JPS6231683B2

JPS6231683B2 -

Info

Publication number: JPS6231683B2
Application number: JP6895077A
Authority: JP
Inventors: Shizumasa Kijima; Isao Yamatsu; Juichi Inai; Toshiji Oosato; Manabu Murakami
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1977-06-13
Filing date: 1977-06-13
Publication date: 1987-07-09
Also published as: JPS545042A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式（） ……部位は飽和または不飽和結合を表わす。 R₁は低級アルキル基を表わす。 R₂は次式のプレニル基を表わす。ｌ，ｍ，ｎは０または１の数を表わす。但し、ｌ＋ｍ＋ｎ≧２である。ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆは水素原子または、ａ
−ｂ，ｃ−ｄ，ｅ−ｆで各々結合手を形成する場
合のある事を表わす。但し、……部位が飽和結合である場合は、ａ，
ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆは水素原子である。で表わされるプレニルケトン系化合物を主成分と
する胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍の治療
に使用し得る薬剤、消化性潰瘍治療剤に関するも
のである。消化性潰瘍の薬剤による治療法の基本方針は一
般的に、薬剤投与による攻撃因子（塩酸、ペプシ
ン）の抑制と、防御因子（粘膜抵抗、外科的修復
力）の増強である。攻撃因子を、抑える薬剤とし
ては、重曹、三硅酸マグネシウム、合成硅酸アル
ミニウム等の制酸剤、プロパンテリンブロマイ
ド、ブスコパン等の副交感神経遮断剤が代表的で
ある。しかしこれらの薬剤には次の如き欠点があ
る。即ち、制酸剤は自覚症状の改善は劇的である
が、その作用は一過性であり、更に胃酸中和によ
るリバウンド現像によつて胃液の酸性度が上昇
し、かえつて症状が悪化する原因となつている。
副交感神経遮断剤の使用は胃酸の分秘を抑制して
攻撃因子を抑えることを目的としたものである
が、緑内障、前立腺肥大、心疾患、腸閉塞、膀胱
頚部閉塞を併発している患者には禁忌であり、視
力障害、口渇、排尿障害、便秘等の副作用を伴う
ため、その使用にはかなりの制限をうける。抗ペ
プシン作用を有する薬剤としてはサラゾスルフア
ピリジンが挙げられ、防御因子としての効果を有
するとされている。しかし、本剤の消化性潰瘍治
療作用は然程強いものではなく、さらに、スルホ
ンアミド過敏症の患者には禁忌であり、嘔気、食
欲不振、白血球減少等の副作用を伴う場合があ
る。攻撃因子を抑える薬剤は総じて対症療法的薬剤
と云うことができる。防御因子（粘膜抵抗）を増
強する薬剤は、消化器粘膜の攻撃因子に対する防
御因子（粘膜抵抗）を増強させ、生体の消化器粘
膜再生能を亢進させ、その結果外科的損傷を積極
的に回復させることを目的としたもので、原因療
法的薬剤と云うことができる。最近の消化性潰瘍
の薬剤による療法は、攻撃因子を抑える薬剤で自
覚症状の改善をはかりながら防御因子を増強させ
る薬剤の投与により、根本的に消化性潰瘍を治療
してゆく方法が取られている。一方、防御因子を
増強させる薬剤としては従来、銅クロロフイリン
ナトリウム等のクロロフイリン製剤が用いられて
きたが、更に、生体の粘膜再生能亢進作用に優れ
た薬剤が求められ、その結果イソプレン単位を基
本構造とするゲラニルフアルネシルアセテート
（一般名ゲフアルネート）製剤が開発され、一
応所期の目的が達成されたが、粘膜再生能亢進作
用の更に優れた薬剤が求められている。本発明者
等はゲフアルネートよりも粘膜再生能亢進作用に
富んだ消化性潰瘍治療剤を探索し、本発明化合物
に到達した。本発明の目的を達成させるために用いられる一
般式（）で表わされるプレニル系化合物には公
知化合物および新規化合物が包合される。公知化
合物としては、例えば次の化合物を挙げる事がで
きる。６，10，14−トリメチル−３，５，９，13−ペン
タデカテトラエン−２−オン６，10，14−トリメチル−３，５−ペンタデカジ
エン−２−オン２，７，11，15−テトラメチル−４，６，10，14
−ヘキサデカテトラエン−３−オン６，10，14，18−テトラメチル−３，５−ノナデ
カジエン−２−オンまた、新規化合物としては、例えば次表に示す
如き化合物を挙げることができる。

