JPS624236A - 創傷治癒を促進する調製物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペプチドＬｙａ−Ｐｒｏ及びその誘導体を含有
する創傷治癒を促進する調製物を製造する方法に関する
。この化合物は肉芽組織の形成を刺戟し、それによって
皮膚−及び粘膜−創傷に於いて引き続き生じる上皮化過
程に対する又は自分自身の皮膚移植に対する創傷底を提
供する。

この調製物は創傷中、その表面及びその上部に直接又は
間接的に局所適用するのに適する。本発明によれば有効
かつ高い相溶性をもって創傷治癒工程を援助し、促進す
る調製物を使用することができる。

本発明は医学、獣医学及び化粧料の分野にわたって使用
するのに適する。

種々の有効物質又は有効物質混合物を有する一連の薬学
的調製物は公知である。これは−創傷付近に又は創傷上
に付与される一炎症抑制作用（ドイツ特許出願公開第２
，９４５，２５９号明細書；米国特許第へ９６５，２６
０号明細書）又は殺菌もしくは滅菌作用（消毒薬、抗生
物質、ハウＶｔＶド スルホンアミド）を有する（　Ｈａｕｓｃｈｉｌｄ　、
　ｙ、　ニゲニブ　　ゲオ〃グ　テイーメ 薬学及び毒物学の基礎、　ＶＩＢ　Ｇｅｏｒｇ　’ｌ’
ｈｉｅｍｅ出ビブリオグラフィＶニス な薬学及び毒物学、　Ｂｉｂｌｉｏｇｒａｐｈｉｓｃｈ
ｅｓ↓ｎ５ｔｉｔｕｔ　　マンハイム、ワイーン、チュ
ーＩＪヒビ−・アイ−グイセンシャフト出版、　１９８
０）。

更に創傷を絆創膏（ドイツ特許出願公開第２．１６５．
５４９号及び第２４４３１８０号明細書、東ドイツ経済
特許第１０２０７８号明細書）、吸着する顆粒（たとえ
ばセルロース再生物）又は合成皮膚代用物（ドイツ特許
出願公開第２．７０　ａ８２２号及び第２．８４翫６８
６号明細書）−これは選択的に適当な有効物質で含浸す
ることができる（東ドイツ経済特許＠１４５２２５号明
細書）−で被覆することができることは公知である。す
べての記載した調製物及び創傷被覆材料は実際創傷治癒
に有益な影響を与える。

その際とれは有効物質の種類及び品質に依存して炎症過
程を抑制し、イヒ膿菌による汚染を減少し、化膿させ又
は殆んど創傷中に侵入する病原体を抑制又は殺菌しある
いは物理的方法で（遮断、分泌物吸収、完全な乾燥の妨
害）治９Ｎ、過程に有効に影響する。しかし特異的な直
接作用は創傷治癒の生物学的基本過程、すなわち創傷底
をうめる肉芽組織の形成に発揮されない。

当然のことなから肉芽組織形成の刺戟は殺害された動物
の脳から得られた粗抽出物によって公知である。これは
Ｉ線維芽細胞生長因子１−賦活物質を含有し、創傷被覆
材料の含浸に適する（東ドイツ経済特許第１４５，２２
５号明細書）。

しかしこの脳粗抽出物は次の欠点を有する。すなわちこ
れは有効物質のみならず、付加的に随伴たんばく質及び
その他の脳構成−及び機能物質を含有し、その種類は個
々の点で知られておらず、その割合は製造段階毎に夫々
変化するので、調製物の十分な化学的特徴づけは不可能
である。その上比較的厳しく精製された形でさえも神経
ミニリンと密接な関係のためにくシ返しの使用でアレル
ギー性副反応が予想される（ブスポダロヴイクツ　　　
　　　　ｅＮ　　−ｂＮ　ヴイオケミスＦリーＧｏｓｐ
ｏｄａｒｏｖｉｃｚ、　　Ｄ：　　Ｍｏ１．Ｃｅ１１．
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　２５゜７　９、　１　９　７　９
　　）。

最後にＬ−カルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン
）の炎症抑制及び創傷治癒刺戟作用ア〃フナイミツテル は知られている（Ｌナガイ等：　Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔ
ｅｌ−ガイ、Ｔ、ヤマネ；ヘテロ環１０．２７７　、１
９７Ｂ）。

