JPS62195332A - 制癌補助剤 - Google Patents

制癌補助剤

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JPS62195332A
JPS62195332A JP61038079A JP3807986A JPS62195332A JP S62195332 A JPS62195332 A JP S62195332A JP 61038079 A JP61038079 A JP 61038079A JP 3807986 A JP3807986 A JP 3807986A JP S62195332 A JPS62195332 A JP S62195332A
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JP
Japan
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cisplatin
test
drug
radix
test drug
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JP61038079A
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Yoshiaki Ikeda
善明 池田
Yuji Saito
雄二 齋藤
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Kanebo Ltd
Original Assignee
Kanebo Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はシスプラチンの制癌作用を増強させ、かつ副作
用を軽減させる薬剤に関する。さらに詳しくは、閂薬せ
草湯または白虎加人参湯、あるいは十全大補湯の抽出エ
キスよりなる、シスプラチンの制癌作用を増強させ、か
つ副作用を軽減させる薬剤に関する。
〔従来の技術〕
シスプラチン[シスージアミンジクロロプラチナム(■
)]は墨丸腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌および腎t
・尿道腫瘍に有効な制癌剤として賞用されているが腎障
害、牌臓障害、胃鳴障害等が認められている。4¥に腎
障害が著しく、これがシスプラチンの投与量規制因子と
なっている( TheAmerican Journa
l of Medicine lll’i巻 307〜
314頁 1878年 参F!り。
〔発明が解決しようとする間頭点〕
前述の様にシスプラチンは、臨床北欠点を有しているの
で、その制癌作用を増強しかつ副作用を軽減させる事が
出来れば、シスプラチンによる癌治療は一層有効なもの
となり得る0本発明の目的は、シスプラチンの制癌作用
を増強させかつ副作用を軽減させる薬剤(以下、本発明
の薬剤という)を提供することである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者等は種々の漕方薬の抽出エキスについて検討し
た結果、従来、筋肉の痙傘性疼痛の治療に用いられてい
る荀薬せ草湯、口渇と身体的灼熱感を伴う症状に用いら
れている白虎加人参湯、あるいは体力増強の目的で用い
られている十全大補湯の各抽出エキスが、上記の目的に
かなうものであることを見い出し本発明を完成した。
本発明における勺薬せ草湯の構成(を量比)は、巧薬(
1)、甘草(1)である、また本発明における白虎加入
参温の構成(重量比)は知母(5〜6)6石膏(15〜
1B)、甘草(2)、精米(8〜lO)。
人参(1,5〜3)であり、特に知母(5)9石膏(1
5)、甘草(2)、精米(8)1人参(1,5)が好ま
しい、また本発明における十全大補湯の構成(重量比)
は、人参(2,5〜3)、荷置(2〜3)、白虎(3〜
4)、侠苓(3〜4)、当帰(3〜4)、弓薬(3)、
地黄(3〜4)、川萼(3)、桂皮(2〜3)。
甘¥t(1〜2)であり、特に人参(2,5〜3)、貴
書(2,5〜3)、白t(3)、侠苓(3)、当帰(3
)。
勺薬(3)、地黄(3)、角落(3)、桂皮(3)、甘
草(1,5)が好ましい。
本発明においては、荀薬せ草湯または白虎加人参湯、あ
るいは十全□大補湯を溶剤で抽出し、その抽出液はその
