養、その他の手段で変異させて
得られる変異株、あるいは自然的に得られる突然変異株
であってもバリダマイシンＧおよび／またはパリドキン
ルアミンＧを生産する性質を何するものはすべて本発明
の方法に利用し得る。

本発明の方法における上記の微生物の培養に用いられる
培地は上記の菌株が利用し得る栄養源を含むらのなら、
液状でら固状でもよいが、大量を処理するときには液状
培地を用いるのがより適当である。培地には上記の微生
物が利用し得る炭素源、窒素源、無機物質、微ｍ栄養素
等が適宜配合される。炭素源としては、例えばぶどう糖
、乳糖、しょ糖、麦芽糖、デキストリン。

でん粉、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、油
脂類（例えば、大豆油、ラード油、チキン油など）、窒
素源としては、例えば肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母
、大豆粉、コーン・スチープ・リカー　、ペプトン、綿
実粉、糖蜜、尿素、アンモニウム塩類（例えば、硫酸ア
ンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム、酢
酸アンモニウムなど）、その他が用いられる。更に、ナ
トリウム。

カリウム、カルシウム、マグネンウム、鉄、マンガン。

亜鉛、コバルト、ニッケルなどの金属塩類、りん酸。

硫酸、硝酸、炭酸、塩酸などの無機酸の塩類、酢酸。

プロピオン酸、酪酸、酒石酸１（えん酸、フマル酸。

グルコン酸などの有機酸の塩類が適宜用いられろ。

その他、アミノ酸（例えば、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸、アラニン、バリン、リジン、メチオニン。

プロリンなど）、ペプチド（例えば、ジペプチド。

トリペプチドなど）、ビタミン類（例えば、Ｂ、、Ｆ３
．。

ニコチン酸、Ｂ、、、Ｃなど）、核酸類（例えば、プリ
ン、ピリミジンおよびその誘導体など）を含有させても
よい。もちろん培地のｌ）　Ｉ−１を調節する目的で無
機または有機の酸、アルカリ類、緩衝剤等を加えても、
あるいは消泡の目的で油脂類１表面活性剤などの適量を
添加してしよい。

培養の手段としては、静置培養、振盪培養あるいは通気
攪拌培養法などの手段が用いられる。

大量の処理には、いわゆる深部通気攪拌培養によろのが
望ましい。培養の条件は培地の状態や組成。

菌株の種類、培養の手段などによって一定しないのは当
然であるが、それらは通常２０°〜４５℃の温度で、初
発１）０６〜８付近に選択するのがよい。とりわけ、培
養中期の温度は２４°〜３７℃、また初発ｐ　Ｉ−１は
６．５〜８．５の条件が望ましい。培養時間も面記の諸
条件により一定しないが、バリドキノルアミンＧおよび
／またはバリダマイシンＧの濃度が最大となるまで培養
するのがよい。これに要する時間は液体培地を用いる振
盪培養または通気Ｈ１ｎ！の場合は通常２４〜１９２時
間程度であり、好ましくは７２〜１６８時間程度である
。

培養液中から目的物を採取するには、通常微生物代謝物
を採取ずろのに用いられろ手段が単独あるいは仕置の順
序に組み合わせて、または反復して用いられる。すなわ
ち、例えば、濾過、遠心分離、濃縮、乾燥、凍結乾燥、
吸着、脱着、各種溶媒に対ずろ溶解度の差を利用する方
法（例えば、沈澱、結晶化など）、クロマトグラフィー
などが用いられる。またパリドキシルアミンＧおよびバ
リダマイシンＧが水溶性の塩基性物質であることを利用
して、いわゆる水溶性塩基性物質の単離精製に用いられ
る方法、例えばイオン交換樹脂、活性炭、ハイポーラス
ポリマー、セファデックス。

セファデックスイオン交換体、セルローズ、イオン交換
セルローズ、シリカゲル、アルミナなどを用いるクロマ
トグラフィーや吸脱着法が有利に用いられる。

更に具体的には、例えば、培養液より遠心分離あるいは
濾過によって菌体を除去し、好ましくは上澄みあるいは
濾液のｐＨを塩基性に調整した後、目的物を活性炭のク
ロマトカラムに吸着させ、例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロピルアルコール、イソ−プロピルアルコー
ル、＋１−フチルアルコールなどの低級アルコールある
いはアセトンなどを含有する水溶液で溶出することがで
きる。