腹膜内投与の場合実験動物（ラット）に於いて実験出生
じせしめた創傷及び局部投与（軟膏。

トローチ）の場合人に於いて抜歯によシ生じる創傷が有
利に影響される。しかしこれに極端に高い薬用量（ｚｏ
ｑ／ｋｇラット腹膜内）が必要である。この事実はその
他の著者の知見（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ、Ｄ、　、Ｈ
，Ｆｉａｈｅｒ　：　Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　４０，３
／２゜２５１４．１９第１　）−これによればＬ−カル
ノシンは固有の作用を有さす、これはアミノ酸、ヒスチ
ジンの供与体及びそれと同時に細胞の一合成ヲ生ぜしめ
るヒスタミンの供与体にすぎない−と共にこの有効物質
が医学的法則で浸透しないという理由にある。

本発明の目的は創傷範囲に直接又は間接適用する場合創
傷の治癒過程の第一段階、すなわち肉芽組織の形成を刺
戟し、促進し、含有される有効物質に関して明らかに化
学的に制限し、十分に相容性であり、助成的な生物学的
作用を有する公知の有効物質と随意に混合することがで
き、薬学的に適当な担体を形成のために含有する調製物
を製造することにある。それによって人に使用すること
ができ、従来公知の可能性以上に創傷治癒、主に肉芽組
織の形成に有利に影響し、その結果として創傷治癒過程
全体が促進される。

本発明は創傷治癒を促進する作用−創傷治癒の基礎過程
、すなわち肉芽組織の形成を刺戟する−を有する調製物
の製造方法を発展させることを課題とする。更に生物学
的に有効なペプチドを随意に又は目的によって従来公知
の有効物質によって制限された作用性質−たとえば抗生
物質又はスルホンアミド−を補って化学的に不活性な、
薬学上通常の溶剤又は担体物質の使用下創傷範囲での直
接又は間接的に局部適用を容認する形で提供する。

この課題はペプチドＬｙｓ−Ｐｒｏ　、特に生理学的Ｐ
、、Ｍ、阻ｅｎｅｒｔ、　Ｋ、　Ｈｅｃｈｔ及びＪ、Ｂ
ｅｒｇｍａｎｎ　：物アカデミエ　　　イｌメスＦリエ
　　　コンプレックスの寄与、　Ｈｅｆｔ　１２．　Ａ
Ｋａｄｅｍｉｅ−Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ−Ｋｏｍｐｌｅｘ
％医薬研究１＊１１５６ベルリン、アルフレットーコバ
ルケーシュトラーセ４　）　、　Ｌｙａ−Ｐｒｏ−誘導
体、たとえばＬｙａ−Ｐｒｏ−塩、保護されたＬｙａ−
Ｐｒｏ−誘導体並びにＬｙｓ−ＰｒＯ−配列を有するペ
プチド−線状及び環状−を質的に新規の、すなわち肉芽
組織の形成を刺戟する作用の担体として使用することに
よって解消される。

但しこの際ピメリンをピペコリン酸、ヒドロキシビロリ
ン、テヒドロビロリン、β−プロリン。

第一及び第二ヘテロ環状アミン、特にピロリジン又はピ
ペリジンに置き代えることがでキル。

好ましい化合物はＮ’−４−二トロペンジルオキシカル
ボニルーリシイループロリンーヒドロクロリドである。

その製造は一般式（１）％式％（１） （式中Ｘはｔ−ブチルオキシカルボニル基。

ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基。

ビフェニルイソプロピルオキ７カルボニル基。

−ジメチル−へ５−ジメトΦクペンジルオキクカルボニ
ル基、０−ニトロフェニルスルフェニル基３１２：９−
フルオルフェニルーメチルオ中ジカルボニル基を示し、 Ｙ　ｉ　ＯＨ，ペンタフルオルフェニル基、ペンタクロ
ルフェニル基ｔ　ｔ’クリロルフェニル基。

