JPS62266066A - 生体適合性表面処理剤 - Google Patents
生体適合性表面処理剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
10発明の背明
(技術分野)
本発明は、生体適合性表面処理剤に関するものである。
詳しく述べると本発明は、新規な重合性脂質を利用した
、生きている組織および体液との長期間の接触に適した
表面を与え得る生体適合性表面処理剤に関Jる一〇ので
ある。
、生きている組織および体液との長期間の接触に適した
表面を与え得る生体適合性表面処理剤に関Jる一〇ので
ある。
(先行技術)
人工臓器、人工血管、]ンタクトレンズ、血液回路、血
液バッグ、面漿分離器、血液ヂ1−ブ、組織ないし細胞
培養用シャーレなどの医療用具においては、これらの表
面か直接生体組織または液体と接触するために、これら
表面が接触する生体組織または液体と相n作用を起こ1
ことなく医療用具本来の機能を生体と接触する条件下で
十分に発揮しうること、いわゆる生体適合性を有するこ
とが要求される。
液バッグ、面漿分離器、血液ヂ1−ブ、組織ないし細胞
培養用シャーレなどの医療用具においては、これらの表
面か直接生体組織または液体と接触するために、これら
表面が接触する生体組織または液体と相n作用を起こ1
ことなく医療用具本来の機能を生体と接触する条件下で
十分に発揮しうること、いわゆる生体適合性を有するこ
とが要求される。
従来より、このような医療用具の生体適合性を、良好な
ものとするために、医療用具を構成する材質および性質
、特にその表面部を構成する材質おJ:び性質に関して
数多くのω1究がなされ、実用化されている。例えば、
アニオン性重合体または適当に配向したエレクトレット
重合体の如く、負に帯電した表面、天然の抗凝固剤ヘパ
リンまたは合成ヘパリン類似体を被覆した表向、同右に
低い表面自由エネルギーを有する荷電した表面、アルブ
ミンを被覆した表面などが挙げられる。しかしながら、
これらによっては、十分に満足できる生体適合性という
ものは得られず、生体とこれらの接触表面との反応は問
題を残すものである。最近、生体膜がリン脂質二重層の
マトリックスから構成されているということから、疎水
性基体表面に生体適合性を付与するあるいは親水化とい
うことに脂質、特にその安全性の面から重合性の脂質を
利用することが注[1されている(ニス、エル、リージ
エン、マク11〜[シー1−X+−ル′N2335(1
983) [S、 l−。
ものとするために、医療用具を構成する材質および性質
、特にその表面部を構成する材質おJ:び性質に関して
数多くのω1究がなされ、実用化されている。例えば、
アニオン性重合体または適当に配向したエレクトレット
重合体の如く、負に帯電した表面、天然の抗凝固剤ヘパ
リンまたは合成ヘパリン類似体を被覆した表向、同右に
低い表面自由エネルギーを有する荷電した表面、アルブ
ミンを被覆した表面などが挙げられる。しかしながら、
これらによっては、十分に満足できる生体適合性という
ものは得られず、生体とこれらの接触表面との反応は問
題を残すものである。最近、生体膜がリン脂質二重層の
マトリックスから構成されているということから、疎水
性基体表面に生体適合性を付与するあるいは親水化とい
うことに脂質、特にその安全性の面から重合性の脂質を
利用することが注[1されている(ニス、エル、リージ
エン、マク11〜[シー1−X+−ル′N2335(1
983) [S、 l−。
Regen 、 Hacromol、 1633!1(
1983)] 、]特開昭56−135492号参照)
。このような重合性の脂質としては、疎水↑1アシル鎖
に重合性官能基として共役ジインを右す−るポリアセチ
レン型脂質が合成され、数多くの研究がなされている。
1983)] 、]特開昭56−135492号参照)
。このような重合性の脂質としては、疎水↑1アシル鎖
に重合性官能基として共役ジインを右す−るポリアセチ
レン型脂質が合成され、数多くの研究がなされている。
ポリアセチレン型脂質の製法に関しては、米国特許第2
゜816.149号、同第2.941,041号及び同
第3,065,283月などに、紫外線照射によるゲル
化挙動に関しては、リングスドルフ[H,Rin(ls
dorf lら(マクロ−EL/キュールケミストリー
[Hacromol 、 CI+cm、 I 180.
1059(1979) )などの文献に詳しい。しかし
イ^がら、現在開発されているポリアセチレン型脂質脂
r1の場合、分子内中の共役ジインは極めC綿密な分子
設計に基づいて純有機化学的に多数の反応段階を経て合
成されその収率も低いものであるため、実用的な面での
大量合成が困難であるばかりでなく、最終生成物である
生体適合性表向処理剤が極めて高価なものとなってしま
う。またこのようなポリアセチレン型脂質により構成さ
れる生体適合性表面処理剤の場合、その重合は、化学的
開始剤や種々の電磁波、特に紫外線の照射によって行な
われているが、化学的開始剤を用いると、これが最終製
品中に残存することによる毒性の問題が生じ、また紫外
線照射では、例えばカテーテル内面のように紫外線の到
達しない部分での重合は不可能であった。
゜816.149号、同第2.941,041号及び同
第3,065,283月などに、紫外線照射によるゲル
化挙動に関しては、リングスドルフ[H,Rin(ls
dorf lら(マクロ−EL/キュールケミストリー
[Hacromol 、 CI+cm、 I 180.