また目的物を陽イオン交換樹脂（例えば、ダウエックス
５０ＷＸ８などのスルホン酸型のイオン交換樹脂など）
に吸着させ、酸（例えば塩酸）、アルカリ（例えば、ア
ンモニア水や水酸化ナトリウム溶液）、あるいは緩衝液
（例えば、ピリジン酢酸緩衝液）等を用いて溶出するこ
としてきる。このようにして得られた溶出液は減圧濃縮
後、必要ならば活性炭クロマトグラフィーやイオン交換
樹脂クロマトグラフィーを適宜繰り返して更に精製する
ことができる。またダウエックス１ｘ２（ＯＨ−型）の
ような陰イオン交換樹脂を用いるクロマ）・グラフィー
に付し、例えば水で溶出ずろことによって目的物を精製
単離することができる。

発明の効果 本特許の化合物ＶＡ−ＧおよびＶＭ−Ｇは池のバリダマ
イシン群抗生物質と同様に稲紋枯病防除作用を示す。例
えばリゾクトニア・ソラニ−（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ
　５ｏｌａｎｉｉ）の菌糸先端の分枝異常を指標とする
試験法［ザ・ジャーナル・オブ・アンティバイオティク
ス（Ｊ　、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）第２４巻。

１１４〜１１８頁（１９７１）参照］で効果を示した最
小濃度はＶＭ−Ｇでｏ、５７ｚｇ／ｍｔ、、ｖΔ−Ｇで
２．５μｇ／ｍＬであった。

さらに、ＶＡ−ＧおよびＶＭ−Ｇはα−グルコシダーゼ
阻害活性をも有してお（ハ例えばスクラーゼ（ブタの小
腸内来月二対するＩＣ５ｏ（基質としてスクロース５０
ｍＭを用いた場合に酵素活性ｉ５０％阻害するに必要な
モル濃度〕はＶＭ−Ｇで１．ｌＸ１ｏ　　Ｍ、ＶＡ−Ｇ
で８．８Ｘ１０　　Ｍであった。従って、これらの化合
物は過血糖に起因する種々の疾患に対する薬剤、例えば
抗肥満剤、抗糖尿病剤として利用しうる。

その他、ＶＡ−ＧおよびＶＭ−Ｇはパリオールアミンの
製造原料として有用な化合物である。すなわち、例えば
、ＶＡ−ＧおよびＶＭ−Ｇを化学的にまたは微生物の酵
素を用いて酵素的に分解することによって、パリオール
アミンを製造することができる。化学的に分解する方法
としては、例えば、ＶＡ−Ｇを接触還元用触媒、例えば
二酸化白金、白金黒１．パラジウム黒、パラジウムカー
ボン、ラネーニッケル等の触媒の存在下に、水、酢酸−
水、メタノール−水、エタノール−水２等の溶媒中で水
素化分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌ　ｙｓ　ｉｓ　）反応
に付すことによってパリオールアミンを得る方法があげ
られる。反応は通常、室温、常温で行われるが、加温下
に反応させてもよく、また加圧下に反応させてもよい。

原料としてＶＭ−Ｇを用いろ場合には上記のＶＡ−Ｇの
場合と同様の方法でＶＭ−Ｇを水素化分解（ｈｙｄｒｏ
ｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）反応に付した後、得られたβ−Ｄ
−グルコピラノンルバリオールアミンを加水分解するこ
とによって目的とするパリオールアミンを得る方法があ
げられろ。

酵素的に分解する方法としてはＶＭＧまたはＶＡ−Ｇに
作用してパリオールアミンを産生ずる能力を有する微生
物、例えばフラボバクテリウム・ザッカロフィルム（Ｆ
ｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　　５ａｃｃｈａ　−ｒｏ
ｐｈｉｌｕｍ）（Ｉ　ＦＯＩ　３９８４　、ＦＥＩＩＭ
−Ｐ　Ｎｏ。

５７０７）、サイトファーガ・ヘバリナ（Ｃｙ　ｔｏｐ
ｈａｇａｈｅｐａｒｉｎａ）（Ｉ　ＦＯｌ　２０１７）
、アゾロバクテリウ・ラジオバクター（Ａｇｒｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍｒａｄｉｏｂａｃｔｅｒ）　（Ｉ　Ｆ　Ｏ
１２６６４）、アグロバクテリウム・ツメファシェンス
（Δｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕ＋＋＋ｔｕｍｃ［ａｃｉｅ
ｎｓ）　（Ｉ　Ｆ　０　３０５８　）等の培養物または
その処理物をＶＭＧまたはＶＡ−Ｇに作用させることに
よってパリオールアミンを得る方法があげられろ。ここ
に「処理物」とは上記の微生物の培養物を物理化学的処
理、例えばろ過、遠心分離、超音波処理、フレンヂプレ
ス処理、アルミナ磨砕処理、溶菌酵素処理、界面活性剤
処理、ｆＴ機溶媒処理などで得た菌体あるいは酵素を含
む菌体破砕物、さらにこの菌体破砕物を濾過、遠心分離
、置方分画、透升、クロマトグラフィー、電気泳動、ゲ
ル濾過などの公知の精製手段を用いて精製して得た酵素
および公知の方法で固定化した菌体または酵素をいう。