ｐ−ニトロフェニル基、Ｎ−ヒドロキシサククンイミド
エステル基又はヒドラジド基を示す。） なるリジン誘導体を一般式（ｎ） Ｈ−Ｐｒｏ　−Ａ　　　　　　　　　　（ＩＩ）（式中
人はＯＨ，メチル−、メチル−２ｔ−ブチル−、フェニ
ル−又ハフエナシルエステル基を示す。） ニド　イー　（１−ツー　　　ゲオＮグ　　テイーメＥ
ｄ＊　Ｅ−Ｍｉｉｌｌｅｒ、　Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍ
ｅ　出版、　シュア　７ガル）１９７４参照）に従って
Ｎ　、Ｎ’−ジククロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ
’−ジシクロヘキクルカルボジイミド／付加物（好まし
くは１−ヒドロキシーペンゾトリアゾール）、混合無水
物、活性化エステルによシ、アシ４ドー結合し、対応す
るジペプチド誘導体を再結晶して又はシリカゲルカラム
で吸着クロマトグラフィー分離して精製した後アミノ−
及びカルボキシル保護基を特にＨｃｔ　／ジオキサン、
Ｈｃｔ７氷酢酸、トリフルオル酢酸、亜鉛／氷酢酸、ピ
ペリジンを法（Ｅ、ｗυＨｓｃｂ、出射参照）で又はア
ルカリ加水分解で除去し、得られたジペプチドＨ−Ｌｙ
ａ−（Ｚ（Ｎｏ雰））−Ｐｒｏ−ＯＨを好ましくはヒド
ロクロリードとして単離することを特徴とする。活性エ
ステル法によるペプチド結合はＮ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｎ−Ｐ−ニトロベンジル−オキシカルボニル
−リジン−ペンタフルオルフェニルエステルとプロリン
とを等量のトリエチルアミンの存在下ジメチルホルムア
ミド／水（１０：１）中で反応させて有利に行われる。

反応混合物を１時間Ｏ℃で、１２時間、室温で攪拌し、
次いでＫＨ８ｏ４−溶液中に注ぎ入れ、粗生成物を酢酸
エステルで抽出する。−緒にされた有機層をＫＩ（ＳＯ
２−溶液及び水で洗滌し、Ｎａ１ＳＯ４で乾燥する。

減圧下酢酸エステルの蒸発後、薄層クロマトグラフィー
によシ単一な生成物をＮ−１−ブチルオキ７カルボニル
保護基の除去のために４Ｄ分間４．２　ＮＨＣＡ　　と
ジオキサン中室温で処理し、生じるジペプチドはヒドロ
クロリドとしてＨ−Ｌｙｓ（ｚ（Ｎｏ＊））−ｐｒｏ−
ｏＨを（ｎ−ブタノール／氷酢酸／水（４：１：１）中
でＲｆ：　５−９、ｎ−ブタノール／氷酢酸／水／酢酸
エステル（１：１：１：１）中でＲｆ：　５．６、シリ
カゲル−既製プレート上で、Ｋａｖａｌｉｅｒ−ＣＢＳ
Ｒ：　（Ｄ）”＝５５．８　（Ｃ＝１〕水）特徴とする
。好ましい製剤として顆粒、溶液、エマルジョン、懸濁
液及びエアゾールが挙げられる。溶液及びエマルジョン
は１種又は多種の有効物質と共に通常の担体物質、たと
えば溶剤及び溶解媒体を含有することができる。溶剤と
して特に水又は低級アルコール並びに低級グリコール、
たとえばプロピレンクリコール及び１．３−ブチレング
リコールを使用することができる。溶解媒体として油と
も又はグリセリンとも混和することができるポリグリコ
ールの群から選ばれた化合物を使用することができる。

懸濁液を１−又は数種の有効物質と共に通常の担体物質
、たとえば液状希釈剤（たとえば水、エタノール、プロ
ピレングリコール）及び懸濁化剤をこれらが創傷相客性
である場合に限って含有する。

本発明によれば有効物質を化粧料に対する添加物として
使用する。湿υ時剃った後の皮膚の手入れ用アフターシ
エイビングローシヨンの形でこれは生じた切傷又は生じ
た異った種類の皮膚の創傷を治すために使用される。化
粧用ステックの形でこれを種々に発生した小さい皮膚表
面の創傷の治療目的に使用することができる。

練歯磨の成分としてこれは生じる歯肉創傷に治癒作用を
行う。うがい水への添加物としてこれによシロ腔又は咽
頭腔中の炎症−潰瘍性粘膜欠損をたとえばビールス性疾
患の過程で有利に影響を及ぼす。これは同様に動物に於
けるこの様な変化の局部処置に対して、たとえばビール
ス発疹又は特定の物質代謝障害の過程でもいえる。

