DE3433553A1 - Neue azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Neue azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungInfo
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Description
- 6 - 900-9382/WA
Die Erfindung betrifft Azoiderivate, Verfahren zu ihrer Hersteilung, sowie
solche Azole enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika, insbesondere als Antimykotika und Agrochemikaiien,
z.B. als Fungizide.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue Azolderivate der allgemeinen
Formel
21
■c -
R1
worin R-, und Ro gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen,
die Nitrogruppe oder eine, gegebenenfalls mono- oder polyhalogenierte
niedere Aikyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, niedere Alkoxy- oder
niedere Alkylthiogruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-
oder Phenoxygruppe stehen, R, für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe
steht, R/, und R1- gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff
oder Halogen stehen, Y für CH oder N, m für eine ganze Zahl, von 2 bis 7
und η für O oder 1 stehen, in Form der freien Basen oder der Säureadditionssalze
oder von physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivaten.
Ais physiologisch hydrolysierbare und akzeptable Derivate sind beispielsweise
an der Hydroxygruppe veresterte Derivate geeignet, die unter
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physiologischen Bedingungen zu den freien Säuren hydroiysierbar sind, die
ihrerseits wieder physiologisch akzeptierbar, d.h. bei den notwendigen Dosen nicht toxisch sind.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem
man eine Verbindung der Formel
K=—O (CHJ R
Y-c -(PUC
r( R2
worin R, bis R^, m und η obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung
der Formel
III
worin Y obige Bedeutung besitzt und M für Wasserstoff, eine Triaikylsilylgruppe
oder ein Metalläquivalent steht, umsetzt, und die so erhaltene Verbindung in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder
eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivates isoliert.
Das erfindungsgemäQe Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden,
indem man eine Verbindung der Formel III, worin M für Wasserstoff steht,
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in Dimethylsuifoxid löst, mit Natriumhydrid versetzt, anschließend das vorzugsweise
im gleichen Lösungsmittel gelöste Oxiran der Formel II zusetzt und die Mischung bei Raumtemperatur rührt.
M steht beispielsweise für ein Alkalimetall wie Natrium oder für eine
Trialkylsilylgruppe, wie Trimethylsilyl.
900-9382/WA
Die Ausgangsprodukte der Formel II können beispielsweise nach folgenden
Reaktionsschemata erhalten werden:
REAKTIOMSSCHEMA 1 (für η = O):
NC - C1H
+ Br(CH0) Br Z in
(CH9)
R_
R<
\_MgX
.. .V5
+ C ,.K-. SCH _/Bu-Li/DABCO
6 5
OH(CH )
C6H5 S CH2 ? C-<
C6H5 S CH2 ? C-<
+ .[ (C2H5).3O] BF4'
/ + NaOH
900-9382/WA
CH:
4 5
R1
RHAKTIOMSSCHEMA 2 (für η = 1 und m = 2):
CH; CH.
HOOC -
CHr CH
+ SO Cl
C1CO
^.-MgX + CdCl2
C >C
2 *
— CH-/ A
weiter wie Reaktionsschema
90Q-9382/WA
REAKTIONSSCHEMA 3 (für η = 1 und m = 4):
C - CH2- CH
X L R1
Br(CH2I4Br
C-
R.
C- CH R3
weiter wie'Reaktionsschema
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In diesen Reaktionsschemata besitzen R, bis R, und m obige Bedeutung.
DABCO = 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan.
Die als Substituenten aufscheinenden oder in Substituenten enthaltenen
niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Kohienstoffatome, die Alkenyl- und Alkinylgruppen vorzugsweise 2 bis 5,
insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Halogensubstituenten der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind F, Ci, Br oder I. Beispiele geeigneter,
durch Halogen substituierter Reste R, und R2 sind mono-, di- und
trihalogenierte Gruppen wie CF3, CH2Cl, C2H5Cl, CBr=CH2, OCHF2,
SCF3, C - CBr, ClC6H4, Ci2C6H3O.