【表】

〔試験化合物〕

７，11，15−トリメチル−４，６，10，14−ヘ
キサデカテトラエン−３−オン……以下本発明化
合物Ａと称す。６，10，14，18−テトラメチル−３−ノナデカ
エン−２−オン……以下本発明化合物Ｂと称す。６，10，14，18−テトラメチル−３，５−ノナ
デカジエン−２−オン……以下本発明化合物Ｃと
称す。６，10，14，18−テトラメチル−３，５，９，
13，17−ノナデカペンタエン−２−オン……以下
本発明化合物Ｄと称す。７，11，15，19−テトラメチル−４，６−エイ
コサジエン−３−オン……以下本発明化合物Ｅと
称す。２，７，11，15，19−ペンタメチル−４，６，
10，18−エイコサテトラエン−３−オン……以下
本発明化合物Ｆと称す。ゲフアルネート……以下対照化合物Ａと称す。薬理実験１寒冷拘束ストレス潰瘍に対する効果 SD系雌雄ラツト（体重約170ｇ８〜10週令）を
試験動物に用い、Levineの方法〔Proc.Soc.
Exptl.Biol.Med.124.1221（1967）〕に準じて、寒
冷拘束ストレス潰瘍発生に対する試験化合物の予
防効果を測定した。試験化合物は全て５％アラビアゴム溶液で懸濁
し、ラツト胃ゾンデを用いて経口投与した。投与
量は200mg／Kgとし、投与用量が0.5ml／100ｇB.
Wとなるように調整した。また、５％アラビアゴ
ム溶液のみ投与してブランクテストとした。試験化合物の投与およびブランクテストは寒冷
拘束ストレス処置30分間前とした。試験化合物の効果の測定は寒冷ストレス処理２
時間後の試験動物の腺胃部に発生した潰瘍（エロ
ジオン）の長さの総和（潰瘍係数）を各々、試験
化合物群およびブランクテスト群について求め、
その数値より試験化合物投与による影響を潰瘍発
生抑制率として算出した。抑制率＝ブランクテストの潰瘍係数−試験化合物投与の潰瘍係数／ブランクテストの潰瘍係数×100 結果試験化合物の、寒冷拘束ストレスによる潰瘍発
生に対する抑制率を次表ａに示す。

【表】本発明化合物Ｂ，Ｃ，Ｄに優れた効果が見ら
れ、特にＤの効果が最も優れていた。薬理試験２ヒスタミン潰瘍に対する効果 SD系雄性ラツト（体重約350ｇ）を試験動物に
用い、岡部らの方法〔薬局26（１）89〜93
（1975）〕に準じて、ヒスタミン投与による潰瘍発
生に対する試験化合物の予防効果を測定した。試験動物を24時間絶食し、試験化合物投与30分
後にヒスタミン塩酸塩200mg／Kgを腹腔内投与し
た。効果の測定はヒスタミン投与４時間後の試験動
物の腺胃部に発生した潰瘍（エロジオン）の長さ
の総和（潰瘍係数）を各々試験化合物投与群およ
びブランクテスト群について求め、その数値より
試験化合物投与による影響を潰瘍発生抑制率とし
て薬理実験１同様算出した。結果試験化合物のヒスタミン潰瘍発生に対する抑制
率を次表ｂに示す。