その他の適用範囲は大きい皮膚表面創傷、たとえば手術
により生じた創傷を処置し、創傷を整え、治癒し易いよ
うにすることにあシ、下腿潰瘍に於て又は火傷創傷に形
成的な被覆を提供する。

この場合創傷底を清潔にした後、肉芽組織の形成を創傷
被覆剤、たとえば合成樹脂軟泡帯、（たとえば８ＹＳｐ
ｕｔ−４ｅｒｍ　）を有効物質で含浸し又は物理的に作
用する顆粒、たとえば配合されたセルロース再生物テス
ヒザン（Ｄｅｓｈ＋Ｓａｕ　　）に有効物質を加えるこ
とによって助成し、あえて促進する。

本発明によれば調製物は肉芽組織形成を刺戟する有効物
質を１０〜１００μｆ／−又は２の濃度で含有する。

本発明の重要性は本発明による有効物質を単独で用いて
又は異なる作用点を有するその他の通常の有効物質との
及び無毒の不活性な薬学的に適当な担体物質との組合せ
で用いて次の様な調製物を製造することができることか
ら明らかである。これは一方で医学上創傷、特に著しい
組織の欠損を有するものの治癒の促進に使用することが
でき、この場合肉芽組織の発生、刺戟及び増強が治癒過
程に極めて重要でおり、随意に同時に望まれない随伴過
程、たとえば化膿に例 略号 ＦＧ：湿性重量 ＦＧ％：湿性重量の変化％ ＴＧ：乾燥重量 Ｔｅｘ：乾燥重量の変化％ Ｔｚ：動物数 Ｘ　：湿性重量と乾燥重量の増加割合をする。

例１ 有効物質Ｌｙｓ（Ｚ（ＮＯり）−ＰｒＯ”ＨＣＬを水性
溶液の形でラット創傷治癒モデルにＲＵＤＡＳに従って
使用する。

体重２２０〜２７０９．２ケ月のラットの背皮膚に基本
直径１９■のポリビニルリングを無、Ｖメス 菌予防下で移植する（　ＲＵＤＡＳによるテスト、アク
タ　ヴイオロジ力〃　メデイガル　ゲ、Ｖムえる、Ａｃ
ｔａ　ｂｉｏ。　Ｍｅｄ、　　Ｇｅｒｍ、　１３．（１
９６４）　）。

リングは背筋肉の筋膜上にある。手術の日に夫々１．０
−の無菌の等張索塩溶液（標準）又は有効物質を含有す
る食塩溶液の同量を投与すムリングー面の背皮膚の創傷
はその後癒合する。

術後２又は２，４及び６日目に支度リング内の皮膚に注
射を行う。この際夫々手術日に示した有効物質量の２０
％を有する無菌の等張食塩溶液夫々（Ｌ２−を投与する
。標準の場合有効物質不含の食塩溶液（１２−の注射を
行う。術後３及び７日目にリング内に新しく形成された
肉芽組織（創傷組織）の量的な収得を筋膜から細切して
行われる。その後ねじシ秤を用いて組織の湿性重量を測
定する。乾燥重量を水の抽出後エーテル中で２回２４時
間貯蔵し、４８時間５６℃ヴイオロジカル　ケミスＦり
− Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　　　１８４．２９９（１９５０
））。

例２ 合成皮膚代用品の含浸に有効物質を使用する。

利な穿孔器で直径１３ｇｍの円才反ｌ無菌条件下で穴を
あける。この円板を無菌の等侵食塩溶液（１１４モル）
（標準）又は５０　ｐｆＬｙｓ−Ｐｒｏ／　ｍｌが加え
られた無菌の等張索塩溶液中に浸す。円板あたりの液体
吸収量は約０．０７−であシ、それに従ってＬｙｓ−Ｐ
ｒｏ−含有量は約５μｔ　である。

体重２３０〜２７０り、約２ケ月の雄ラットの背皮膚に
再びポリビニルリング（ＲＵＤＡＳ　Ｋよるテスト、例
１参照）を無菌予防下移植する。

有効物質不含又は有効物質で含浸された％８ＹＳｐｕｔ
−ｔｉｅｒ□ｌ−円板を手術の間背筋肉の筋膜上のリン
グ内にのせる。これは創傷の大部分を被覆し、筋膜に密
着する。次いでリング−面の創傷は皮膚との密着で癒合
する。術後（ｐ−Ｏｐ）３及び７日目にリング内に新し
く形成された肉芽組織又は創傷組織（例１参照゛）の量
的収得が行われる。更に先ず肉芽組織から夫々％ＳＹＳ
、ｕ□−ｄｅｒｍ　’−円板を取シ除き、肉芽組織自体
を筋膜から細切する。その他の処理は例１に記載した方
法で行われる。