Beispiele besonders geeigneter nicht substituierter Gruppen R, und Ro sind
H, Halogen, CH3, C2H5, CH=CH2, C - CH, OCH3, SCH31 C6H5, C6H5O,
Die als Ausgangssubstanzen benötigten Verbindungen sind bekannt oder
können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog, wie in den Beispielen beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen vorteilhafte chemotherapeutische
Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler oder oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen
unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten, z.B. von Trichophyton, Aspergillus, Microsporum, Sporothrix und Candida, in
vitro sowohl im Reihenverdünnungstest als auch im Keimschlauchhemmtest
(C. albicans) bei Konzentrationen von 1.5· bis 100 pg/ml bzw. 0,05 yg/ml
und in vivo bei der experimentellen Genitalmykose von Maus und Ratte
nachgewiesen werden. Eine orala Wirksamkeit ist in einem Dosisbereich ab
ca. 3 bis 25 mg/kg Körpergewicht nachweisbar.
Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten
Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabrei-
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chung einer täglichen Dosis von ca. 20 bis 1500 mg. Diese Menge kann
gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindungen der Formel I können
in ähnlicher Weise wie die für diesen Verwendungszweck bekannten Präparate,
z.B. Ketokonazol angewendet werden. Die geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung wird dabei von einigen Faktoren abhängen, z.B.
von ihrer relativen Wirksamkeit. Beispielsweise wurde festgestellt, da3 die bevorzugte Verbindung dieser Erfindung, das l-[l-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)äthyl]-l-(4-fluorphenyI)cyclopropan
im Keimschlauchhemmtest eine MHK bei Candida albicans von 1.10" pg/ml im
Vergleich zu 3.10" pg/ml für Ketokonazol besitzt. Es ist daher angezeigt,
daß diese Verbindungen in ähnlicher oder geringerer Dosierung als die
normalerweise für Ketokonazol verwendeten eingesetzt werden. Die Verbindungen
der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei
die Salze größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie
die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind z. B. die Hydrochloride, Hydrogsnfumarate und Naphthalin-l,5-disulfonate.
Die Verbindungen der Formel I können oral, topical, intravenös oder
parenteral verabreicht werdne. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen
können die Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat
usw., vermischt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in einer für die
Landwirtschaft geeigneten Salzform oder in Form von Metallkomplexen
sind als Fungizide geeignet zur Bekämpfung von phytopathogenen Fungi.
Die gute fungizide Wirkung geht u.a. aus in vivo Tests gegen Uromyces
appendiculatus (Bohnenrost) auf Stangenbohnen wie auch gegen andere Rostpilze (Hemileia, Puccinia) auf Kaffee, Weizen, Flachs, Pelargonium
und Löwenmaul und gegen Erysiphe cichoracearum auf der Gurke und gegen andere echte Mehltaupilze (E. graminis f. sp. tritici, E. gram. f. sp. hordei,
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Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) auf Weizen, Gerste, A'pfel und
Rebe hervor.
Bevorzugte Bedeutungen der Substituenten sind:
R, und R2 unabhängig voneinander:
a) Wasserstoff
b) Halogen, vorzugsweise Chlor
c) ein Substituent Wasserstoff, der andere Halogen, vorzugsweise F
oder Ci
Ry. a) Wasserstoff
b) Alkyl
Ra und Rr unabhängig voneinander:
Ra und Rr unabhängig voneinander:
a) Wasserstoff
b) Halogen, vorzugsweise F oder Ci
c) ein Substituent Wasserstoff, der andere Halogen, vorzugsweise F
oder Cl
Y: a) N
b)CH
m: a) gerade Zahl
m: a) gerade Zahl
b) 2 oder 4
n: a) O
n: a) O
Bevorzugt sind die Verbindungen in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen der oben angeführten Bedeutungen der Substituenten.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I stellen solche dar,
worin R, und R„ unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Nitro oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl,
niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenoxy, R3 für Wasserstoff oder Alkyl, R4 für Wasserstoff
oder Halogen, Rc für Halogen, Y für CH oder N, m für eine ganze Zahl von
2 bis 7 und η für O oder 1 stehen, in Form der freien Basen oder
Säureadditionssalze.
In einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel I stehen R, und R„
für Wasserstoff oder Haiogen, R-, für Wasserstoff, R. und Rr für Wasserstoff
oder Halogen und Y, m und η besitzen obige Bedeutung. In dieser
Gruppe bedeutet Haiogen vorzugsweise F oder Cl und jeweils ein Substituent
von R- und R2 bzw. R. und Rr ist Wasserstoff, wobei das Halogen
vorzugsweise in para-Position steht.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren
Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben
in Celsiusgraden.
900-9382/WA
Beispiel 1; l-[l-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-2-(lH-l>2y4-i:riazol-l-yl)äthyl]-l-(4-ehlorphenyt)cyclopropan
Die Lösung von 1,81 g 1,2,4-Triazol in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid
wird unter Argonatmosphäre, Rühren und unter Eiskühlung mit 0,63 g Natriumhydrid (ca. 50 %ige Dispersion in Mineralöl) versetzt und dann
innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dazu gibt man die Lösung von 0,8 g 2-[l-(4-Chlorphenyl)]cyclopropyl-2-(4-chlorphenyDoxiran
in 5 ml trockenem Dimethylsulfoxid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung in gesättigte
Natriumchloridlösung gegossen und mit Essigester extrahiert, die organic
sehe Phase über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Das.' Rohprodukt
wird in wenig Dichlormethan gelöst und mit Äther verdünnt. Man
erhält farblose Kristalle. Fp: 103-106°.
Analog, wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen
der Formel I erhalten werden:
| Bp | Rl | R2 | H | R3; | R4 | R5 | Y | CH | ί m |
η | - | 1 | phys.chem.Kennzeichng. |
| 2 | 4-Cl | H | H | H | 4-Cl | CH | N | ! 2 |
0 | 1 | Fp: 194-198° | ||
| 3 | 4-Cl | H | H | - | H | 4-Cl! N | CH | 4 | 0 | 0 | Fp: 127-135° | ||
| 4 | 4-Cl | H | - | H | 4-Cl | CH | 4 | 0 | 0 | Fp: 155-160° | |||
| [ 5 | 4-Cl | H | H | H | 4-Cl | N | 2 | 0 | Fp: 140-150° | ||||
| ! 6 | 4-Cl | H | H | H | 4-Cl | N | 2 | 0 | Fp: 183-185° | ||||
| \ 7 | 4-Cl | H | H | H | 4-Cl | N | 4 | Fp: 169-172° | |||||
| 8 | 4-CijH |
1
H |
H | 2-F | N | 2 | Fp: 120° | ||||||
| 9 | 4-F | H | H | 4-F | 2 | Fp:103-105° | |||||||
| 10 | 4-Cl | - | H | 4-F | 2 | Fp: 125° | |||||||
| 11 | H | - | H | H | 2 | Fp:185-187° |
- 16 - 900-9382/WA
A) 2-[l-(4-Chlorphenyl)]cyclopropyl-2-(4-chlorphenyl)oxiran (für 3eispiele 1
und 2)
a) l-(4-ChiorphenyI)cyclopropannitril
30 g 4-Chlorbenzylcyanid werden in 300 ml einer Mischung aus trockenem
Tetrahydrofuran und Dimethylsuifoxid (1/1) gelöst, auf 10° gekühlt und unter Rühren mit 79 g trockenem pulverisiertem (Kugelmühle) Natriumhydroxid
versetzt. Zu dieser Mischung werden unter sehr guter Rührung 37,1 g 1,2-Dibromäthan so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 15°
ansteigt. Nach Beendigung der Zugabe wird 45 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, anschließend in gesättigte Natriumchloridlösung gegossen
und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Vakuum destilliert. Kp: 92-94°/10"2
Tc
Fp: 42-45°.
