JPS623837B2

JPS623837B2 -

Info

Publication number: JPS623837B2
Application number: JP53160971A
Authority: JP
Inventors: Tsuirungiiburu Rudobitsuku; Fuisheru Yohanna; Cheere Kuruto
Original assignee: Siegfried AG
Current assignee: Siegfried AG
Priority date: 1977-12-21
Filing date: 1978-12-19
Publication date: 1987-01-27
Also published as: FR2412535B1; JPS5498761A; FR2412535A1; IT7869889A0; CH639956A5; DE2757113C2; GB2011396A; GB2011396B; IT1160967B; US4210656A; DE2757113A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はα−アリール−β−イミダゾール−１
−イル−ビニルエーテルとその製造方法およびそ
の応用に関するものである。１−（β−アリール）エチルイミダゾール誘導
体は殺菌、殺真菌剤として以前から知られている
（ドイツ特許公開公報1940388および2060857）。こ
れまでこの化合物クラスの有効物質を改善し、特
にその効力を増加し、その有効スペクトルを拡大
しその化学的、物理的性質たとえば安定性、溶解
度などを改良しようとする多くの試みが知られて
いた。これら努力の範囲内ではドイツ特許公開公報第
2645617号から１−アリール−２−（イミダゾール
−１−イル）エテン誘導体、特に２−ケト誘導体
も公知であつた。これら公知の物質は非常に広い
抗菌性活性スペクトルによつてすぐれているが、
殺菌、殺真菌能の点から、たとえば最小抑制濃度
で満足できるものではなかつた。本発明の基礎となる課題は、α−アリール−β
−イミダゾール−１−イル−ビニル誘導体の定量
的に改良された活性を有するものを作り、この物
質を経済的に問題なく製造できる方法を提供する
ことである。この課題を解決するために本発明によればα−
アリール−β−イミダゾール−１−ビニルエーテ
ルとその酸付加塩が提案される。この場合イミダ
ゾールビニルエーテルは特許請求の範囲第１項に
記載の化学式（）と特許請求の範囲１に記載の
基の意味をもつ。このイミダゾールビニルエーテルは意外にも公
知のα−アリール−β−イミダゾール−１−イル
−β−ケトビニル誘導体よりも明らかに高度の活
性をもつている。この公知の化合物に対して、イ
ミダゾールビニルエーテルは特に耐性をひき起こ
す程度が非常に低いという長所がある。構造的に
最も近縁の市販のα−アリール−β−イミダゾー
ル−１−イル−エチルエーテルに対して、このイ
ミダゾールビニルエーテルは、より幅広いスペク
トル、匹敵する効力を示す適用範囲がより広く、
そして耐性をひき起こす傾向がやゝ小さい、とい
う長所を持つ。本発明の殺菌および殺真菌性イミダゾールビニ
ルエーテルは人および家蓄の医薬ならびに植物保
護処方に有効物質として用いられる。その際イミ
ダゾールビニルエーテルは単独または相互に混合
し遊離塩基またはその酸付加塩の形で、特には硝
酸塩の形で用いられる。処方に当つて慣用方法で
通常の有効物質、担体および稀釈物質と共に処方
できる。その際式（）に相当する立体異性体の
個々のものを単独に用いることもできそれらの混
合物として用いることもできる。式（）のα−アリール−β−イミダゾール−
１−イル−ビニルエーテルは相当する１−アリー
ル−アシルイミダゾールを相当するα−ハロゲン
エーテルで置換してつくられる。この反応式では基Ar、ＲおよびＸは前記意味
を有しHalはハロゲン原子を意味する。この反応はとくにヘキサメチルりん酸トリアミ
ド中で氷水で冷却下にNaHの存在または予めNaH
で置換して行われる。反応経過中温度は50または
60℃まで上昇される。この反応が順調で事実上副産物なしで進行する
ことは驚くべきで、先行技術では期待されなかつ
たことである。たとえばゴーデフロイ（Godefr
−oi）らは、Ｊ・med.chem.12 785頁左欄第３
節に、１−フエナシルイミダゾールのメチル化
は、ヘキサメチルりん酸アミド中NaHの存在下で
円滑に行われ１−（α−メチル）フエナシルイミ
ダゾールになるので、Ｃ−アルキル化が起り、ｏ
−アルキル化は起らないと述べている。同じよう
に、グロス（Gross）らも、Angew.Chem.79359
〜360頁にα−ハロゲンエーテルとα−ハロゲン
チオエーテルをエノール化できるカーボニル化合
物で置換すると、実際上もつぱらＣ−アルキル化
が起ることを記載している。アセト酢酸エステル
の場合だけはＣ−アルキル化に競合してこれ以外
にＯ−アルキル化が観察される（スンマース
Chem.Rev.55 301頁）。これらの先行技術水準
にかんがみ、１−フエナシルイミダゾール誘導体
を対応するビニルエーテルに導く反応において、
α−ハロゲンエーテルとその硫黄類似体の置換が
平滑にかつ製造法として経済的に利用できる。つ
まり平滑なＯ−アルキル化が起ることは、驚くべ
きことである。上記方法によつて製造された本発明に係るイミ
ダゾールビニルエーテル系化合物は、例えば、硝
酸や塩酸などの酸類と接触させて、実用的に望ま
しい酸付加塩を容易に製造することができる。従
つて、本発明は、かかる付加塩およびその製造方
法を包含するものである。以下実施例によつて本発明をさらに詳しく説明
する。実施例１ α−（２・４−ジクロロフエニル）−β−イミダ
ゾール−１−イル−ビニル−メチルチオメチル
エーテル硝酸塩還流冷却器、挿入温度計および滴下漏斗を備え
た三つ口フラスコ中で１−（２・４−ジクロロフ
エナシル）イミダゾール12.75ｇ（50ミリモル）
をヘキサメチルりん酸トリアミド45ml中に溶解し
た。溶液は氷冷しつつNaHの鉱油50％分散液2.5
ｇ（52ミリモル）と90分間混合した。ついでさら
に１時間混合物を10℃より低い温度でかくはんし
た後、混合物を50℃に加温し再びかくはんした。
反応混合物を続いて５〜10℃の温度に冷却し、ク
ロロジメチルチオエーテル5.31ｇ（55ミリモル）
を滴加して混合した。室温で２時間、さらに50℃
の混合物温度で２時間かくはんした。反応混合物
を750mlの水中に注ぎ酢酸エチルエステル200mlで
３回抽出した。抽出物を合せて硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に完成に濃縮した。その際残渣と
して油状物質40ｇが得られた。これはシリカゲル
カラムとジクロロメタンを使用し、クロマトグラ
フイで分離した。合わせたきれいな抽出物を濃縮
して抽状物質5.0ｇを得た。この残渣は酢酸エチ
ルエステルとジエチルエーテルからなる混合物に
溶かし、60％水性HNO₃3.5mlで沈殿させた。融点
131〜132.5℃の純硝酸塩4.32ｇ（11.4ミリモル）
が得られた。KBr中でとられたIR−スペクトルに
は出発材料の5.9μｍの強いケトン帯が消滅して
いた。 C₁₃H₁₂Cl₂N₂OS.HNO₃の元素分析Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 41.28 3.46 11.11 実測値 41.32 3.33 10.70 実施例２ α−（２・４−ジクロロフエニル）−β−イミダ
ゾール−１−イル−ビニル−（２−クロロフエ
ノキシ）メチルエーテル硝酸塩実施例１で記載した方法を次のように変更して
くり返した。NaH−添加後再び冷却した反応混合
物にチオエーテルの代りに２−クロロフエニル−
クロロメチルエーテルの当量を滴下する。反応混合物は実施例１で記載した方法で採取
し、精製し、最後に硝酸塩として沈殿させた。得
られた硝酸塩は141〜142℃の融点であつた。重水
素化クロロホルムとジメチルスルホキシドの混合
物中のプロトン核磁気共鳴スペクトルでは次の化
学シフトが観察された。 δ＝5.47（ｓ；2H；−CH₂O−）；δ＝6.74
（1H；Ｃ＝CH−）； δ＝9.17（ｓ；1H；イミダゾール−２−イル
−Ｈ）；δ＝6.8−7.7 （ｍ；9H；芳香属、および複素環プロトン）実施例３〜14 実施例１と２に記載した方法により、１−
（２・４−ジクロロフエナシル）イミダゾールを
対応するクロロメチルエタンまたはその硫黄誘導
体の等量と置換し、実施例６以外は沈殿を次の物
質の硝酸塩として製造した。３ α−（２・４−ジクロロフエニル）−β−イミ
ダゾール−１−イル−ビニル−メトキシメチル
エーテル硝酸塩、融点94〜96℃。４ α−（２・４−ジクロロフエニル）−β−イミ
ダゾール−１−イル−ビニル−（４−クロロフ
エニルチオ）メチルエーテル硝酸塩、融点140
〜142℃。５ α−（２・４−ジクロロフエニル）−β−イミ
ダゾール−１−イル−ビニル−ｎ−ブトキシメ
チルエーテル硝酸塩、融点95〜98℃ ６ α−（２・４−ジクロロフエニル）−β−イミ
ダゾール−１−イル−ビニル−ベンジルオキシ
メチルエーテル；遊離塩基は実施例１に記載の
カラムクロマトグラフイーで精製した。純度は
薄層クロマトグラフイーで確めた。
C₁₉H₁₆Cl₂N₂O₂の元素分析は次の値であつた。Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 60.81 4.30 7.47 実測値 61.01 4.64 7.21 Cl（％）計算値 18.90 実測値 18.52 ７ α−（２・４−ジクロロフエニル）−β−イミ
ダゾール−１−イル−ビニル−（２・４−ジク
ロロフエノキシ）メチルエーテル硝酸塩、融点
141〜142℃。８ α−（２・４−ジクロロフエニル）−β−イミ
ダゾール−１−イル−ビニル−（４−メトキシ
フエノキシ）メチルエーテル硝酸塩、融点133
〜133.5℃。９ α−（２・４−ジクロロフエニル）−β−イミ
ダゾール−１−イル−（５−クロロピリド−２
−イル−チオ）メチルエーテル硝酸塩。融点
165〜166℃。 10 α−（２・４−ジクロロフエニル）−β−イミ
ダゾール−１−イル−ビニル−ｎ−ベンチル−
チオメチルエーテル硝酸塩、融点126〜127℃。 11 α−（２・４−ジクロロフエニル）−β−イミ
ダゾール−１−イル−ビニル−シクロヘキシル
−チオメチルエーテル硝酸塩、融点128〜129.5
℃。 12 α−（２・４−ジクロロフエニル）−β−イミ
ダゾール−１−イル−ビニル−エチルチオメチ
ルエーテル硝酸塩、融点120.5〜122℃。 13 α−（２・４−ジクロロフエニル）−β−イミ
ダゾール−１−イル−ビニル−（４−クロロフ
エノキシ）−メチルエーテル硝酸塩、融点132.5
〜134.5℃。 14 α−（２・４−ジクロロフエニル）−β−イミ
ダゾール−１−イル−ビニル−アリルチオメチ
ルエーテル硝酸塩、融点101〜103℃。試験実施例１〜14の有効物質、殺真菌剤として市販
されているα−（２・４−ジクロロフエニル）−β
−イミダゾール−１−イル−エチル−（４−クロ
ロフエニル）メチルエーテル硝酸塩（Ａ）および
ドイツ特許公開公報2645617から公知の２つのイ
ミダゾールビニルケトンをそれらの殺菌、殺真菌
能について比較試験した。その際比較物質として
用いたビニルケトンはα−イミダゾール−１−イ
ル−β−５−ブロモチエン−２−イル−ビニル−
２・４−ジクロロフエニル−ケトン(B)とα−イミ
ダゾール−１−イル−β−ニトロフエニルビニル
−２・４−ジクロロフエニルケトン(c)である。各物質はバクテリアと真菌に対する最小抑制濃
度（μｇ／ml）を決めるため、傾斜板法で０〜
100μｇ／mlの傾斜で試験した。その際物質は10
％ジメチルホルムアミド溶液とした。試験開始後
３日に試験結果を調査した。結果は表−１にまと
めた。バクテリアとして黄色ブドウ球菌
（Staphylococcus aureus haemolyticus）（St）
と病原性ブドウ球菌（Streptococcus faecalis）
（Str）を真菌としてがこう瘡菌（Ca）、白せん菌
（Trichophyton mentagrophytes）（Tri）および
アルペルギルス・ニガー（ASp）を用いた。耐性または部分的耐性が観祭されたものは表−
１に“ｒ”で特記した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式で示されるα−アリール−β−イ
ミダゾール−１−イル−ビニルエーテおよびその
酸付加塩。（ここで Arは、ジクロロフエニルであり、Ｘは、オキシまたはチオを意味し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリル、ベ
ンジル、クロルまたはアアルコキシ置換フエニ
ル、５−クロロピリドを意味する。）２相当する１−アリールアシルイミダゾールを
NaHの存在下に最初に氷冷し、ついでかくはんし
ながら50℃までの温度で加温し、ヘキサメチルり
ん酸トリアミド中で相当するα−ハロゲンエ−テ
ル、α−ハロゲンチオエーテル、α−ハロゲン−
スルフイニル化合物またはα−ハロゲン−スルホ
ニル化合物で置換し、反応混合物を常法で処理す
ることを特徴する下記一般式で示されるα−アリ
ール−β−イミダゾール−１−イル−ビニルエー
テおよびその酸付加塩の製造方法。（ここで Arは、ジクロロフエニルであり、Ｘは、オキシまたはチオを意味し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリル、ベ
ンジル、クロルまたはアアルコキシ置換フエニ
ル、５−クロロピリドを意味する。）