次の試験グループを作成するニ グループ１　術後３日　ＳＹＳｐｕｒ−ｄｅｒｍ−：Ｆ
Ｌ板−標準（無°菌の等侵食塩溶 液を用いる） グループ２　術後５日　含浸された％５ＹＳｐｕｒ−ｄ
ａｒｎ−円板（上述した のと同じ） グループ５　術後７日　ＳＹＳｐｕｒ−ｄｅｒｍ−円板
−標準（無菌の等張食塩 溶液を用いる） グループ４　術後７日　含浸された％１３Ｙｌｌｌｌｐ
ｕｒ−ｄｅｒｍ＃−円板（上述した のと同じ） 創傷治癒妨害は頻繁に生じない。５匹の動物にあっては
創傷癒合口が開くので細禎による感染が生じる。これら
の動物を試験から除外する。

術後７日目に％５ＹＳｐｕｒ−ｄ（、ｒｍＩ−円板は新
しく形成された肉芽組織でほとんど癒着され、それを取
シはずす場合創傷の点状血液を術後７日目は３日目よシ
多く生じる。

表３＝試験結果（術後３日目） 表４＝試験結果（術後７日目） 湿性−及び乾燥重量の増加割合は５ＴＵＤＥＮＴによる
ｔ−テストで明らかに認められる（＋）。

有効物質のくり返しの投与後の結果（例１参照）に比し
て僅かな増加割合（特に術後７日目のラットに於て）は
円板あたり少鮫の添加された有効物質（５μ２　以下）
によって明白である。

例４：Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏのテスト処置は例１に於け
るのに対応する。

表７：等侵食塩溶液−あたシのＬｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏの
種々の薬用量の作用術後５日目の２ケ月ラットの肉芽組
織の湿性−及び乾燥重量及び水分含有量例５ニ等張食塩
溶液−あたシのＬｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏの種々の薬用量の
作用術後７日目の２ケ月ラットの肉芽組織の湿性−及び
乾燥重量及び水分含有量例５ニアトラペプチド５Ｐ（１
−４）のテスト処置は例１に於けるのに対応する。

表９：等張溶液−あたシ５Ｐ（１−４）の種々の薬用量
の作用術後３日目の２ケ月ラットの肉芽組織の湿性−及
び乾燥重量及び水分含有量表１０：等張溶液−あたりの
５Ｐ（１−４）の種々の薬用量の作用術後７白目の２ケ
月ラットの肉芽組織の湿性−及び乾燥重量及び水分含有
量例６ Ｌｙｓ（Ｚ（Ｎｏｗ）”１−Ｐｒｏ−ＨＣｔの血管形成
を促進する作用を検出するための組織学上−形態測定試
験組織学上の切傷に於いて全細胞数の微分計算を線維芽
細胞の細胞核の数（ＮＮｃＴｃ）、顆粒球の数（ＮＮＧ
Ｃ）、円形細胞の数（ＮＮＲＣ）　　及び内皮細胞の数
（ＮＮＩＩＣＣ）によって区分し、１００倍の倍率で油
浸状態で及び接眼マイクロメータプン）ロック　　　ツ
１ルア〃ゲマイネーを用いて実施する（　Ｐ、Ｂｕｎｔ
ｒｏｃｋ　：　Ｚｂｌ、ａｌｌｇ。

バ）０シー　　ラット　アルゲマイネバ）０！／−アナ
）ミーＰａｔｈｏ１．ｕ、　　ａｌｌｇ、Ｐａｔｈｏｌ
、Ａｎａｔ、、１２４（１９８０）４８−５９）。表１
１に結果を示す。標準物質として等侵食塩溶液で処置さ
れたラットを使用し、その数値を１００％とする。