Fp: 42-45°.
2
94°/10~ Torr. Das Produkt beginnt bereits im Kühler zu kristallisieren.
94°/10~ Torr. Das Produkt beginnt bereits im Kühler zu kristallisieren.
b) l-(4-Chlorbenzoyl)-l-(4-chlorphenyl)cyclopropan
Aus 54,9 g 4-3romchIorbenzol und 7,5 g Magnesiumspänen wird in absolutem
Äther in konventioneller Weise eine Grignardlösung bereitet. Zu dieser
werden 17 g l-(4-Chlorphenyl)cyclopropannitril zugetropft und anschließend wird noch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch
wird vorsichtig unter Kühlung mit dem halben Volumen 6 N Salzsäure
versetzt und zur Hydrolyse des gebildeten Kstimins 3 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt durch Verdünnen mit Natriumchloridlösung,
Extrahieren mit Essigester, Abdampfen und Chromatographie an Kieselgel 60 mit Petroläther/Äther (10/1) als Eluens. Es resultiert
ein farbloses Öl, das laut Dünnschichtchromatrogramm und NMR-Spektrum
einheitlich ist.
NMR (CDCl3): 1.25 und 1.68 (je 2H, m, CH2); 7.18 (4H, m); 7.25 (2H, m);
7.70 (2H, m).
c) l-(4-Chlorphenyl)-l-[l-(4-chlorphenyl)-l-hydroxy-2-phenylthio]äthylcyclo-3ropan
- 17 - 900-9382/WA
Die Lösung von 7,46 g Thioanisol und 6,74 g 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan
("DA3CO") in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird auf 0° gekühlt und
unter Argonatnnosphäre langsam mit einer Lösung von 3,35 g n-Butyüithium
in η-Hexan versetzt. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 40 Minuten nach. Danach wird wieder auf 0° gekühlt, die Lösung von
7 g l-(4-Chlorbenzoyl)-l-(4-chlorphenyl)cyclopropan in 40 ml trockenem
Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft und nach Entfernen der Kühlung
45 Minuten nachgerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Eingießen in
eiskalte Natriurnchlondlösung, Extraktion mit Essigester, Abdampfen und
Chromatographie an Kieselgel 60 mit Toiuol/Petroläther (1/1) als Eluens. Es resultiert ein farbloses Öl, das laut DC und NMR einheitlich ist.
NMR (CDCl3): 0.63 und 1.30 (je 2H, m, Cyclopropan-CH^; 3.04 (IH, s,
-OH); 3.42 und 3.33 (je IH, AB-q, J = 13,1 Hz, -SCH2); 6.8-7.4 (13H, m,
Aromaten).
d) 2-[l-(4-Chlorphenyl)]cyclopropyl-2-(4-chlorphenyl)oxiran
8 g l-(4-Chlorphenyl)-l-[l-(4-chlorphenyl)-l-hydroxy-2-phenylthio]äthylcyclopropan
werden in 30 ml trockenem Dichlormethan gelöst und mit 9,1 g Triäthyioxoniumfluoborat bei Raumtemperatur unter Rühren versetzt,
3 Stunden gerührt und danach mit dem gleichen Volumen 0,5 N Natronlauge
über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung werden die Phasen getrennt, das
Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand auf Kieselgel 60 mit
Toluol/Petroläther (1/1) als Eluens chromatographiert. Ea resultiert eine
farblose, zähe Masse, die laut DC und NMR einheitlich ist.