【表】一般にヒスタミン潰瘍に対する効果は強力では
ないと見られた。試験化合物のうち、本発明化合
物Ｃ，Ｄの効果が優れている。薬理実験３インドメサシン潰瘍に対する効果 SD系雌ラツト（体重約200ｇ）を試験動物に用
い、インドメサシン投与による潰瘍発生に対する
試験化合物の予防効果を測定した。試験化合物の投与法および効果の測定方法は、
薬理試験２に従つて行なつた。試験化合物の投与量は100mg／Kgとした。また
インドメサシンは20mg／Kgを経口投与した。効果
の測定はインドメサシン投与４時間後に行なつ
た。結果試験化合物のインドメサシン潰瘍発生に対する
抑制率を次表ｃに示す。

【表】

【表】本発明化合物Ｂ，Ｃの効果に特に優れたものが
見られた。薬理実験４毒性 SD系ラツト（雌、雄体重約200ｇ）を試験動物
に用い、試験化合物500mg／Kgを薬理実験１に従
い経口投与したが、死亡例、副作用は観察されな
かつた。以上の薬理実験の結果より本発明化合物Ａ，
Ｂ，Ｃ，ＤおよびＥで代表される本発明化合物
（）は、優れた消化性潰瘍治療作用を有し、そ
の作用は、類縁化学構造を有するゲフアルネート
よりも優れている事が判明した。従つて本発明化
合物（）は消化性潰瘍治療剤として、例えば胃
潰瘍、十二指腸潰瘍の治療および予防に有効であ
る。本発明化合物は散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、丸剤、液剤等による経口的または注射剤、坐
剤等による非経口的方法により投与され、成人の
治療に用いられる場合の投与量（１日）は50〜
2000mgで、その量は症状に応じて適宜加減され、
また適当な時間々隔で分割投与されるのが望まし
い。本発明化合物は前述の如く、経口的または非経
口的に投与法に基く任意慣用の製剤方法を用いて
投与用に調製する事ができる。このような製剤組
成物は任意所要の製薬用担体あるいは賦形剤によ
り慣用の方法で使用に供される。この製剤組成物は消化管からの吸収に好適な形
態で提供されるのが望ましい。経口投与の錠剤お
よびカプセルは単位量投与形態であり、結合剤例
えばシロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ツト、トラガント、またはポリビニルピロリド
ン、賦形薬例えば乳糖、とうもろこし澱粉、りん
酸カルシウム、ソルビツトまたはグリシン、潤滑
剤例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤例え
ば馬鈴薯澱粉、あるいは許容し得る湿潤剤例えば
ラウリル硫酸ナトリウムのような慣用の賦形剤を
含有していてもよい。錠剤は当業界において周知
の方法でコーテイングしてもよい。経口用液体製
剤は水性または油性懸濁剤、溶液、シロツプ、エ
リキシル剤、その他であつてもよく、あるいは使
用する前に水または、他の適当なビヒクル再溶解
させる乾燥生成物であつてもよい。このような液
体製剤は普通に用いられる添加剤例えば懸濁化
剤、例えばソルビツトシロツプ、メチルセルロー
ス、グリコース／糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素
化食用脂、乳化剤例えばレシチン、モノオレイン
酸ソルビタン、またはアラビアゴム、非水性ビヒ
クル、例えばアーモンド油、分別ココナツト油、
油性エステル、プロピレングリコールまたはエチ
ルアルコール、防腐剤例えばＰ−ヒドロキシ安息
香酸メチル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルま
たはソルビン酸を含有してもよい。注射用組成物は単位投与量アンプルあるいは添
加防腐剤と共に多投与量容器中に提供される。組
成物は懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中
の乳液のような形態であつてもよく、懸濁化剤、
安定化剤および（または）分散剤のような処方剤
を含んでいてもよい。一方、活性成分は使用する
前に適当なビヒクル例えば発熱物質不含の滅菌し
た水で再溶解させる粉末であつてもよい。次に実施例により本発明を説明する。実施例１７，11，15−トリメチル−４，６，10，14−ヘ
キサデカテトラエン−３−オンの合成メチルエチルケトン72ｇにフアルネサール22ｇ
を溶解し、次いで、窒素気流中、０℃に冷却下、
はげしく撹拌しながら金属ナトリウム0.7ｇ、エ
タノール20mlより得られるナトリウムエチラート
のエタノール溶液を５分間を要して滴下した。滴
下後、同条件で30分間操作を続行し反応を完了さ
せた。反応混合物を氷水500ml中に注ぎ入れ、次
いでｎ−ヘキサン500mlで抽出、抽出区分を水洗
し、芒硝で乾燥したのち減圧下に濃縮した。油状
物22ｇを得、これを減圧蒸留に付し、沸点163〜
165℃／２mmHgの留分11ｇを目的物として取つ
た。元素分析値 C₁₉H₃₀O ＣＨ理論値（％） 83.15 11.02 実測値（％） 83.31 11.66 マススペクトル測定値 M⁺274 IRスペクトル測定値（cm^-1） ν_C-H：2970，2930，2860 ν_C=O：1605 ν_C=C：1630，1585 実施例２６，10，14，18−テトラメチル−３，５，