これから毛細血管の内皮細胞数の明らかな増加が認めら
れる。処置の方法は例１に対応する。

表１１　：細胞核数の変化（％）標準を１００％とする
創傷日数　　　　術後３日　　　　術後７日処置　　　
Ｌｙｓ（Ｚ（Ｎｏｗ））−Ｐｒｏ−ＨＣｔ（７）＜　り
返し投与５０μｆ／ｍ１５００μｆ鷹５０μｆ層５００
μを層ＮＮＶＣ９６１０８９５８５ ＮＮＯＴＣ９５１１７７１６６ ＮＮＧＣ９９２４８５８６ ＮＮＲＣ６１６７９０７８ ＮＮＢｃ２３０　　　２９２　　１７４　　１４８エク
スベリメン１１にバトロジ一 点数法（ＢＵＮＴＲＯＣＫ　等：　Ｅｘｐｅｒ、　Ｐａ
ｔｈｏｌ、　２１（１９８２）６２−６７　）　　によ
って毛細血管の容量割合（％）　（ＶＶＣＡＰ　）を一
方では内皮細胞（ＹＶＦＸｃ）　、内皮細胞核（ＶＶＮ
Ｂｃ）　＊内皮細胞−細胞％とする。その結果を表１２
に示す。

表１２＝毛細血管の形態測定 創傷日数　　　術後３日　　　　術後７８処　　置　　
　Ｌｙｓ（ｚ（Ｎｏｘ）：１−ｐｒｏ−Ｈｃｚのくシ返
し投与５０μ？贋　５００μを層　５０μを鷹５００７
７？鷹ＹＶＣＡＦ　　　　１４０　　　１５７　　　２
００　　３００ＶＶＥＣ１５５１８５１９２２６６ Ｖ’ＶＨＥｃ２１４　　　２７４　　　２６０　　４０
９ＶＶＣＹＴ　　　　１２７　　　１４２　　　１５７
　　１９５これによってジペプチドＬＹ８　（ｚ　（Ｎ
ｏｚ））−ｐｒ　ｏ　−Ｈｃｔによる血管形成を促進す
る作用は肉芽組織の増加された形成及び促進された創傷
治癒に対する原因とみなされる。

例７ 創傷治癒を促進するアフターシエイビングローシヨン エタノール、収れん剤、静菌的に作用する物質及び香料
の混合し、０．０００１〜α１％Ｌｙｓ−Ｐｒ　ｏ　　
又はその誘導体の添加によシ創傷治癒な促進スるアフタ
ーシエイビングローシヨンヲ製造する。

例８ 創傷治癒を促進する練歯磨 研磨剤、発泡剤、保潤剤、芳香物質、保存剤及び粘結剤
を混合し、［１０００１〜０．１％Ｌｙｓ−Ｐｒｏ　　
又はその誘導体の添加下に創傷治癒を促進する練歯磨を
製造する。

例９ 創傷治癒を促進するうがい水 エタノール及び芳香物質の混合によシ及びＱ、０００１
〜０．１％Ｌｙｓ−ｐｒｏ又はその誘導体の添加下にう
がい水を製造する。これは口腔及び咽頭腔中の粘膜創傷
の完全治癒を促進する。

例１０ 創傷治癒ステック 口紅基剤及び０．０００１〜Ｉ１１％Ｌｙｓ−Ｐｒｏ又
はその誘導体を混合してｆｉｌｌ傷治癒ステックを製造
する。

例１１ 創傷治癒を促進する包帯材料 包帯材料、好ましくは合成物質柔軟発泡帯を工業的製造
に於てたとえば平行に配列された噴射ノズルの系を介し
て、好ましくは５　Ｘ　１０−３〜５　Ｘ　１”’Ｏ′
モルの無菌水性Ｌｙｓ−ｐｒｏ−又はＬｙｓ−Ｐｒｏ−
誘導体−溶液で細片状で浸漬し、乾燥し、無菌包装する
又は臨床上使用前直ちに同様に濃縮された無菌Ｌｙ８−
Ｐｒｏ−又はＬｙｓ−Ｐｒｏ−誘導体−溶液中に浸し、
直ちに創傷表面に付与する。