1059(1979) )などの文献に詳しい。しかし
イ^がら、現在開発されているポリアセチレン型脂質脂
r1の場合、分子内中の共役ジインは極めC綿密な分子
設計に基づいて純有機化学的に多数の反応段階を経て合
成されその収率も低いものであるため、実用的な面での
大量合成が困難であるばかりでなく、最終生成物である
生体適合性表向処理剤が極めて高価なものとなってしま
う。またこのようなポリアセチレン型脂質により構成さ
れる生体適合性表面処理剤の場合、その重合は、化学的
開始剤や種々の電磁波、特に紫外線の照射によって行な
われているが、化学的開始剤を用いると、これが最終製
品中に残存することによる毒性の問題が生じ、また紫外
線照射では、例えばカテーテル内面のように紫外線の到
達しない部分での重合は不可能であった。
I10発明の目的
従って本発明は、新規な生体適合性表面処理剤を提供す
ることを目的とする。本発明はまた、新規な重合性脂質
を利用した生体適合性表面処理剤を提供することを目的
とする。本発明はさらに酸素の存在により重合し得る生
体適合性表面処理剤を提供することを目的とする。
ることを目的とする。本発明はまた、新規な重合性脂質
を利用した生体適合性表面処理剤を提供することを目的
とする。本発明はさらに酸素の存在により重合し得る生
体適合性表面処理剤を提供することを目的とする。
上記開目的は、疎水性アシル鎖として、一般式%式%(
) で表されるエレオスアリン酸由来のアシル鎖を少なくと
も一つイーする重合性脂質からなる生体適合性表面処理
剤により達成される。
) で表されるエレオスアリン酸由来のアシル鎖を少なくと
も一つイーする重合性脂質からなる生体適合性表面処理
剤により達成される。
本発明はまた、重合性脂質が、一般式(II)[ただし
式中Rは十Cl−12±2N (CH3):+、十〇
H2±2 NG)t−13または一〇H2−CI−1
(NQH3) −〇〇〇”である。]で表されるホス
フォリピドからなるものである生体適合性表向処理剤を
示すものである。本発明はさらに、一般式(II)のR
が+Cl−12±N0(Cト13)3である生体適合性
表面処理剤を示すbのである。
式中Rは十Cl−12±2N (CH3):+、十〇
H2±2 NG)t−13または一〇H2−CI−1
(NQH3) −〇〇〇”である。]で表されるホス
フォリピドからなるものである生体適合性表向処理剤を
示すものである。本発明はさらに、一般式(II)のR
が+Cl−12±N0(Cト13)3である生体適合性
表面処理剤を示すbのである。
IIl、発明の詳細な説明
以下、本発明を実/IM態様に基づきより詳細に説明す
る。
る。
本発明の生体適合性表面処理剤は、疎水性アシル鎖とし
て、一般式(I) CH3(CH2)3CH=CHCH=CHCH=CH(
CH2)7 C−(I )で表されるエレオステアリン
酸由来のアシル鎖を少なくとも一つ有する重合性脂質か
らなるものである。
て、一般式(I) CH3(CH2)3CH=CHCH=CHCH=CH(
CH2)7 C−(I )で表されるエレオステアリン
酸由来のアシル鎖を少なくとも一つ有する重合性脂質か
らなるものである。
本明細出において「脂質」とは親水性の極性部と少なく
とも一つの長鎖脂肪族アシル鎖からなる疎水性の非極性
部を有する両親媒性化合物を示し、例えばホスファチジ
ルフリン、ボスフ1チジルエタノールアミン、ホスファ
チジルセリンおよびホスファチジルグリセロールなどの
ようなホスフオリピド類、スフィンゴミエリンなどのよ
うなスフィンゴリピド類、セレブドシド、植物グリコリ
ピドおよびガングリオシドなどのようなグリコリピド類
、ホスフォノグリセリドなどのようなグリセリド類、グ
リセロールエーテル類、セラミド−2−アミノエチルホ
スフオン酸およびホスフォノグリセリドなどのようなホ
スフAノリピド類、その他、ジアルキルホスフェート類
、ジアルキルホスフォネート類、アル−1−ル小スノイ
ネートモリアルキルエステル類N、N−二置換ジメチル
アンモニウムハライド、トリアル1=ルメヂルアンモニ
ウムハライド、テトラアル−1−ルア)ン[ニウムハラ
イドなどのようなアルキルノノンモニウムハライト類、
ジアルキルスルボサクシン酸、]ニスf)し類、2,3
−シアシロキシスクシン酸類等のような脂質ないし脂質
類縁化合物の骨格をVj’TJるものをさす。なおこれ
らのうちアルキルノ7ン[ニウムハライド類などの骨格
を有するものとは、その骨格となる化合物のアルキル鎖
の端部あるいは側部にエステル結合によりアシル鎖が結
合しでいるような溝造のものである。
とも一つの長鎖脂肪族アシル鎖からなる疎水性の非極性
部を有する両親媒性化合物を示し、例えばホスファチジ
ルフリン、ボスフ1チジルエタノールアミン、ホスファ
チジルセリンおよびホスファチジルグリセロールなどの
ようなホスフオリピド類、スフィンゴミエリンなどのよ
うなスフィンゴリピド類、セレブドシド、植物グリコリ
ピドおよびガングリオシドなどのようなグリコリピド類
、ホスフォノグリセリドなどのようなグリセリド類、グ
リセロールエーテル類、セラミド−2−アミノエチルホ
スフオン酸およびホスフォノグリセリドなどのようなホ
スフAノリピド類、その他、ジアルキルホスフェート類
、ジアルキルホスフォネート類、アル−1−ル小スノイ
ネートモリアルキルエステル類N、N−二置換ジメチル