NMR (CDCl3): 0.7-1.25 (4H, m, Cyclopropan); 2.92 und 3.10 (je IH, AB-q,
J = 5.4Hz, -CH2O); 7.0-7.3 (8H, m, Aromaten).
a) l-(4-Chlorbenzoyl)-l-(4-fluorphenyl)cyclopropan
Aus 45,2 g 4-Bromchlorbenzol und 6 g Magnesiumspänen wird in absolutem
- 18 - 900-9382/WA
Äther in konventioneller Weise eine Grignardlösung bereitet. Nach Beendigung
der Umsetzung durch halbstündiges Kochen unter RückfluG v/erden
unter Rühren 6 g absolutes Pyridin und anschließend 12,7 g l-(4-FluorphenyDcyclopropannitril
zugetropft. Die Mischung wird 2 Stunden unter RückfiuO
gekocht, anschließend vorsichtig unter Eiskühlung mit 250 ml 6 N Salzsäure versetzt und zur Hydrolyse des gebildeten Ketimins 3 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt durch Verdünnen mit Natiumchloridiösung, Extrahieren mit Essigester, Abdampfen und Chromatographieren
an Kieselgel 60 mit Toluol/Petroläther (Kp 60-80°, 1/1) als Eiuans. Es resultiert ein farbloses Öl, das iaut Dünnschichtchromatogramm
und NMR-Spektrum einheitlich ist.
NMR (CDCl3): 1.33 und 1.66 (je 2H, m, Cyclopropan); 6.85-7.35 (6H, m,
Aromaten); 7.60-7.75 (2H, m, Aromaten).
b) l-(4-Fluorphenyl)-l-[l-(4-chlorphenyl)-l-hydroxy-2-phenylthio]äthylcyclopropan
Man verfährt analog wie unter A) beschrieben und setzt die Verbindung
ohne weitere Reinigung weiter um.
c) 2-[l-(4-Fluorphenyl)cyciopropyl]-2-(4-chlorphenyl)oxiran
Man verfährt analog wie unter A) beschrieben.
NMR (CDCl3): 0.6-1.2 (4H, m, Cyclopropan); 2.88 (IH, d, J = 5,4 Hz) und
3.08 (IH, d, J = 5,4 Hz, -CH2O); 6.8-7.3 (8H, m, Aromaten).
C) 2-[l-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]-2-(4-chlorphenyl)ox;ran (für Beispiel 3
und 4)
Man verfährt analog, wie unter A) oder B) beschrieben.
a) l-(4-Chlorphenyl)cyclopentann'itril
Farbloses Öl, Kp: 116°/10'2 Torr. (Reinheit It. HPLC 99 %).
NMR (CDCl3): 1.8-2.6 (8H, m); 7.3-7.5 (4H, m).
b) l-(4-Chlorbenzoyl)-l-(4-chlorphenyl)cyclopentan
-19- 9Q0-9382/WA
NMR (CDCl3): 1.6-2.6 (8H, m); 7.15-7.40 und 7.52-7.65 (zusammen 8H, m).
c) !-(^-Chiorpheny!)-!-[ l-(4-chlQrphenyO-l-hydroxy-2-phenylthioläthylcycLooentan
NMR (CDCl3): 1.2-2.3 (18H, m); 3.22 (IH, s, OH); 3.28 und 3,83 (je ΓΗ,
AB-q, J = 13Hz); 6.9-7.3 (13H, m).
d) 2-[l-(4-Chlorphenyl')cyclopentyl]-2-(4-chiorphenyl)oxir3n
NMR (CDCl3): 1.5-2.05 (8H, m); 2.74 und 3.27 (je IH, AB-q, J = 5Hz); 6.74-
6,79 (2H, m); 7.06-7.27 (6H, m).
D) 2-[l-(4-Chlorphenyi)cyclopropyl]2-(4-chlorbenzyl)oxiran (für Beispiel 5
und 6)
a)
l-(4-Chlorbenzoyl)-l-(4-chlorbenzyl)cyclopropan
Aus 14.4 g 4-Bromchlorbenzol und 2 g Magnesiumspänen wird in 100 ml
absolutem Äther in konventioneller Weise eine Grignardlösung bereitet.