パリオールアミンはそれ自体強いα−グルコノダーゼ阻
害活性を示すほか、より強いα−グルコシダーゼ阻害活
性を示すＮ−置換バリオールアミン誘導体（特開昭５７
−２００３３５．特開昭５８−５９９４６．特開昭５８
−１６２５９７．特開昭５８−２１６１４５．特開昭５
９−７３５４９．特開昭５９−９５２９７）の製造原料
として重要な化合物である。

上記の強いα−グルコシダーゼ阻害活性を示すＮ−１ｍ
パリオールアミン誘導体としては例えば（１）Ｎ−フェ
ネチルパリオールアミン。

（２）Ｎ−（＋−フェニルアリル）パリオールアミン。

（３）Ｎ−フルフリルパリオールアミン。

（４）Ｎ−テニルパリオールアミン。

（５）Ｎ−（３−ピリジルメチル）パリオールアミン。

（６）　　Ｎ−（４−７’ロモベンジル）パリオールア
ミン。

（７）Ｎ−（（Ｒ）−β−ヒドロキシフェネチル〕パリ
オールアミン。

（８）Ｎ−［：（Ｓ）−β−ヒドロキンフェネチル］パ
リオールアミン。

（９）Ｎ−（β−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチル
）パリオールアミン。

（１０）　　Ｎ　−（８、５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー
４−ヒドロキシベンジル）パリオールアミン。

（１１）Ｎ−（シクロヘキシルメチル）パリオールアミ
ン。

（１２）　　Ｎ−ゲラニルパリオールアミン。

ＣＩＩ）　　Ｎ−（１、３−ジヒドロキン−２−プロピ
ル）パリオールアミン。

（１４）　　Ｎ−（１、３−ジヒドロキシ−１−フェニ
ル−２−プロピル）パリオールアミン。

（１５）Ｎ−（（旦）−α−（ヒドロキンメチル）ベン
ジル〕パリオールアミン。

（１６）　　Ｎ−シクロへキシルパリオールアミン。

（１７）Ｎ−（２−ヒドロキンシクロヘキシル）パリオ
ールアミン。

（１Ｂ）　　Ｎ−（（１旦、２Ｒ）−２−ヒドロキシン
クロへキシル〕パリオールアミン。

（１９）Ｎ−（２−ヒドロキシンクロペンチル）ハリオ
ールアミン。

（２０）　　　　メチル　４−（（１且、２旦）−（２
゜４．５（ＯＨ）／３．５）−２，３，４゜５−テトラ
ヒドロキシ−５−（ヒドロキンメチル）シクロへキンル
〕アミンー４．６−ジデオキンーα−Ｄ−グルコピラノ
シド。

（２１）メチル　４−（（１旦、２且）−（２，４゜５
（ＯＨ）／１．５）−２，８，４，５−テトラヒドロキ
ン−５−（ヒドロキンメチル）シクロヘキシル〕アミノ
ー４−デオキンーα−Ｄ−グルコピラノシド。

（２２）（（１旦、２旦）−（２，４，５（ＯＨ）／３
．５）−２，３，４，５−テトラヒドロキン−５−（ヒ
ドロキシメチル）シクロヘキシル〕〔（１旦、２Ｓ）−
（２，６／３　、４　）−４−アミノ−２，１−ジヒド
ロキン−６−（ヒドロキンメチル）シクロヘキンル〕ア
ミン。

（２３）Ｎ−（（ＩＲ，２斗）−（２，４／Ｌ５）−２
，８，４−）ジヒドロキシ−５−（ヒドロキンメチル）
シクロへキシル〕パリオールアミン。

（２４）　　Ｎ　−（（１且、２旦）−（２，６／３．
４）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキン−６−メチル
シクロヘキンル〕パリオールアミン。

（２５）Ｎ−（（１旦、２盈）−（２，６／３．４）−
２，３，４−）リヒドロキン−６−メチルシク口へキシ
ルパリオールアミン。

（２６）　　Ｎ　−（（１孟、２昆）−（２，４，６／
３）−２，３，４−トリヒドロキン−６−メチルシクロ
ヘキンル〕パリオールアミン。

（２７）　　４−０−α−（４−（（（１旦）−（１，
２゜４．５（Ｃ）Ｈ）／３．５）−２，３，４゜５−テ
トラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキ
シル〕アミノ）−４゜６−シデオキシーＤ−グルコピラ
ノンル〕−Ｄ−グルコビラノース、　　　　　′（２８
）１．６−アンヒドロ−４−０−α−〔４−〔〔（１旦
）−（１、２，４、５（ＯＨ）／３．５）−２，３，４
，５−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シ
ク ロヘキシル）アミノ）−４，６−ジデオキンーＤ−７”
ルコピラノシル〕−β−Ｄ−グルコピラノース などが挙げらねる。

以下（−参考例、実施例！記載してこの発明の詳細な説
明する。

参考例１ パリドキンルアミンＧ（１００■）７０．０５Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ７，０）（２０ｍＬ）Ｃ溶解し、フラボバ
クテリウム・サツカロフィルム（Ｄ社トｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍ　ｓａｃｃｈａｒｏｐｈｉｌｕｍ）　Ｉ　ＦＯ１３
９８４の湿菌体（約２．９）￥加え攪拌下（２２７°Ｃ
で２４時間反応させた。反応混合物ン遠心分離して菌体
ビ除去し、上澄液全アンバーライ）ＩＲＣ−５０（ＮＨ
４＋型、ローム・アンド・）＼−ス社製）のカラム（５
ＱｍＬ）　（”−吸着させ、水洗後、０．５Ｎア、ンモ
ニア水で溶出した。溶出液全減圧濃縮乾固し、残留物ビ
再びアンバーライ）　Ｉ　ＲＣ−５０（ＮＨ４型）のカ
ラム（５０＋ｎＬ）に吸着させ１．０．ＩＮアンモニア
水で溶出した。パリエナミンＺ含む画分（溶出画分１２
０〜１４　ＱｍＬ）　（ユ続いてパリオールアミンを含
む画分（溶出画分３４０〜４３０ｍＬ）が溶出された。

パリオールアミンの溶出液全減圧濃縮乾固し、残留物ビ
ダウエックス１Ｘ２（ＯＨ−型、ダウ・ケミカル社製；
２ｍ１Ｊのカラムクロマト（二付し、溶出液２減圧下（
二濃縮乾固して、パリオールアミンの白色粉末（３５ｍ
９）’＆得た。

参考例２ 参考例１と同様の方法で、バリダマイシンＧ（１５０η
）をフラボバクテリウム・サツカロフィルム　ＩＦＯ１
３９８４の湿菌体（約２ｇ）２用いて酵素分解（二付し
て、パリオールアミンの白色粉末（３４〜）馨得た。

参考例３ パリドキンルアミンＧ（４２０■）の水溶液（５ＱｍＬ
）（二酸化第二白金（２０■）を加えて室温常圧で接触
還元した。触媒ｔろ去し、ろ液乞アンバーライトＣＧ−
５０（ＮＨ，＋型、５０ｍＩ、）のカラムに吸着させ、
水沈後、０．５Ｎアンモニア水（２００ｍＬ）で溶出し
た。溶出液乞減圧濃縮し、ダウニック、ＣｌＸ２（ＯＨ
−型、１００ｍＬ）のカラムクロマトに付し、水で溶出
した。溶出画分（１２０〜２（１０ｍＬ）を減圧濃縮乾
固してパリオールアミンの白色粉末（６０ｍｇ）を得た
。

参考例４ バリダマイシンＧ（１０６ｍｇ）の水溶ｇＬ（３０ｍＬ
）に二酸化白金（１０ｍｇ）を加えて常温常圧で接触還
元した。触媒を濾去し、濾液をアンバーライトＣＧ−５
０（ＮＨ，÷型、３０ｍＬ）のカラムに吸着させ、水洗
後、０．５Ｎアンモニア水で溶出した。溶出液を減圧゛
ａ縮乾固し、残留物をＩＮ硫酸（２０ｍＬ）に溶解し、
８０℃で１０時間加水分解した。反応液を水酸化バリウ
ムで中和し、遠心分離後、上澄液を減圧ａ縮した。ａ１
Ｍ液をアンバーライトＣＧ−５０（アンモニア型、２０
ｍＬ）のカラムに吸着させ、水洗後、０６５Ｎアンモニ
ア水で溶出した。

溶出液を減圧濃縮し、ダウエックスＩｘ２（Ｃ）ｒ−Ｉ
−型、１００ｍＬ）のカラムクロマトに付し、水で溶出
した。溶出画分を減圧濃縮し、凍結乾燥するとパリオー
ルアミンの白色粉末　（ｌ１ｍｇ）が得られた。

実施例１ ａ）滅菌した２Ｌ坂ロフラスコ中の培地（グルコース３
％、生大豆粉２．２％、ペプトン０．３％、炭酸カルシ
ウム０．４％、水５０　ＱｍＬ、ｐｒ（７）に、グルコ
ース・アスパラギン寒天培地上で培養したストレプトマ
イセス・ハイグロスコピクス・ザブエスピー・リモネウ
ス（ＩＦＯ１２７０３，ＦＥｆｌＭ−Ｐ　　４．６８．
　ＡＴＣＣ２１４３１）の１白金耳を接種し、往復振盪
機上で２８°Ｃで４８時間培養した。この培養液５００
ｍＬを、滅菌した５０ｍＬステンレス・スチール醗酵槽
中の培地（グルコース５％、生大豆粉３．６％、ペプト
ン０．５％。

炭酸カルシウム０．４％、水３０Ｌ、ｐ１１７）に移植
し、２８℃で１１４時間通気攪拌下に培養した。

得られた培養液をｐＨ９に調節後、濾過助剤を加えて濾
過し、濾液（２５Ｌ）を活性炭のカラム（ＩＯＬ）に吸
着させ、水洗後、７％ｎ−ブチルアルコール水で溶出し
た。溶出液を減圧濃縮乾固して粗粉末１２３ｇを得た。

ｂ）実施例ａ）で得られたバリダマイシンＧおよびバリ
ドキシルアミンＧを含有する１■粉末１００ｇをダウエ
ックスｌＸ２（ＯＨ−型、ダウ・ケミカル社製；Ｉ　、
ｓ　Ｌ）のカラムクロマトに付し、水で溶出し、パリＦ
”キシルアミンＧを含む両分（溶出画分３〜５Ｌ；以下
「溶出画分Ｉ」と略称する）どバリダマイシンＧを含む
両分（溶出画分６〜８Ｌ：以下「溶出画分■」と略称す
る）を得た。溶出画分Ｉおよび溶出画分■をそれぞれ濃
縮乾固して、溶出画分ｌより粗粉末２．７ｇを、溶出画
分■より粗粉末３．０ｇを得た。溶出画分Ｉより得た粗
粉末（２，７ｇ）をダウエックス５０Ｗｘ８（ピリジン
型。

ダウ・ケミカル社製；２００ｍＬ）のカラムクロマトに
付し、０．２Ｍピリジン−酢酸緩衝液（ｐＨ６，０）で
溶出した。パリドキンルアミンＢおよびバリダマイシン
Ｄを含む両分（溶出画分１００〜４２０ｍＬ）に続いて
パリドキンルアミンＧを含む両分（溶出画分５２０〜１
１４０ｎ＋Ｌ）が溶出された。バリドキシルアミンＧの
溶出画分を減圧濃縮乾固して、パリドキンルアミンＧの
白色粉末（０，８ｇ）を得た。

溶出画分■より得た粗粉末（３，０ｇ）をダウエックス
５０Ｗｘ８（ピリジン型、’２００ｍＬ）のカラムクロ
マトに付し、０．２Ｍピリジン−酢酸緩衝液（ｐＨ６，
０）で溶出した。バリダマイシンＣ暑含む画分（溶出画
分１２０〜２２０ｍＬ）に続いてバリダマイシンＧＶ含
む画分（溶出画分４６０〜６２０ｍＬ）が溶出された。

バリダマイシンＧ乞含む溶出画分ビ減圧濃縮乾固し、残
留物をダウエックス１．Ｘ２（ＯＨ−型、５０ｍＬ）の
カラムクロマトＣ：付し、水で溶出した。バリダマイシ
ンＧの溶出画分を減圧濃縮乾固して、バリダマイシンＧ
の白色粉末（０，６ｇ）’４−得た。

【図面の簡単な説明】

第１図はパリドキンルアミンＧの赤外線吸収スペクトル
、第２図はパリドキンルアミンＧの核磁気共鳴スペクト
ル、第３図はバリダマイシンＧの赤外線吸収スペクトル
および第４図はバリダマイシンＧの核磁気共鳴スペクト
ルを示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素またはβ−Ｄ−グルコピラノシル基を
   示す。）で表わされるバリオールアミン誘導体。
2. （２）ストレプトマイセス属に属し、一般式（ I ）▲
   数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素またはβ−Ｄ−グルコピラノシル基を
   示す。）で表わされるバリオールアミン誘導体を生産す
   る能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中に一般
   式（ I ）で表わされるバリオールアミン誘導体を生成
   蓄積せしめ、これを採取することを特徴とする一般式（
   I ）で表わされるバリオールアミン誘導体の製造法。