アンモニウムハライド、トリアル1=ルメヂルアンモニ
ウムハライド、テトラアル−1−ルア)ン[ニウムハラ
イドなどのようなアルキルノノンモニウムハライト類、
ジアルキルスルボサクシン酸、]ニスf)し類、2,3
−シアシロキシスクシン酸類等のような脂質ないし脂質
類縁化合物の骨格をVj’TJるものをさす。なおこれ
らのうちアルキルノ7ン[ニウムハライド類などの骨格
を有するものとは、その骨格となる化合物のアルキル鎖
の端部あるいは側部にエステル結合によりアシル鎖が結
合しでいるような溝造のものである。
また上記脂′PXないし脂質類縁化合物群の名称は、脂
質の骨格となる(^’I 324を承りためのものであ
り、従ってその置換体おJ、σ九″1似化合物を含む広
い意味で解釈されるべさC゛、例えば該名称において「
アルキル」で表わした部分がアルケニル、アルカジェニ
ル、アルカ;へリエニル、アルキニルなどの不飽和炭化
水素基である化合物も含まれる。
質の骨格となる(^’I 324を承りためのものであ
り、従ってその置換体おJ、σ九″1似化合物を含む広
い意味で解釈されるべさC゛、例えば該名称において「
アルキル」で表わした部分がアルケニル、アルカジェニ
ル、アルカ;へリエニル、アルキニルなどの不飽和炭化
水素基である化合物も含まれる。
本発明の生体適合性表面処理剤を構成する一般式(I)
で表わされる疎水性アシル鎖を少なくとも一つ有する重
合性脂質は、上記のごとき「脂質」の一種であってその
疎水性アシル鎖が合成的に導入されたものである。本発
明の重合性脂質としては生体適合性の面から上記に挙た
骨格のうち、ホスフオリピド類、スフィンゴリピド類、
グリコリピド類、グリセリド類、グリセロールエーテル
類あるいはホスフオノリピド類などのような天然に存在
する脂質の骨格を有するものが望ましく、特に一般式(
III ) [ただし式中、Rは十〇H2十N■(CH3>3(ホス
ファチジルコリン)、+C1−h±2N’H3(ケファ
リン)または−CH2−CH(N’H3>−COOo(
ホスノアデジルセリン)であり、またR+ 、R2は飽
和または不飽和炭化水素基であ−〇 − る。]で表される生体膜の構成成分としても代表的なホ
スフォリピド、さらに好ましくはボスク1デジルコリン
の骨格を右する心のが望まれる。
で表わされる疎水性アシル鎖を少なくとも一つ有する重
合性脂質は、上記のごとき「脂質」の一種であってその
疎水性アシル鎖が合成的に導入されたものである。本発
明の重合性脂質としては生体適合性の面から上記に挙た
骨格のうち、ホスフオリピド類、スフィンゴリピド類、
グリコリピド類、グリセリド類、グリセロールエーテル
類あるいはホスフオノリピド類などのような天然に存在
する脂質の骨格を有するものが望ましく、特に一般式(
III ) [ただし式中、Rは十〇H2十N■(CH3>3(ホス
ファチジルコリン)、+C1−h±2N’H3(ケファ
リン)または−CH2−CH(N’H3>−COOo(
ホスノアデジルセリン)であり、またR+ 、R2は飽
和または不飽和炭化水素基であ−〇 − る。]で表される生体膜の構成成分としても代表的なホ
スフォリピド、さらに好ましくはボスク1デジルコリン
の骨格を右する心のが望まれる。
一般式(I)で表わされる疎水性アシル基の、上記のよ
うな骨18 ##造を1jヂる脂質への導入は、エレオ
ステアリン酸を出発物質として公知の方法より容易に行
なうことができる。このエレオステアリン酸は、一般式
(I′) CH3(CH2)3 C11=C11C1=CtlC1
1=C11(Ct12)7COOII (I ’ )で
表される第9.11.13位に共役二重合結合を有する
天然の不飽和脂肪酸であり、桐油中から容易に抽出でき
、δi合脂肪酸の80〜95重間%を占めている。この
桐油を加水分解して得られる桐油脂肪酸中にはエレオス
テアリン酸が60重量%以上、好ましくは80重量%以
上含有され、残存成分としては飽和酸、オレイン酸、リ
ノール酸等が含まれている13本発明の牛体適合f1表
面処理剤を調製する1=めに、この桐油脂肪酸をぞのま
ま天然不飽和脂肪酸として用いてもよく、また必要によ
りカラムク[17I・グラノィーおよび/または再結晶
等で精製してエレオステアリン酸のみを取り出して用い
てもよい。
うな骨18 ##造を1jヂる脂質への導入は、エレオ
ステアリン酸を出発物質として公知の方法より容易に行
なうことができる。このエレオステアリン酸は、一般式
(I′) CH3(CH2)3 C11=C11C1=CtlC1
1=C11(Ct12)7COOII (I ’ )で
表される第9.11.13位に共役二重合結合を有する
天然の不飽和脂肪酸であり、桐油中から容易に抽出でき
、δi合脂肪酸の80〜95重間%を占めている。この
桐油を加水分解して得られる桐油脂肪酸中にはエレオス
テアリン酸が60重量%以上、好ましくは80重量%以
上含有され、残存成分としては飽和酸、オレイン酸、リ
ノール酸等が含まれている13本発明の牛体適合f1表
面処理剤を調製する1=めに、この桐油脂肪酸をぞのま
ま天然不飽和脂肪酸として用いてもよく、また必要によ
りカラムク[17I・グラノィーおよび/または再結晶
等で精製してエレオステアリン酸のみを取り出して用い
てもよい。
例えば、ホスフォリピドの骨格ヘエレオステアリン酸よ
り一般式(1)で表わされるアシル鎖を導入するには、
以下のようにして行なわれる。もう一つの出発物質とな
る脂質の親水性極性部は、天然のホスフォリピド(その
多くは、飽和脂肪酸アシル鎖の疎水性非極性部を有する
。)より容易にかつ大量に得ることができる。天然のホ
スフォリピドは加水分解されて、特にその金属錯体から
、例えばカドミウム等の金属の錯体としてエレオステア
リン酸とのエステル化反応に供される。エステル化反応
は、天然のホスフォリビドの加水分解物ないしその金属
錯体をクロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン等の媒
体中に加えて攪拌下に懸濁させ、この懸濁液中にエレオ
ステアリン酸の耐力(匙水物誘導体をホスフォリピド加
水分解物100重量部あたり200〜400重量部、好
ましくは300〜370重量部および触媒を適当量加え
、反応系内をアルゴン、窒素、ヘリウム等の不活性ガス
で置換した後、5〜40℃、好ましくは15〜25℃の
温1身で1q′5所にて24〜90時間、好ましくは4
0〜72時間反応させることで行なわれる。触媒として
は4−ジメチルアミノピリジンなどがあり、ホスノイリ
ピト加水分解物100重量部当り50〜100小量部、
好ましくは80〜85重量部使用される。反応後、白色
の不溶物が析出するので達人し、溶媒を室温で減圧留去
後、クロロホルム/メタノール/水の混合溶ts(容量
化=415/1)に再溶解してイオン交換樹脂と接触さ
せ、ついで洗い落す。混合溶媒を減圧留去後、少量のク
ロロホルムに溶解し、シリカゲルカラム等によりクロ1
−1ホルム、メタノール混合溶媒で精製し、一般式(■
1) [ただし式中Rは十C112す2 NG)(CH3)3
、+CH2+2 N” H3または−CH2−CH(N
ωH3)−COOなとである。]で表されるエレオステ
アリン酸ホスノオリピドを得る。
り一般式(1)で表わされるアシル鎖を導入するには、
以下のようにして行なわれる。もう一つの出発物質とな
る脂質の親水性極性部は、天然のホスフォリピド(その
多くは、飽和脂肪酸アシル鎖の疎水性非極性部を有する
。)より容易にかつ大量に得ることができる。天然のホ
スフォリピドは加水分解されて、特にその金属錯体から
、例えばカドミウム等の金属の錯体としてエレオステア
リン酸とのエステル化反応に供される。エステル化反応
は、天然のホスフォリビドの加水分解物ないしその金属
錯体をクロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン等の媒
体中に加えて攪拌下に懸濁させ、この懸濁液中にエレオ
ステアリン酸の耐力(匙水物誘導体をホスフォリピド加
水分解物100重量部あたり200〜400重量部、好
ましくは300〜370重量部および触媒を適当量加え
、反応系内をアルゴン、窒素、ヘリウム等の不活性ガス
で置換した後、5〜40℃、好ましくは15〜25℃の
温1身で1q′5所にて24〜90時間、好ましくは4
0〜72時間反応させることで行なわれる。触媒として
は4−ジメチルアミノピリジンなどがあり、ホスノイリ
ピト加水分解物100重量部当り50〜100小量部、
好ましくは80〜85重量部使用される。反応後、白色
の不溶物が析出するので達人し、溶媒を室温で減圧留去
後、クロロホルム/メタノール/水の混合溶ts(容量
化=415/1)に再溶解してイオン交換樹脂と接触さ
せ、ついで洗い落す。混合溶媒を減圧留去後、少量のク
ロロホルムに溶解し、シリカゲルカラム等によりクロ1
−1ホルム、メタノール混合溶媒で精製し、一般式(■
1) [ただし式中Rは十C112す2 NG)(CH3)3
、+CH2+2 N” H3または−CH2−CH(N
ωH3)−COOなとである。]で表されるエレオステ
アリン酸ホスノオリピドを得る。
得られる生体適合性表面処理剤は、使用する出発原料に
よって異なり、例えば卵黄レシチンを使用する場合には
、一般式(IV)で示されるエレオステアリン酸ホスフ
1チジル]リン、またケファリンやホスファチジルセリ
ン等を使用した場合にはこれらに対応する生体適合性表
面処理剤が得られる。
よって異なり、例えば卵黄レシチンを使用する場合には
、一般式(IV)で示されるエレオステアリン酸ホスフ
1チジル]リン、またケファリンやホスファチジルセリ
ン等を使用した場合にはこれらに対応する生体適合性表
面処理剤が得られる。
υ
このようにして得られる本発明の生体適合性表面処理剤
は、アシル鎖として一般式(I>で表されるような鎖中
に3個の共役二重結合を有するエレオステアリン酸由来
のアシル鎖を有する重合性脂質により構成されるので、
光、紫外線、β線、γ線、X線、などの電磁波、特に紫
外線を照射することによりこの疎水性アシル鎖中の3個
の共役二重結合が容易に架橋反応を起こし、重合性脂質
同志が重合してゲル化し安定な状態を形成する。
は、アシル鎖として一般式(I>で表されるような鎖中
に3個の共役二重結合を有するエレオステアリン酸由来
のアシル鎖を有する重合性脂質により構成されるので、
光、紫外線、β線、γ線、X線、などの電磁波、特に紫
外線を照射することによりこの疎水性アシル鎖中の3個
の共役二重結合が容易に架橋反応を起こし、重合性脂質
同志が重合してゲル化し安定な状態を形成する。
この共役トリエン型の重合性脂質は、その吸光スペクト
ルの極大波長が27Onll1以上の比較的低エネルギ
ー位置にあり(第2図参照)、それ自体が電磁波エネル
ギーによる重合を行なうため重合開始剤や増感剤、還元
剤などは必要とせず、これらの添加による毒性の心配も
ない。さらに驚くべきことにこの共役1〜リエン型の重
合性脂質は、単に空気中に放置することによっても重合
反応が生起することが見い出された。すなわら、該重合
性脂質は、酸素の存在にJ:つて自動的に酸化重合反応
を開始するものであって、この結果、電磁波を照射した
場合と同様に、安定な架橋重合体を形成するものである
。従って、例えばカテーテル内面のように紫外線の到達
し知い表面での重合も、酸素存在下に放置することC可
能となる。
ルの極大波長が27Onll1以上の比較的低エネルギ
ー位置にあり(第2図参照)、それ自体が電磁波エネル
ギーによる重合を行なうため重合開始剤や増感剤、還元
剤などは必要とせず、これらの添加による毒性の心配も
ない。さらに驚くべきことにこの共役1〜リエン型の重
合性脂質は、単に空気中に放置することによっても重合
反応が生起することが見い出された。すなわら、該重合
性脂質は、酸素の存在にJ:つて自動的に酸化重合反応
を開始するものであって、この結果、電磁波を照射した
場合と同様に、安定な架橋重合体を形成するものである
。従って、例えばカテーテル内面のように紫外線の到達
し知い表面での重合も、酸素存在下に放置することC可
能となる。
本発明の生体適合性表面処理剤を構成する該単合性脂質
は、電磁波照射および/または、酸素接触を受ける前に
は、クロロホルム、エーテル、メタノール、ジメチルホ
ルムアミド等に可溶であるが、照射および/または接触
を受は重合しゲル化すると、これらの溶媒に対して全く
不溶となり、架橋重合によって著しい溶解度の差が生じ
るものである。
は、電磁波照射および/または、酸素接触を受ける前に
は、クロロホルム、エーテル、メタノール、ジメチルホ
ルムアミド等に可溶であるが、照射および/または接触
を受は重合しゲル化すると、これらの溶媒に対して全く
不溶となり、架橋重合によって著しい溶解度の差が生じ
るものである。
さらに好適なことには、本発明の生体適合性表面処理剤
は、両親媒性を有する重合性脂質より構成されるもので
あるので、疎水性の基体の表面に、該重合性脂質の疎水
性の非極性部、すなわちアシル鎖部分が配向して良好な
何着性を示し、かつ親水性の極性部が外側に向くので処
理表面を親水化することができる。なお、架橋重合を起
こす感応基である共役トリエン基は、アシル鎖中に存在
するので、架橋重合が起きた後においても、親水性の極
性部の性質には変化はない。
は、両親媒性を有する重合性脂質より構成されるもので
あるので、疎水性の基体の表面に、該重合性脂質の疎水
性の非極性部、すなわちアシル鎖部分が配向して良好な
何着性を示し、かつ親水性の極性部が外側に向くので処
理表面を親水化することができる。なお、架橋重合を起
こす感応基である共役トリエン基は、アシル鎖中に存在
するので、架橋重合が起きた後においても、親水性の極
性部の性質には変化はない。
該手合性脂質はまた水性溶媒中に超音波処理等で分散さ
せると、自動的に脂質二重層構造よりなる小胞体、いわ
ゆるリポソームを形成する。該すポソームにおいで13
11、内方に疎水基、外方に親水基が配向している。こ
のリポソーム状態でも電磁波照射および/または酸素接
触により重合反応が生起する。なおこの場合にはリポソ
ーム懸濁液の紫外吸収スペク]・ルを観測し、共役トリ
エンに基づく紫外吸収バンドにおける吸光度の減少によ
り重合反応の進行を追跡することもできる。
せると、自動的に脂質二重層構造よりなる小胞体、いわ
ゆるリポソームを形成する。該すポソームにおいで13
11、内方に疎水基、外方に親水基が配向している。こ
のリポソーム状態でも電磁波照射および/または酸素接
触により重合反応が生起する。なおこの場合にはリポソ
ーム懸濁液の紫外吸収スペク]・ルを観測し、共役トリ
エンに基づく紫外吸収バンドにおける吸光度の減少によ
り重合反応の進行を追跡することもできる。
本発明の生体適合性表面処理剤は、例えば、人工臓器、
人工血管1.]ンタクトレンズ、白液回路、血液バッグ
、血漿分離器、血液チューブ、組織ないし細胞培養シャ
ーレなどの医療用具の表面性質の改善に用いられる3、
このような医療用具等の基体の表面上への被覆法とし′
Cは種々あるが、簡単には該重合性脂質の溶液あるいは
リポソーム懸濁液を種々の基体」二に塗布し、溶媒ある
いは分散媒を蒸発させることで被覆できる。また水面上
に形成させた該重合性脂質の単分子層をラングミコアー
−7日−ジxツ1−法(1−angmuir−Blod
gett methOd、l−3法)により基体表面上
に累積さけて行なうこともできる。こう【ノ′c基体上
に被覆した重合性脂質を上記電磁波および/または酸素
により架橋重合させて、生体適合性表面処理剤を基体上
に担持固定させることができる。
人工血管1.]ンタクトレンズ、白液回路、血液バッグ
、血漿分離器、血液チューブ、組織ないし細胞培養シャ
ーレなどの医療用具の表面性質の改善に用いられる3、
このような医療用具等の基体の表面上への被覆法とし′
Cは種々あるが、簡単には該重合性脂質の溶液あるいは
リポソーム懸濁液を種々の基体」二に塗布し、溶媒ある
いは分散媒を蒸発させることで被覆できる。また水面上
に形成させた該重合性脂質の単分子層をラングミコアー
−7日−ジxツ1−法(1−angmuir−Blod
gett methOd、l−3法)により基体表面上
に累積さけて行なうこともできる。こう【ノ′c基体上
に被覆した重合性脂質を上記電磁波および/または酸素
により架橋重合させて、生体適合性表面処理剤を基体上
に担持固定させることができる。
次に本発明を実施例に基づき詳細に説明する。
実施例
エレオステアリン の無水物の製造
エレオステアリン酸800に相当する桐油脂肪酸を脱水
蒸留直後の四塩化炭素600威に溶解した、この溶液に
ジシクロへキシルカルボジイミド32.6oを加え、容
器内をアルゴンガスで置換して密封し、そのまま25℃
で24時間放置(時々撹拌)した。不溶成分を濾別し、
蒸留乾固した。
蒸留直後の四塩化炭素600威に溶解した、この溶液に
ジシクロへキシルカルボジイミド32.6oを加え、容
器内をアルゴンガスで置換して密封し、そのまま25℃
で24時間放置(時々撹拌)した。不溶成分を濾別し、
蒸留乾固した。
これをジクロロメタンを展開溶媒としてシリカゲルで精
製したところ、29%の収率でエレオステアリン酸無水
物が得られた。
製したところ、29%の収率でエレオステアリン酸無水
物が得られた。
卵黄レシチン(キューピーPL−100>459を脱水
エーテル450rnlに溶解し、不溶物を濾別後、10
%濃度のテトラブヂルアンモニウムヒドロキシドのメタ
ノール溶液50In!!を加え、25℃の温度で激しく
振盪した11反応の進行に伴なって溶液は白濁し、次第
に層分離してくるので、これを静置し、褐色油状物を充
分沈澱させ、上澄をデカンテーションした。褐色油状物
を脱水エーテル1ooyで3回洗浄し゛たのも、脱水メ
タノール125iに加熱溶解させ、沸点還流下に脱色剤
1gを加えて熱時濾過した。冷却後、濾液に脱水エーテ
ル250rdを加え、析出沈澱を残してデカンテーショ
ンし、沈澱を熱Q40mlに溶解させた。
エーテル450rnlに溶解し、不溶物を濾別後、10
%濃度のテトラブヂルアンモニウムヒドロキシドのメタ
ノール溶液50In!!を加え、25℃の温度で激しく
振盪した11反応の進行に伴なって溶液は白濁し、次第
に層分離してくるので、これを静置し、褐色油状物を充
分沈澱させ、上澄をデカンテーションした。褐色油状物
を脱水エーテル1ooyで3回洗浄し゛たのも、脱水メ
タノール125iに加熱溶解させ、沸点還流下に脱色剤
1gを加えて熱時濾過した。冷却後、濾液に脱水エーテ
ル250rdを加え、析出沈澱を残してデカンテーショ
ンし、沈澱を熱Q40mlに溶解させた。
これに塩化カドミウム5/2水和物8gを純水20II
JRに溶解したものを加え、さらに活性炭2.5gおよ
び′fIQ色剤2(1を加えてel:点遠流後、濾紙お
よび0.25μ空ミリポアノイルターにで濾過した。こ
れにエタノール100〜150dを加えたところ、着色
沈澱が生成したので、これを除去して白濁溶液のみを採
取し、さらにエタノール100〜150IIdlを加え
て激しく振盪したところ、白色結晶が析出してきた。0
〜5°Cの温度で一夜静置後、析出結晶を瀘集し、脱水
メタノール、脱水エーテルおよび脱水ベンゼンの順で結
晶を洗浄し、さらに′fi酸化リンすで80℃の温度で
終夜真空乾燥したところ、56%の収率でホスファチジ
ルコリン加水分解物のカドミウム錯体が得られた。
JRに溶解したものを加え、さらに活性炭2.5gおよ
び′fIQ色剤2(1を加えてel:点遠流後、濾紙お
よび0.25μ空ミリポアノイルターにで濾過した。こ
れにエタノール100〜150dを加えたところ、着色
沈澱が生成したので、これを除去して白濁溶液のみを採
取し、さらにエタノール100〜150IIdlを加え
て激しく振盪したところ、白色結晶が析出してきた。0
〜5°Cの温度で一夜静置後、析出結晶を瀘集し、脱水
メタノール、脱水エーテルおよび脱水ベンゼンの順で結
晶を洗浄し、さらに′fi酸化リンすで80℃の温度で
終夜真空乾燥したところ、56%の収率でホスファチジ
ルコリン加水分解物のカドミウム錯体が得られた。
エステル化による重合生脂質の製造
卵黄レシチン加水分解物カドミウム錯体6.74gに、
蒸留直後のクロロホルム160idを加えて撹拌下に懸
濁させた。これに桐油fJFi肪酸無水物24.70(
Ifおよび触媒である4−ジメチルアミノピリジン5.
61gを加え、容器内をアルゴンガスで置換したのち、
密栓し、暗所で25°Cの温度で60時間攪拌しながら
反応させた。このとき、白色不溶物が析出したので、こ
れを濾別し、溶媒を室温下減圧留人後、メタノール/ク
ロロホルム/水=5/4/ltm合溶l100rtd!
に再’?BWaせる。この溶液を再度濾過して濾液をイ
オン交換樹脂AG−501−X8 (D) (Bio
−Red)カラムに注入し、先の混合溶媒500dで洗
い落した。
蒸留直後のクロロホルム160idを加えて撹拌下に懸
濁させた。これに桐油fJFi肪酸無水物24.70(
Ifおよび触媒である4−ジメチルアミノピリジン5.
61gを加え、容器内をアルゴンガスで置換したのち、
密栓し、暗所で25°Cの温度で60時間攪拌しながら
反応させた。このとき、白色不溶物が析出したので、こ
れを濾別し、溶媒を室温下減圧留人後、メタノール/ク
ロロホルム/水=5/4/ltm合溶l100rtd!
に再’?BWaせる。この溶液を再度濾過して濾液をイ
オン交換樹脂AG−501−X8 (D) (Bio
−Red)カラムに注入し、先の混合溶媒500dで洗
い落した。
この溶媒を25°Cの温度で減圧留去したのち、クロロ
ホルムに再溶解してシリカゲルカラムによる精製を行な
ったところ、30%の収率でエレオステアリン酸ボスフ
戸デジル]リンが1けられた。その赤外線吸収スペク1
−ルは、第1図のとおりであった。
ホルムに再溶解してシリカゲルカラムによる精製を行な
ったところ、30%の収率でエレオステアリン酸ボスフ
戸デジル]リンが1けられた。その赤外線吸収スペク1
−ルは、第1図のとおりであった。
重合生リン16質からのリポソームの製造ニレオスデア
リン酸ホスノ1デジル]リン200mgをクロロホルム
6meに溶解した。このようにして得られた脂質溶液を
ブース型フラスコに入れ、エバポレータで溶媒を完全に
除去してブース型フラスコ底面に脂質膜を形成させた。
リン酸ホスノ1デジル]リン200mgをクロロホルム
6meに溶解した。このようにして得られた脂質溶液を
ブース型フラスコに入れ、エバポレータで溶媒を完全に
除去してブース型フラスコ底面に脂質膜を形成させた。
これにへペスバy 7ア(Hepes butter
) (10m M、 pH8゜0)10dを添加して
ボルラツクスミキ1ナーで振盪した後、デツプ型超音波
照!、F1機(40〜50W)でアルゴン気流4zに1
0分間処理したa処理液は白濁状態から透明分散液とな
り、リポソームの形成が確認された。また、走査型電子
顕微鏡により直径0.2〜0.5μmの球状粒子が観察
され、リポソームの形成が(イ「認された。
) (10m M、 pH8゜0)10dを添加して
ボルラツクスミキ1ナーで振盪した後、デツプ型超音波
照!、F1機(40〜50W)でアルゴン気流4zに1
0分間処理したa処理液は白濁状態から透明分散液とな
り、リポソームの形成が確認された。また、走査型電子
顕微鏡により直径0.2〜0.5μmの球状粒子が観察
され、リポソームの形成が(イ「認された。
参考例
電磁波照射による生本適合性表I処理剤(リポソーム)
の重合例 75Wの水銀ランプを光源として照射距離12cm、サ
ンプル濃度10mMdとし、脱気下において、水温25
℃の水浴中で紫外線を照射したところ第2図に示すよう
にトリエンに基づ<272nmにおける吸光度が照射時
間の経過とともに減少していることから重合が進行して
いることが確認された。
の重合例 75Wの水銀ランプを光源として照射距離12cm、サ
ンプル濃度10mMdとし、脱気下において、水温25
℃の水浴中で紫外線を照射したところ第2図に示すよう
にトリエンに基づ<272nmにおける吸光度が照射時
間の経過とともに減少していることから重合が進行して
いることが確認された。
酸素による生1適合性表面処理剤の重合側上記実施例で
得られたエレオステアリン酸ホスファデジル]リン50
0m(]を含むクロロホルム溶液を100dのナス型フ
ラスコに入れ、ロータリーエバポレーターでクロロホル
ムを減圧留去してナス型フラスコ内面にエレオステアリ
ン酸ホスファデジル]リンの薄膜を形成させた。これを
空気中昭所に室温下で一週間放置した。この結果、エレ
オステアリン酸ホスファチジル]リンは、空気中の酸素
により重合ゲル化し、クロロホルム、エーテル、メタノ
ール等の有機溶媒および水に対し全く不溶となった。
得られたエレオステアリン酸ホスファデジル]リン50
0m(]を含むクロロホルム溶液を100dのナス型フ
ラスコに入れ、ロータリーエバポレーターでクロロホル
ムを減圧留去してナス型フラスコ内面にエレオステアリ
ン酸ホスファデジル]リンの薄膜を形成させた。これを
空気中昭所に室温下で一週間放置した。この結果、エレ
オステアリン酸ホスファチジル]リンは、空気中の酸素
により重合ゲル化し、クロロホルム、エーテル、メタノ
ール等の有機溶媒および水に対し全く不溶となった。
疎水性基体の親水化
上記実施例で1【IられたニレAステアリン酸ホスフ1
デジル」リンの1手間%メタノール溶液をポリスチレン
板に塗イIi L/で乾燥した。このポリスチレン板に
対し、75W水銀幻により空気中室温下で6時間紫外線
照射を行なった。ポリスチレン板を蒸溜水で十分洗浄後
、ポリスチレン板表面の水滴の接触角を測定した。ニレ
A゛ステアリン酸ホスファチジル]リンの被覆処理を施
していない対照用のポリスチレン板におりる接触角が6
6°であるのに対し、上記処理を施したポリスチレン板
の表面の接触角は21°であった。
デジル」リンの1手間%メタノール溶液をポリスチレン
板に塗イIi L/で乾燥した。このポリスチレン板に
対し、75W水銀幻により空気中室温下で6時間紫外線
照射を行なった。ポリスチレン板を蒸溜水で十分洗浄後
、ポリスチレン板表面の水滴の接触角を測定した。ニレ
A゛ステアリン酸ホスファチジル]リンの被覆処理を施
していない対照用のポリスチレン板におりる接触角が6
6°であるのに対し、上記処理を施したポリスチレン板
の表面の接触角は21°であった。
1化層食性例皿邦
上記実施例で得られたニレオステアリン酸ホスファチジ
ル]リンの1重量%メタノール溶液をボリスヂレン製シ
ャーレ上に塗布し乾燥した。このポリスチレン製シャー
レに対し、75W水銀灯により窒素雰囲気中で12時間
紫外線照射を行なった。このポリスチレンシャーレにM
EM培地で1×105個(細胞)/dに調製したl−1
ela−33細胞浮遊液5m1を分注し、48時間培養
を行なった。48時間経過の後、このシャーレ表面を顕
微鏡で観察すると細胞が生着、伸展、増殖していること
が確認された。
ル]リンの1重量%メタノール溶液をボリスヂレン製シ
ャーレ上に塗布し乾燥した。このポリスチレン製シャー
レに対し、75W水銀灯により窒素雰囲気中で12時間
紫外線照射を行なった。このポリスチレンシャーレにM
EM培地で1×105個(細胞)/dに調製したl−1
ela−33細胞浮遊液5m1を分注し、48時間培養
を行なった。48時間経過の後、このシャーレ表面を顕
微鏡で観察すると細胞が生着、伸展、増殖していること
が確認された。
IV、発明の具体的効果
以上述べたように本発明は疎水性アシル鎖として、一般
式(I)で表されるエレオステアリン酸由来のアシル鎖
を少なくとも一つ有する重合性脂質からなる生体適合性
表面処理剤であるから、生体膜を構成する成分とほぼ同
様の構造を有しその生体適合性は高く、接触する組織な
いし体液との相互作用は極めて少なく、また、天然に1
qられるエレオステアリン酸および天然に得られる脂質
を出発物質として簡単、大量かつ安価に合成され得るも
のであり、人工臓器、人工血管、]ンタクトレンズ、血
液回路、血液バッグ、血禁分離器、血液ヂコーブ、組織
ないし細胞培善用シャーレなどの医療用具の表面処理剤
として好適である。また該生体適合性表面処理剤を構成
する該重合性脂質の重合は、光、紫外線、β線、γ線、
X線などの電磁波を照射することにより容易に生起され
るのみならず、酸素の存在下においても生起するために
、単に空気中に一定時間放置しておくことのみによって
も該生体適合性表面処理剤が重合ゲル化し、安定な重合
↑ノ1膜を形成するので、従来のポリアセチレン型脂r
1の場合とは異なり、例えばカテーテルの内面のように
紫外線等の電磁波の到達しない部分あるいは電磁波照q
」によって劣化してしまう虞れのある脂質への適用も可
能となる。さらに好適なことには、該生体適合性表面処
理剤を疎水性の表面を有する基材へ適用すると、該重合
性脂質の疎水性である77シル鎖側が該基材表面方向へ
配向し、親水f1の(〜f1部が外側に向くので処理表
面を親水化することが11能である。
式(I)で表されるエレオステアリン酸由来のアシル鎖
を少なくとも一つ有する重合性脂質からなる生体適合性
表面処理剤であるから、生体膜を構成する成分とほぼ同
様の構造を有しその生体適合性は高く、接触する組織な
いし体液との相互作用は極めて少なく、また、天然に1
qられるエレオステアリン酸および天然に得られる脂質
を出発物質として簡単、大量かつ安価に合成され得るも
のであり、人工臓器、人工血管、]ンタクトレンズ、血
液回路、血液バッグ、血禁分離器、血液ヂコーブ、組織
ないし細胞培善用シャーレなどの医療用具の表面処理剤
として好適である。また該生体適合性表面処理剤を構成
する該重合性脂質の重合は、光、紫外線、β線、γ線、
X線などの電磁波を照射することにより容易に生起され
るのみならず、酸素の存在下においても生起するために
、単に空気中に一定時間放置しておくことのみによって
も該生体適合性表面処理剤が重合ゲル化し、安定な重合
↑ノ1膜を形成するので、従来のポリアセチレン型脂r
1の場合とは異なり、例えばカテーテルの内面のように
紫外線等の電磁波の到達しない部分あるいは電磁波照q
」によって劣化してしまう虞れのある脂質への適用も可
能となる。さらに好適なことには、該生体適合性表面処
理剤を疎水性の表面を有する基材へ適用すると、該重合
性脂質の疎水性である77シル鎖側が該基材表面方向へ
配向し、親水f1の(〜f1部が外側に向くので処理表
面を親水化することが11能である。
このような効果は、一般式(I)で表されるエレオステ
アリン酸111来のアシル鎖を少なくとも一つ有する重
合性脂質かニレAメチ7リン酸ij\スフオリピド、さ
らに好ましく it 、Iレオステアリン酸ホスファチ
ジル」リンである場合にはより顕著なものとなる。
アリン酸111来のアシル鎖を少なくとも一つ有する重
合性脂質かニレAメチ7リン酸ij\スフオリピド、さ
らに好ましく it 、Iレオステアリン酸ホスファチ
ジル」リンである場合にはより顕著なものとなる。
第1図は、本発明の生体適合性表面処理剤の一実施例に
関する赤外線吸収スペクトルのチャートであり、また第
2図は、本発明の生体適合性表面処理剤の一実施例のリ
ポソーム形態における紫外線照射による重合の程度を示
す紫外線吸収スペクトルのチャートである。
関する赤外線吸収スペクトルのチャートであり、また第
2図は、本発明の生体適合性表面処理剤の一実施例のリ
ポソーム形態における紫外線照射による重合の程度を示
す紫外線吸収スペクトルのチャートである。
Claims (3)
- (1)疎水性アシル鎖として、一般式( I )▲数式、
化学式、表等があります▼( I ) で表されるエレオステアリン酸由来のアシル鎖を少なく
とも一つ有する重合性脂質からなる生体適合性表面処理
剤。 - (2)重合性脂質が、一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [ただし式中Rは−(CH_2)−_2N^■(CH)
、−(CH_2)−N^■H_3または−CH_2−C
H(N^■H_3)−COO^■である。]で表される
ホスフォリピドからなるものである特許請求の範囲第1
項に記載の生体適合性表面処理剤。 - (3)一般式(II)のRが、−(CH_2)−N^■(
CH_3)_3である特許請求の範囲第2項に記載の生
体適合性表面処理剤。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61107568A JPS62266066A (ja) | 1986-05-13 | 1986-05-13 | 生体適合性表面処理剤 |
DE8787106719T DE3773989D1 (de) | 1986-05-13 | 1987-05-08 | Fuer elektromagnetische wellen empfindliches material und biokompatibles oberflaechenbehandlungsmittel. |
EP19870106719 EP0245799B1 (en) | 1986-05-13 | 1987-05-08 | Electromagnetic wave-sensitive material and bio-adaptable surface treating agent |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61107568A JPS62266066A (ja) | 1986-05-13 | 1986-05-13 | 生体適合性表面処理剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62266066A true JPS62266066A (ja) | 1987-11-18 |
JPH0148776B2 JPH0148776B2 (ja) | 1989-10-20 |
Family
ID=14462469
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61107568A Granted JPS62266066A (ja) | 1986-05-13 | 1986-05-13 | 生体適合性表面処理剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62266066A (ja) |
-
1986
- 1986-05-13 JP JP61107568A patent/JPS62266066A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0148776B2 (ja) | 1989-10-20 |
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