ままで、または濃縮液として用いてもよいが、好ましく
は濃縮エキスとし、さらに要中れば乾燥エキス末として
用いるのが好ましい。
抽出は荀薬せ草湯または白虎加人参湯、あるいは十全大
補湯に対し、重量比で5〜25倍、好ましくは8〜20
倍の抽出溶剤を加え、これを通常80〜100°Cで3
0分〜2時間加熱して行う、抽出溶剤は、水、水溶性布
#を溶剤あるいはこれらの混合溶剤であり、水溶性有機
溶剤としてはエタノールが好ましい。
通常には、抽出液をろ通抜1通常の濃縮手段、例えば減
圧濃縮し、要すればさらに通常の乾燥手段、例えば減圧
乾燥、噴霧乾燥あるいは凍結乾燥することにより本発明
の薬剤が得られる。
上述の如くして得られる本発明の薬剤はエキス状または
乾燥粉末状である。これらはそのままシスプラチンと併
用することができるが、必要に応じ1通常の賦型剤、崩
壊剤等を加えて常法により。
カプセル剤、卸粒剤、錠剤、細粒剤あるいは散剤等に製
剤化して用いる事も出来る。
シスプラチンの用法としては、1日1回ずつ5日間律統
静注しその後2iJ!1間休養、1週間毎に1回静注、
あるいは3遡間毎に1回静注という3方法がとられてい
る(医療薬 日本医薬品集、第8版、350〜351頁
 日本情報センター編集、薬事時報社 1884年参照
)0本発明の薬剤は、シスプラチンの投与の都度に経口
投与されるが、上記の如きシスプラチンの投与体1F期
間中も毎日継続投与するのが望ましい6本発明の薬剤の
投与量は。
z者の病態1年令1体重により一定しないが、通常、成
人に対し18当り、乾燥エキス末として0.3〜10g
が1度にまたは2〜3回に分けて経口投与される。
〔発明の効果〕
本発明の薬剤がシスプラチンの制癌作用に及ぼす効果を
、ザルコーマ−180(Sarcoma −180)接
種マウスを用いて検討したところ、本発明の薬剤はそれ
自身制癌作用を示さないが、シスプラチンの制癌作用を
増強させることがわかった(試験例1参岬)。
一方、シスプラチンの腎毒性に対する本発明の薬剤の効
果をラットを用い、血清中尿素窒素量(Bull値)を
指標にして検討した結果1本発明の薬剤はシスプラチン
に起因するBtlN値の上昇を抑制することがわかった
。また、本発明の薬剤はシスプラチンによる体重減少も
抑制することがわかった(以上試験例2参照)。
さらに本発明の薬剤は、シスプラチンと併用するとシス
プラチンの致死毒性を緩和することもわかった(試験例
3参照)、なお、本発明の薬剤そのものの毒性は低い(
試験例4参@)。
以上の種々の試験結果は、本発明の薬剤がシスプラチン
の制癌作用を増強すると共に副作用を軽減し、シスプラ
チンによる癌治療において有効かつ安全に使用し得るこ
とを示すものである。
以下試験例を挙げて本発明の効果を詳細に説明する。
試験例1(制癌作用増強効果) (1)試験材料 (イ)使用動物: ICR系雄性マウス(5週令。
体重23〜28g、一群10匹) (ロ)使用癌細胞:ザルコーマ−180(Sarcom
s(ハ)試験薬(投与量) a:シスプラチン(1回当りの投与量は0.5 mg/
 kg) A:実施例1の勺薬せ草湯乾燥エキス末(1回当りの投
与量は1000膳g/ kg)a+A :シスプラチン
および実施例1の司薬せ草湯乾燥エキス末(両者を併用
、 1回当りの投与量は、前者0.5mg/kg 。
後者1000mg/kg) B:実施例2の白虎加人参湯乾燥エキス末(1回当りの
投与量は1000■g/kg)a+B:シスプラチンお
よび実施例2の白虎加人参湯乾憧エキス末(両者を併 用、1回当りの投与量は前者0.5mg/kg 。
後者1000■g/kg) C:実施例3の十全大補湯乾燥エキス末(1回当りの投
与量は1000■g/kg)。
a+C:シスプラチンおよび実施例3の十全大補湯乾燥
エキス末(両者を併用、 1回当りの投与量は前者0.5■g/kg 、後者)0
00mg/kg)。
(2)試験方法 マウスの右鼠踵部皮下に、−匹当りIX!O”個の癌細
胞を接種した。その後24時間目毎に5回にわたり試験
薬a、試験薬A、試験薬Bまたは試験薬Cをそれぞれ単
独で、あるいは試験薬aと試験薬Aとを併用、試験薬a
と試験薬Bとを併用または試験薬aと試験薬Cとを併用
してマウスに投与した。試験薬aを単独で投与する場合
は、生理食塩水に溶解(濃度0.05mg/ d )し
た試験薬aを24時間目毎に5回にわたり腹腔内投与し