Nach Zugabe von 6.9 g gepulvertem Cadmiumchlorid wird eine Stunde
unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird der Äther abgedampft, der
Rückstand mit 100 "ml trockenem Benzol versetzt und auf 60°erhitzt. Zu
dieser gerührten Mischung der cadmiumorganischen Verbindung wird die
Lösung von 15 g l-(4-Chlorbenzyi)cyclopropancarbonsäurechlorid in 20 ml Benzol auf einmal zugegeben und anschließend noch eine Stunde am
Rückfluß gekocht. Die Mischung wird dann in eiskalte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird
nacheinander mit 2 N Salzsäure mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatiösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Die
Chromatrographie an Kieselgei 60 mit Toluol liefert farblose Kristalle der
Titeiverbindung. Fp: 92-93°.
- 20 - 900-9332/WA
ausgeführt.
b) !-(^ChiorphenyD-l-Cl-C^chiorbgnzyD-l-hydroxy-Z-phenylthiolathyicy
ciopropan
c) 2-[l-(4-Chiorphenyi)cyclopropyl]-2-(4-chicrbgn2yi)oxiran
Farbloses Öl.
E) 2-[l-(4-Chiorphenyi)cyclop8ntyl]-2-(4-chlorbenzyl)oxiran (für Beispiel 7)
a) l-(4-Chlorbenzoyl)-l-(4-chlorbenzyl)cyclopentan
5 g 4-Chlor~3-(4-chiorphenyl)propiophenon werden in 50 ml einer Mischung
aus trockenem Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid (1/1) gelöst, auf 0°
gekühlt und unter Rühren mit 7 g pulverisiertem (Kugelmühle) Natriumhydroxid
versetzt. Zu dieser Mischung werden 3,86 g 1,4-Dibrombutan in 5 ml
trockenem Tetrahydrofuran unter sehr guter Rührung bei 0° zugetropft. Nach Entfernung der Kühlung wird noch 40 Minuten nachgerührt, anschließend
in gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 mit Toluol/Petroläther (VD als Eluens
chromatographiert. Aus der 2. Hauptfraktion wird die Titelverbindung als
farbloses Öl isoliert.
NMR (CDCl3): 1.6-2.4 (8H, m); 3.15 (2H, s); 6.8-7.3 (8H, m).
NMR (CDCl3): 1.6-2.4 (8H, m); 3.15 (2H, s); 6.8-7.3 (8H, m).
Die Stufen b) und c) werden analog, wie unter A) oder 3) beschrieben,
ausgeführt.
b) l-(4-Chlorphenyl)-l-Cl-(4-chlorbenzyl)-l-hydroxy-2-phenylthio]äthylcyclopentan
Farbloses Öl.
c) 2-[l-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]-2-(4-chlorbenzyl)oxiran
- 21 - 900-9382/WA
Das ölige Rohprodukt wird ohne Reinigung weitereingesetzt.
F) 2-[l-(4-ChIorphenyI)cyclopropyl]-2-(2-fluorphenyl)oxiran (für Beispiel 8)
Man verfährt analog wie unter A) oder 8) beschrieben.
a) l-(2-Fiuorphenyl)cyciopropann'itril
Kp: 66°/0,l Torr
Kp: 66°/0,l Torr
NMR (CDCi3): 1.40 und 1.69 (je 21H, m, Cyciopropan); 7.05-7.4 (4H, m,
Aromaten).
b) !-(4-Chlorbenzoyl)-l-(2-fIuorphenyl)cyclopropan
NMR (CDCl3): 1.35 und 1.80 (je 2H, m, Cyciopropan); 6.8 - 7.6 (8 H, m,
Aromaten).