９，13，17−ノナデカペンタエン−２−オンの
合成アセトン365ｇにゲラニルゲラニアール180ｇを
溶解し、次いで窒素気流中−５゜〜−10℃に冷却
下、はげしく撹拌しながら金属ナトリウム4.1ｇ
とエタノール90mlより得られるナトリウムエチラ
ートのエーテル溶液を10分間を要して滴下した。
滴下後、同条件で30分間操作を続行し反応を完了
させた。酢酸11ｇを加え、氷水１中に注ぎ入
れ、次いでｎ−ヘキサン１で抽出、抽出区分を
水洗、芒硝で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。
得られた褐色油状物200ｇを60〜80メツシユクロ
マト用シリカゲル３Kgを用い、ベンゼンを溶出溶
媒としてカラムクロマトを行い、薄層クロマトグ
ラフ上、モノスポツトを示すフラクシヨンを取
り、減圧濃縮して、油状物91ｇを得た。これを減
圧蒸留に付し、沸点178〜180℃／0.5mmHgの留分
87ｇを目的物とした。元素分析値 C₂₃H₃₆O ＣＨ理論値（％） 84.08 11.05 実測値（％） 83.99 11.12 マススペクトル測定値 M⁺328 IRスペクトル測定値（cm^-1） ν_C-H：2970，2930，2860 ν_C=O：1665 ν_C=C：1630，1588 実施例３６，10，14，18−テトラメチル−３−ノナデカ
エン−３−オンの合成ナトリウムハイドラート・55％オイルオイルデ
イスパージヨン4.6ｇをテトラハイドロフラン100
mlに懸濁し、窒素ガス気流中、０℃に冷却下、ジ
エチルメチル−カルボニルメチルフオスフオネー
ト19.4ｇを10分間を要して滴下し、30分間撹拌し
た。これに同一条件下で３，７，11，15−テトラ
メチルヘキサデカナール−１ 20ｇをテトラヒド
ロフラン50mlに溶解した溶液を10分間を要して滴
下し、温度を30℃にして更に10時間操作を継続し
た。反応終了後、反応混合物を氷水500mlに注ぎ
入れ、ｎ−ヘキサン500mlにて抽出、ｎ−ヘキサ
ン層を水洗、芒硝で乾燥した後、ｎ−ヘキサンを
減圧留去し、黄色油状物22ｇを得た。この油状物
を減圧蒸留し、沸点160〜162℃／１mmHgの留分
16ｇを目的物として得た。元素分析値 C₂₃H₄₄O ＣＨ理論値（％） 82.07 13.18 実測値（％） 81.97 13.24 マススペクトル測定値 M⁺336 IRスペクトル測定値（cm^-1） ν_C-H：2980，2930，2860 ν_C=O：1685 ν_C=C：1615 次に６，10，14，18−テトラメチル−３，５，
９，13，17−ノナデカペンタエン−２−オンを主
薬とする処方を実施例として示す。実施例４カプセル剤６，10，14，18−テトラメチル−３，５，９，
13，17−ノナデカペンタエン−２−オン５ｇ微結晶セルロース 80ｇトウモロコシデンプン 20ｇ乳糖 22ｇポリビニルピロリドン３ｇ全量 130ｇ上記成分を常法により顆粒化した後、ゼラチン
硬カプセル500カプセルに充填した。１カプセル
中に主薬10mgを含有する。実施例５散剤６，10，14，18−テトラメチル−３，５，
９，13，17−ノナデカペンタエン−２−オン
50ｇ微結晶セルロース 400ｇトウモロコシデンプン 550ｇ全量 1000ｇ主薬をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶
セルロースに吸着させた後、乾燥した。これをト
ウモロコシデンプンと混合し、常法により散剤と
して、主薬の20倍散を調製した。実施例６錠剤６，10，14，18−テトラメチル−３，５，９，
13，17−ノナデカペンタエン−２−オン５ｇトウモロコシデンプン 10ｇ精製白糖 20ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム10ｇ微結晶セルロース 40ｇポリビニルピロリドン５ｇタルク 10ｇ全量 100ｇ主薬をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶
セルロースに吸着させた後、乾燥した。これにト
ウモロコシデンプン、精製白糖、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウムを混合し、次いでポリビ
ニルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて常
法により顆粒化した。これに滑沢剤としてタルク
を加えて混合した後、１錠200mgの錠剤に打錠し
た。１錠中には主薬10mgを含有する。実施例７注射剤６，10，14，18−テトラメチル−３，５，９，
13，17−ノナデカペンタエン−２−オン 10ｇ Nikkol HCO−60 37ｇゴマ油２ｇ塩化ナトリウム９ｇプロピレングリコール 40ｇリン酸緩衝液（0.1M，PH6.0） 100ml 蒸留水全量 1000ml 主薬、Nikkol HCO−60、ゴマ油および半量の
プロピレングリコールを混合して約80℃で加温溶
解し、これにリン酸緩衝液および塩化ナトリウム
とプロピレングリコールを予め溶解した蒸留水を
約80℃に加温して加え、全量1000mlの水溶液とし
た。この水溶液を２mlのアンプルに分注して熔閉
した後、加熱滅菌した。１管中、主薬20mgを含有する。

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式〔……部位は飽和または不飽和結合を表わす。 R₁は低級アルキル基を表わす。 R₂は次式のプレニル基を表わす。ｌ，ｍ，ｎは０または１の数を表わす。但し、ｌ＋ｍ＋ｎ≧２である。ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆは水素原子または、ａ−ｂ，ｃ−ｄ，ｅ−ｆで各々結合手を形成す
る場合のある事を表わす。但し、……部位が飽和結合である場合は、ａ，
ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆは水素原子である。〕で表わされるプレニルケトン系化合物を主成分と
する消化性潰瘍治療剤。２７，11，15−トリメチル−４，６，10，14−
ヘキサデカテトラエン−３−オンである特許請求
の範囲第１項記載の消化性潰瘍治療剤。３６，10，14，18−テトラメチル−３−ノナデ
カエン−２−オンである特許請求の範囲第１項記
載の消化性潰瘍治療剤。４６，10，14，18−テトラメチル−３，５−ノ
ナデカジエン−２−オンである特許請求の範囲第
１項記載の消化性潰瘍治療剤。５６，10，14，18−テトラメチル−３，５，
９，13，17−ノナデカペンタエン−２−オンであ
る特許請求の範囲第１項記載の消化性潰瘍治療
剤。６７，11，15，19−テトラメチル−４，６−エ
イコサジエン−３−オンである特許請求の範囲第
１項記載の消化性潰瘍治療剤。７２，７，11，15，19−ペンタメチル−４，
６，10，18−エイコサテトラエン−３−オンであ
る特許請求の範囲第１項記載の消化性潰瘍治療
剤。