た。試験薬A、試験薬Bまたは試験薬Cをそれぞれ単独
で投与する場合は、 0.5(W/V)%カルボキシメ
チルセルロース ナトリウム水溶液に懸濁(濃度; 1
00mg/aQ) t、た各試験薬を24時間目毎に5
回にわたりそれぞれ経口投与した。試験薬aと試験薬A
との併用、試験薬aと試験薬Bとの併用または試験薬a
と試験薬Cとの併用の場合は、生理食塩水に上記と同様
に溶解した試験薬aを腹腔内に投与後、直ちに0.5(
W/V)カルボキシメチルセルロース ナトリウム水溶
液に上記と同様に懸濁した試験薬A、または試験薬B、
あるいは試験薬Cを経口投与し、この併用投与を24時
間目毎に5回にわたりくり返し実施した。
癌細胞接種後14日目にそれぞれ腫瘍を摘出し秤iした
。各試験薬投与群における平均腫瘍型f!) (Wt)
と試験薬無投与群における平均腫瘍重量(%1lC)と
を算出後、下式により抗腫瘍率を求めた。
Wt 抗腫瘍率(%)= (1−−)X100c (3)試験結果 第1表 上記の試験結果が示す通り、本発明の薬剤はシスプラチ
ンの制癌作用を明らかに増強する。
試験例2(副作用軽減効果) (1)試験材料 (イ)使用動物:ウィスター系雄性ラット(7通令1体
@170〜200g 、一群6匹)(ロ)試験薬(投与
量) a:シスプラチン(1回当りの投与量は2mg/kg) A:実施例1の樗薬せ草湯乾燥エキス末(1回当りの投
与量は1000mg/ kg)a+A :シスプラチン
および実施例1の巧薬せ草湯乾燥エキス末(両者を併用
1回当りの投与量は前者2 ms7 kg 、後者10
00■g/kg) B:実施例2の白虎加人参湯の乾燥エキス末(1回当り
の投与量は1000mg/ kg)a+B :シスプラ
チンおよび実施例2の白虎加人参湯乾燥工革ス末(両者
を併用、1回当りの投写部は前者2 mg/ kg 、
後者1000mg/kg) C:実施例3の十全大補湯乾燥エキス末(1回当りの投
与量は1000脂g/ kg)a+C:シスプラチンお
よび実施例3の十全大補湯乾燥エキス末(両者を併用、 1回当りの投与量は前者2■g/ kg 、後者100
0膳g/kg) (2)試験方法 試験薬a、試験薬A、試験薬B、試験薬Cをそれぞれ単
独で、あるいは試験薬aと試験薬Aとを併用、試験薬a
と試験薬Bとを併用または試験薬aと試験薬Cとを併用
して24時間目毎に5回にわたりラットに投与した。試
験薬aを単独で投与する場合は、生理食塩水に溶解(濃
度o、Lsg/sU) した試験薬aを24時間目毎に
5回にわたり尾静脈内に注射した。試験薬A、試験薬B
または試験薬Cをそれぞれを単独で投与する場合は、0
.5 (W/V)%カルボキシメチルセルロース ナト
リウム水溶液に懸濁(W度100層g/mQ)した各試
験薬を24時間目毎に5回にわたり経口投与した。試験
薬aと試験薬Aとの併用、試験薬aと試験薬Bとの併用
または試験薬aと試験薬Cとの併用の場合は、生理食塩
水に溶解(濃度0.4s+g/++dり シた試験薬a
を尾静脈内に注射後直ちに、0.5(W/V)%カルボ
キシメチルセルロース ナトリウム水溶液に懸’lAC
濃度100mg/aQ)した試験薬Aまたは試験薬Bあ
るいは試験薬Cを経口投与し、この併用投与を24時間
目毎に5回くり返した。
最終の投与後5日目にラットの体重測定および採血を行
い、下記の如くして(イ)体重変化率および(ロ)血清
中尿素窒素量(BUN値)上昇率を求めた。
(イ)体重変化率(%):試験薬投与直前のラットの体
重(Xg)および各試験薬最終投与5日後のラットの体
重(Y g)を秤量し、各試験薬投与群ラットの体重変
化率を下式により求めた。
(ロ) BUN値ヒ昇率(%):各試験薬投与群ラット
あるいは試験薬無投与群ラットの大腿部動脈より採血し
たmsを室温下3000rp■で15分間遠心分離し、
被検血清を得た。この被検血清中のBUN値を、ウレア
ーゼ・インドフェノール法に基づく尿素窒素測定用キッ
ト(Urea NB−Test vaka)を用いて測
定した。すなわち上記被検血清の内、その20終りを試
験管に取り1発色試液A(ウレアーゼ溶液l容をpH7
,0のリン酸緩衝液20容で希釈した液)2.0 @Q
を加えよく混合し、37℃で15分間加温した。これに
発色試液B(次亜塩素酸ナトリウムおよび水酸化ナトリ
ウムを含有する液)を2.0 IQ加え良く混合し37