c) l-U-FluorphenyD-l-El-^-chlorphenyD-l-hydroxy^-phenylthiolathylcyclopropan
NMR (CDCl3): 0.50 - 0.85 (2H, m, Cyciopropan); 1.34 (2H, m, Cyciopropan);
3.10 (IH, s, -OH); 3.50 und 3.96 (je IH, dq, J = 13.5 Hz und 1.8 Hz, -SCH2);
6.8 - 7.3 (13H, m, Aromaten).
d) 2-[l-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]-2-(2-fluorphenyl)oxiran
NMR (CDCl3): 0.55-1.15 (4H, m, Cyciopropan); 2.93 (IH, d, J = 5.4 Hz);
3.14 (IH, dd, J = 5,4 und 2.0 Hz, -CH2O); 6.9 - 7.2 (8H, m, Aromaten).
G) 2-[l-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]-2-(4-fluorphenyl)oxiran (für Beispiel 9)
Man verfährt analog wie unter A) oder B) beschrieben.
a) l-(4-Fluorphenyl)cyclopropannitr'il
Kp: 66°/0,l Torr
NMR (CDCl3): 1.35 und 1.70 (je 2H, m, Cyciopropan); 7.0 - 7.4 (4H, m,
Aromaten).
b) l-(4-Fluorbenzoyl)-l-(4-fluorphenyl)cyclopropan
- 22 - 900-9382/WA
Aromaten).
c) l-(4-Fluorphenyl)-l-[l-(4-fluorphenyI)-l-hydroxy-2-phenylbhio]äthylcy
clopropan
NMR (CDCi-j): 0.48 - 0.35 (2H, m, Cyclopropan); 1.32 (2H, m, Cyclopropan);
3.07 (IH, s, -OH); 3.43 und 3.36 (je IH, AB-q, J = 13.1 Hz, -SCH2); 6.8 - 7.3
(13H, m, Aromaten).
d) 2-[l-(4-Fiuorphenyl)cyclQpropyi]-2-(4-fiuorphenyl)oxiran
NMR (CDCl3): 0.6 - 1.2 (4H, m, Cyclopropan); 2.90 (IH, d, J = 5.4 Hz); 3.08
(IH, d, J = 5.4 Hz, -CH2O); 6.8 - 7.3 (8H, m, Aromaten).
Claims (2)
1. Neue Azolderivate der allgemeinen Formel
Y ?H(.(CH2>
CH, - C -VC <- /CHV-/. J
, C -C <- /CHV-/. JjC
E2
worin R, und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen,
die Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls mono- oder polyhalogenierte
niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, niedere Alkoxy- oder
niedere Alkylthiogruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-
oder Phenoxygruppe stehen, R, für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe
steht, R* und Rc gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff
oder Halogen stehen, Y für CH oder N, m für eine ganze Zahl von 2 bis 7
und η für 0 oder 1 stehen, in Form der freien Basen oder der Säureadditionssalze
oder von physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivaten.
2. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 1, worin R, und R2 gleich oder
verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, die Nitrogruppe oder eine
gegebenenfalls halogenierte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere
Alkinyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe oder für eine
gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe stehen, R, für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R^ für Wasserstoff oder Halogen, R5
für Halogen, Y für CH oder N, m für eine ganze Zahl von 2 bis 7 und η für 0
- 2 - 900-9382/WA
oder 1 stehen.
3. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 1, worin R. und R2 Wasserstoff
oder Halogen, R-, Wasserstoff, R4 und R5 Wasserstoff oder Halogen
bedeuten und Y, m und η obige Bedeutung besitzen.
4. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 3, worin einer der Substituenten
R, und R. für Wasserstoff steht.
5. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 4, worin R„ und Rc gleich oder
verschieden sind und für F oder CI stehen.
6. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 5, worin die Substituenten R„
und Rc in para-Position stehen.