例１２ 創傷治癒を促進する創傷粉末 吸着する創傷粉末、好ましくは配合されたセルロース再
生物にＬｙｓ−Ｐｒｏ−又はＬｙｓ−Ｐｒｏ　　−誘導
体−乾燥物質を１：１００〜１：１０００１３の好まし
い割合で加え、混合する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）有効成分としてペプチドＬｙｓ−Ｐｒｏ及びその誘
   導体をｍｌ又はｇあたり１μｇ〜１ｍｇの好ましい濃度
   で添加することを特徴とする創傷治癒を促進する調製物
   の製造方法。 ２）有効成分としてＬｙｓ−Ｐｒｏ及びその誘導体、特
   にその塩、保護されたＬｙｓ−Ｐｒｏ−誘導体及びＬｙ
   ｓ−Ｐｒｏ配列の線状及び環状ペプチドを添加し、その
   際プロリンをピコリン酸、ヒドロキシプロリン、デヒド
   ロプロリン、β−プロリン、第一及び第二ヘテロ環状ア
   ミン、特にピロリジン又はピペリジンによつて置き代え
   ることができる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３）エタノール、収れん剤、静菌的に作用する物質及び
   香料を基体とし、０．０００１〜０．１％Ｌｙｓ−Ｐｒ
   ｏ又はその誘導体の添加下創傷治癒を促進するアフター
   シエイビングローシヨンを製造する特許請求の範囲第１
   項又は第２項記載の方法。 ４）研磨剤、発泡剤、保潤剤、芳香物質、保存剤及び粘
   結剤を基体とし、０．０００１〜０．１％Ｌｙｓ−Ｐｒ
   ｏ又はその誘導体の添加下歯肉創傷に治癒効果を示す練
   歯磨を製造する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
   方法。 ５）エタノール及び芳香物質を基体とし、０．０００１
   〜０．１％Ｌｙｓ−Ｐｒｏ又はその誘導体の添加下口腔
   及び咽頭腔中の粘膜創傷の完全治癒を促進するうがい水
   を製造する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法
   。 ６）０．００１〜０．１％Ｌｙｓ−Ｐｒｏ又はその誘導
   体の添加下口紅基剤を基体として創傷治癒スティックを
   製造する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ７）包帯材料、好ましくは合成物質柔軟発泡帯を工業的
   製造に於てたとえば平行に配列された噴射ノズルの系を
   介して、好ましくは５×１０＾−＾３〜５×１０＾−＾
   ５モルの無菌の水性Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−又はＬｙｓ−Ｐｒ
   ｏ−誘導体−溶液で細片状で浸漬し、乾燥し、無菌包装
   する又は臨床上使用前直ちに同様に濃縮された無菌Ｌｙ
   ｓ−Ｐｒｏ−又はＬｙｓ−Ｐｒｏ−誘導体−溶液中に浸
   し、直ちに創傷表面に付与する特許請求の範囲第１項又
   は第２項記載の方法。 ８）吸着する創傷粉末、好ましくは配合されたセルロー
   ス再生物からＬｙｓ−Ｐｒｏ−又はＬｙｓ−Ｐｒｏ−誘
   導体−乾燥物質と１：１００〜１：１００００の好まし
   い割合で混合して創傷治癒を促進する創傷粉末を製造す
   る特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ９）有効成分として好ましくはＮ−４−ニトロベンジル
   オキシ−カルボニル−リジル−プロリン−ヒドロクロリ
   ド、Ｈ−Ｌｙｓ〔Ｚ（ＮＯ＿２）〕−Ｐｒｏ−ＯＨ・Ｈ
   Ｃｌを使用する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
   方法。 １０）有効成分としてＬｙｓ−Ｐｒｏ及び／又はその誘
   導体を含有する創傷治癒を促進する調製物。 １１）有効成分としてＬｙｓ−Ｐｒｏ及びその誘導体、
   特にその塩、保護されたＬｙｓ−Ｐｒｏ−誘導体及びＬ
   ｙｓ−Ｐｒｏ配列の線状及び環状ペプチドを含有し、そ
   の際プロリンをピコリン酸、ヒドロキシプロリン、デヒ
   ドロプロリン、β−プロリン、第一及び第二ヘテロ環状
   アミン、特にピロリジン又はピペリジンによつて置き代
   えることができる特許請求の範囲第１０項記載の調製物
   。 １２）有効成分として好ましくはＮ−４−ニトロベンジ
   ルオキシカルボニル−リジル−プロリン−ヒドロクロリ
   ド（Ｈ−Ｌｙｓ〔Ｚ（ＮＯ＿２）〕−Ｐｒｏ−ＯＨ・Ｈ
   Ｃｌ）を含有する特許請求の範囲第１０項又は第１１項
   記載の調製物。