℃で10分間加温して検液を調製した。一方、尿素含量
50■g/dfLの水溶液あるいは蒸留水をそれぞれ2
OILlずつ試験管にとり、これらと発色試液Aおよび
発色試液Bとを用い、上記の検液の調製の場合と同様に
処理してそれぞれ標準液および盲検液を調製した0分光
光度計により盲検液を対照として570n層における検
液および標準液の吸光度を測定し、次式により被検血清
中のBUN値を求めた。
上記の如くして、薬剤無投与群ラット血清中のBUN値
(BUNc)および薬剤投与群ラット血清中のBUN値
(BUNt)を求めた後、下式によりBtlN値上昇値
上乗率た。
(3)試験結果 第2表に示す。
第2表 上記の試験結果が示す通り、本発明の薬剤はシスプラチ
ンに起因する副作用を軽減させる。
試験例3(致死毒性の緩和) (1)試験材料 (イ)試験動物CICR系雄性マウス(6i1M令、体
重28〜29g、一群10匹) (ロ)試験薬(投与量) a:シスプラチン(1回当りの投与量−6履g/kg) A:実施例1の巧薬せ草湯乾燥エキス末(1回当りの投
与量1000mg/ kg)a+A:シスプラチンおよ
び実施例1の萄薬せ草湯乾燥エキス末(両者を併用、 1回当りの投与量は前者6 mg7 kg 、後者 1
000mg/kg) B:実施例2の白虎加人参湯乾燥エキス末(1回当りの
投与! 10100O/ kg)a+B :シスプラチ
ンおよび実施例2の白虎加人参湯乾燥エキス末(両者を
併用、1回当りの投与量は前者6mg/kg、*者10
00■g/kg) C:実施例3の十全大補湯乾燥エキス末(1回当りの投
与量1000mg/ kg)a+C:シスプラチンおよ
び実施例3の十全大補湯乾燥エキス末(両者を併用、 1回当りの投与量は前者6 sg/ kg 、後−J1
1000mg/kg) (2)試験方法 試験薬a、試験薬A、試験薬B、試験薬Cをそれぞれ単
独で、あるいは試験薬aと試験薬Aとを併用、試験薬a
と試験薬Bとを併用または試験薬aと試験薬Cとを併用
して24時間目m95回にわたりマウスに投与した。試
験薬aを単独で投与する場合は、生理食墳水に溶解(濃
度o、e■g/mfl) l、た試験薬aを24時間目
m95回にわたり尾静脈内に注射した。試験薬A、試験
薬Bまたは試験薬Cをそれぞれを単独で投与する場合は
、0.5 (W/V)%カルボキシメチルセルロース 
ナトリウム水溶液に懸濁(濃度Looms/all:し
た各試験薬を24時間目m95回にわたりそれぞれ経口
投与した。試験薬aと試験薬Aとの併用、試験薬aと試
験薬Bとの併用、または試験薬aと試験薬Cとの併用の
場合は生理食塩水に溶解(濃度0.8mg/aQ) し
た試S薬aを尾静脈内に注射後直ちに、0.5(W/V
)%カルボキシメチルセルロース ナトリウム水溶液に
懸濁(eJ度100mg/aQ) した試験薬Aまたは
試験薬Bあるいは試験薬Cを経口投与し、この併用投与
を24時間目m95回くり返した。その後8日間マウス
の生存数を観察し、投与終了日から経過日数毎に生存率
を求めた。
(3)試験結果 第3表 I―記のように本発明の薬剤は、シスプラチンと併用す
ると、シスプラチンの致死毒性を緩和させる。
試験例4(急性毒性試験、 LD50)(+)試験材料
および試験方法 実施例1の萄薬せ草湯乾燥エキス末、実施例2の白虎加
人参湯屹燥エキス末または実施例3の←全大補湯屹燥エ
キス末を0.5(W/V)%カルボキシメチルセルロー
ス ナトリウム水溶液に懸濁(濃度1000諺g/aQ
)して、ddY系雄性マウス(6i11令1体重26〜
29g、一群lO匹)に経口投与し、投与後2週間まで
の死亡数を観察した。
(2)試験結果 ヒ記の各乾燥エキス末10g/kgを投与しても、全く
死亡例を認めず、本発明の薬剤のLD50値は10g/
kg以Fである。
以、ヒの試験例1〜試験例4の結果から1本発明の薬剤
が有効でかつ安全性の高い、シスプラチンの制癌補助剤
となり得ることが明らかである。
〔実施例〕
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例14薬甘草湯の乾燥エキス末の製造司薬5kgと
甘草5kgからなる混合生薬に水100交を加えて約1
00℃で1時間加熱抽出した。抽出液をろ過し、ろ液を
約101まで減圧濃縮後、噴霧乾燥して乾燥エキス末2
.4 kgを得た。
実施例2 白虎加人参湯の乾燥エキス末の製造知母5k
g、石膏15kg、甘草2 k、 、精米8kgおよび
人参1.5kgからなる混合生薬に水315見を加えて
約100℃で1時間加熱抽出した。抽出液をろ過し、ろ
液を約301まで減圧濃縮後、噴霧乾燥して乾燥エキス
末2.5 kgを得た。
実施例3 +全大補湯の乾燥エキス末の製造人参、焚書
、白危、侠苓、当帰、荀薬、地黄、用芦、桂皮の各3k
gおよび甘草1.5kgからなる混合生薬に水2851
を加えて約100℃で1時間加熱抽出した。抽出液をろ
過し、ろ液を約281まで減圧l5ilil後、噴霧乾
燥して乾燥エキス末5.7 kgを得た。
実施例4 q薬せ草湯エキス細粒剤の製造主薬(実施例
1の乾燥エキス末)2.9重量部乳糖        
      1.5重量部トウモロコシデンプン   
   1.0重量部結晶セルロース         
0.4重量部ステアリン酸マグネシウム    0.1
重暗部無水ケ・イ酸          0.1重湯部
υ ヒ記の各成分を十分混合し、この混合物を圧縮成型機に
より板状物とした後、オシレーターで粉砕粒状とし、整
粒篩別してtg中に生薬483 mgを含む細粒剤を得
た。
実施例5 白虎加人参湯エキス細粒剤の製造J 主薬(実施例2の乾燥エキス末)2.6重量部乳糖  
            1.5重量部トウモロコシデ
ンプン      1.4重量部結品セルロース   
      0.3重量部ステアリン酸マグネシウム 
   0.1重量部無水ケイ酸           
0.1+量部1芳 り記の処方を用い、実施例4の場合と同様の操作を行な
って、1g中に主薬4331gを含む細粒剤を得た。
実施例6 +全大補湯エキス顆粒剤の製造■ 生薬(実施例3の乾燥エキス末)3.3重量部乳糖  
            0.9重量部トウモロコシデ
ンプン      t、3重e部ステアリン酸マグネシ
ウム    0.1重量部無水ケイ酸        
   0.4重量部1芥 上記の処方を用い、実施例4の場合と同様の操作を行な
って、1g中に生薬550 mgを含む顆粒剤を得た。
実施例7 萄薬せ草湯エキス錠剤の製造■ 主薬(実施例1の乾燥エキス末)6.0重量部乳糖  
            2.0重量部トウモロコシデ
ンプン      t、o重ts合成ケイ酸アルミニウ
ム     0.4重量部カルボキシメチルセルロース カルシウム 0.5重量部 ステアリン酸マグネシウム    0.1重量部iさ 丑記各成分を充分混合し、この混合物を打錠機で1錠3
00 mgに打鎧して、1錠中に生薬180 Bを含む
錠剤を得た。
実施例8〜9 錠剤の製造 主薬として実施例1の乾燥エキス末のかわりに実施例2
の乾燥エキス末あるいは実施例3の乾燥エキス末を用い
る以外は、実施例7と同様の処方と操作に従って、1錠
中に実施例2の白虎加人参湯乾燥エキス末180m g
あるいは実施例3の十全大補湯乾燥エキス末180mg
を含む錠剤を得た。
実施例1O^薬せ草湯エキスカプセル剤の袈造り 主薬(実施例1の乾燥エキス末)  3.34@品一部
合敗ケイ酸アルミニウム     O,ta東に部ステ
アリン酸マグネシウム    0.08重音部■ L記の各成分を十分混合し、この混合物の380mg宛
をカプセルに充填してlカプセル中に主薬334■gを
含むカプセル剤を得た。
実施例11〜12 カプセル剤の製造 生薬として実施例1の乾燥エキス末のかわりに実施例2
の乾燥エキス末あるいは実施例3の乾燥エキス末を用い
る以外は、実施例10と同様の処方と操作に従って、l
カプセル中に実施例2の白虎加人参湯屹燥エキス末33
4■gあるい実施例3の十全大補湯乾燥エキス末334
 mgを含むカプセル剤を得た。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 芍薬甘草湯または白虎加人参湯、あるいは十全大補湯の
    抽出エキスよりなる、シスプラチンの制癌作用増強なら
    びに副作用軽減剤
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102716320A (zh) * 2012-07-13 2012-10-10 杨献华 一种治疗非小细胞肺癌的药物组合物

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