7. Eine Verbindung ausgewählt aus
l-[l-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethyl]-l-(4-chlorphenyl)cyclopropan;
l-[l-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-2-(lH-l,3-imidazol-l-yl)-ethyl]-l-(4-chlorphenyl)cyclopropan;
l-[l-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-2-(lH-l^^-triazoi-l-yOethyn-l-^-chlorphenyDcyclopentan;
l-[l-(4-Chlorphenyi)-l-hydroxy-2-(lH-l,3-imidazol-l-yl)ethyl]-l-(4-chlorphenyl)cyclopentan;
l-[l-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethyi]-l-(4-chlorbenzyDcyclopropan;
l-[l-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-2-(lH-l,3-imidazol-l-yl)-ethyl]-l-(4-chlorbenzyl)cyclopropan;
l-[l-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-2-(lH-l^-imidazol-l-yDethyn-l^-chlorbenzyDcyclopentan;
l-[l-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethyi]-l-(2-fluorphenyl)cyciopropan;
l-[l_(4-Fluorphenyl)-l-hydroxy-2-(lH-,l,2,4-triazol-l-yl)ethyl]-l-(4-fluorphenyDcyclopropan.
8. l-[l-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethyl]-l-(4-fluorphenyDcyclopropan.
9. l-[l-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethyl]-l-phenylcyclopropan.
, — „.--_ .; .--. .--,- NAOHGEREiOHT)
10. Eine Verbindung entsprechend den Ansprüchen 1 bis 9 in Form der
freien Base.
11. Eine Verbindung entsprechend den Ansprüchen 1 bis 9 in Form eines
Säureaddi tionssalzss.
12. Eine Verbindung entsprechend den Ansprüchen 1 bis 9 in Form eines
physiologisch hydrolisierbaren und akzeptablen Derivates.
13. Eine chemotherapeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung entsprechend
den Ansprüchen 1 bis 9 in Form der freien Base oder in Form
eines chemotherapeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes oder in Form
eines physiologisch hydrolisierbaren und akzeptablen Derivates enthält.
14. Eine Methode zur Bekämdffung von durch Myceten verursachte Infektionen
und Krankheiten durchwerabreichung einer wirksamen Menge einer
Verbindung der Formel I Xm Form der freien Base oder in Form eines
chemotherapeutisch akzepteblen Säureadditionssalzes oder in Form eines
physiologisch hydrolisiecba/en und akzeptablen Derivates.
Eine Verbindung entsprechend den Ansprüchen 1 bis 9 in Form der freien Base oder in Form eines chemotherapeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes
oder in Form eines physiologisch hydrolisterbaren und
akzeptablen Derivates zur Verwendung als chemotherapeutisches Mittel.
Eine Verbindung entsprechend den Ansprüchen 1 bis 9 in Form der freien Base oder in Form eines chemotherapeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes
oder in Form eines physiologisch hydrolisierbaren und akzeptablen Derivates zur Verwendung als antimykotisches Mittel.
Verfahren zur Herstellung von Azolderivaten der allgemeinen Formel
- 4 - 900-9382/WA
N-** OH (CH.) R
I ι ( 2»m /=\/ 4
~rr _ ^ V^ • .CH. _ / V
I )n
CH2 - C -C - /CH\
R1
worin R. und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen,
die Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls mono- oder polyhalogenierte
niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-
oder Phenoxygruppe stehen, R-j für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe
steht, R, und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff
oder Halogen stehen, Y für CH oder N, m für eine ganze Zahl von 2 bis 7
und η für O oder 1 stehen, in Form der freien Basen oder der Säureadditionssalze
oder von physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivaten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
CH-—O (CH ) R
2 / C 2Jm
;\/
4
R1 R
worin R^ bis R^, m und η obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung
der Formel
- 5 - 900-9382/WA
worin Y obige Bedeutung besitzt und M für Wasserstoff, eine Trialkyisilylgruppe
oder ein Metaliäquivaient steht, umsetzt und eine so erhaltene
Verbindung in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder
eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivates isoliert.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |