JPS62185058A - １−アミノインダンの分割方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の方法は１−アミノインダンをＲ異性体に分割す
るための有効な方法に関する。この方法は、尚収率で所
望の異性体が得られる容易な方法である。

これとは反対に、文献に記載されている方法は収率か低
くなる。この分割方法は分割剤としてＮ−アセチルロイ
シンを使用し、また水性溶液を使用するものである。歯
モル重のＤＬ−１−７ミノインダンとＬ−（→−Ｎ−７
セテルロイシンを合すことＫよって得られる塩の１００
回連続結晶化において、Ｒ（→−１−アミノインダンＬ
−←）−Ｎ−アセチルロイシンを得られそれからＲ（→
−１−７ミノインダンとＲ（ホ）塩ｒ１に塩を得ること
ができる。低収率のため分割の際の母液内に存在する塩
を回収しかつ分別結晶化する試みがなされたＢｕｌ　Ｃ
ｈｅｗ　ｅ　Ｆａｒｍ　１１５：４８５〜５００（１９
７６）。

本発明において、使用される分割剤は、米国特許第５．
７３４．９５２号明細書ＶＣ島示されてはいるが分割剤
としては使用されていないＲ−Ｎ−アセチル−３．４−
’；メトキシフェニルアラニンである。

本発明の方法は不明細査中に参考文献として採り入れら
れている米国特許第４，５０１，７３５号明細書に記載
されているインダニルアデノシンの合成における中間体
の生成Ｋｆｆｌ用することかできる。

本発明の方法は、前記した方法における低収率のものと
比べると著しく改良された８３％もの収率でＲ（−１−
１−アミノインダンを生成することができる。

本発明は１−アミノインダンをＲ−異性体に分割するた
めの著しく改良された方法に関する。

インダニルアデノシンの合成における中間体（式中、Ｒ
１は であり、〔ここでＸは水素、低級アルキル、ヒドロキシ
により末端置換された低級アルキル、低級アルコキシ、
カルボキシル、０Ｒ（Ｒは水素、低級アルキル、低級ア
ルカノイル、ベンゾイル、フェニル、ハロゲンにより置
換されたフェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、また
はトリフルオロメチルである）であシ；Ｙは水素、低級
アルキル、ヒドロキシにより置換された低級アルキル、
低級アルコキシ、０Ｒ（Ｒは水素、低級アルキル、低級
アルカノイルまたはベンゾイルである）でありｅｚ及び
２′は各々独宜して水素、ハロゲン、ニトロ、トリフル
オロメチル、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アル
コキシであ’）ｐＲｓは水素または低級アルキルであり
　ｐ　”は水素、アセチルまたはベンゾイルである〕で
あＪ）；Ｒ２は水素またはハロゲンである）で示される
インダニルアデノシン、そのリアステレオマー、それら
の混合物及び薬学的に許容され得るその酸付加塩である
。

式！及びＨの化合物において、「低級アルキル」という
用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状
のアルキル基、例えはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、θｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、アミル、イソアミル、ネオペンチル、ヘキシル
衿ヲ包含することを意味する。

低級アルキルは前記低級アルキルの定義と同様に、１〜
６個の炭素原子を有する０−アルキルである。

ハロゲンはフッ素、塩素及び臭素を包含する。

式■の化合物は遊１１１Ｉ塩基及び酸付加塩の両形態Ｖ
Ｃおいて１用である。

薬学的に許容され得る塩は無機酸例えば塩酸及び硫醗、
並びに壱機酸例えはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−）ルエンスルホン／！ｉｔ’等よｐ統導され
たものである。

式ｆの化合物はざらにＮ６側鎖において不斉炭素原子を
含むことかできる。

合成スキームＩの工程６及び４は本発明を示すものであ
る。

本発明の本質的な％徴は米画特ｒＦ第３，７５４．９５
２号明ａＷに記載のＬ　−ＤＯＰＡ合成の副生成物とし
て得られる分割剤Ｒ−Ｎ−７セチルー６．４−ジメトキ
シフェニルアラニンにより分割か改心され、それにより
ミ終生酸物の７ｇｒ望の鏡像異性体の全収率が高められ
るという発Ｗ　Ｉ／Ｃ基づく。

工程　１ ■ 工＠　２ ｆｌ（Ｒ，ｆ３） ■ 工５４ １ｉｔ（Ｒ，Ｒ） 工程１において、１−インダノンをヒドロキシルアミン
及び塩基により処理し、１−インダノンオキンムを生成
させる。工程２において、オキシムを水素添加して、相
当するＲ及びＳの両形態の４＠１アミンを生成する、工
程３において、１ｉ４１アミンをその後アルコール中Ｄ
−Ｎ−アセチル−３．４−ジメトキシ−フェニルアラニ
アに加えて第１アミンの（ＲＩＲ）及び（Ｒ，Ｓ）塩を
生成する。ｔｕｔｓ）塩がまず結晶化し、（Ｒ，Ｒ）塩
は水溶性である。これらをｒ過により分離する。

母液を濃縮及び冷却すると、所望のＲ，Ｒ！４性体が高
収率及び光学的に高純度で沈殿する。工程５において、
Ｒ第１アミンと第３アミン及び６−クロロゾリンリボシ
ドとを反応させると、本発明の式■を有するアデノシン
化合物例えば、Ｎ６−　ＣＩ−＠−イｙグニル〕アデノ
シンが生成スる。

本発明の好適実施例はＲ，Ｂ及びＲ，Ｒジアステレオマ
ーが高収率で完全に分離されるような第１アミンの塩の
生成において、工程３でメタノールを使用する。

他の好適な実施例はＦ液を処理するために塩基水酸化カ
リウムを使用する。

さらＫその他の好適な実施例は式ＩＦＣ式中、ｘ、　ｙ
、　ｚ及び２′は水素である）のＲ形態物が生成される
方法である。　　　゛ 特に好適な実施例は式■の化合物が、Ｎ４−ＣＩ−（６
）−インダニル〕−アデノシンまたはその薬学的に許容
され得る塩である方法であって、これらはＲ−Ｎ−７セ
テルー３．４−ジメトキシフェニルアラニンを分割剤と
する方法により得られる。

式Ｉの化合物はアデノシン受容体において親和性が異な
ることが発見されている。

これらの化合物は動物試験において精神分裂症のような
主な精神病の治療に対する神経弛緩性活性を予知する活
性を有する。これらの化合物はまた、鎮静及び催眠性を
も有し、そのままで睡眠障害の治療に対して有用である
。

さらに、これらの化合物は高血圧の治療に対する抗高血
圧剤として有用である。また冠血流を増大させ、そのま
までアンギナ及び心筋虚血の治療において有用である。

以下の実施例は本発明を説明するものであって、本発明
を限定するものではない。

実施例　１ １−インダノンオキシムの調製 機械攪拌器、還流冷却器及び温度計を具備する１２を容
の菌類フラスコｆｌｃ５．６ｔの脱イオン水を入れた。

ヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。清澄な無色の溶液
が得られＣＰ１２．５）、これに脱イオン水によ、９２
．４　ｔに希釈された５０％の水酸化ナトリウム４７５
−を加えた（ＰＨ６，２）。

１−インダノン１に５Ａ無水エタノール２．４を中に溶
解し、フラスコに加えた。わずかに満った溶液を還流温
度で１５分間加熱した。３９℃において白色の固形物が
沈殿し始めた。この混合物を室温まで冷却し、その後氷
水浴中で冷却した。

この生成物をｅ別し、冷水２ｔずつを用いて３回洗浄し
た。この生成物を真空炉内で４６℃において乾燥させた
。白色の綿状の固形物が得られた。

重量＝５２２．４ｔ、収率９８．６％、ｍｐ１４２〜１
４４℃１１ＰＬｏ（１８１７０Ｘ１４２Ａ）：９９．５
％工Ｒ（ＫＢｒ）　Ｎ　１８４１．９５０　（満足でき
る）ＮＭｕｔａ６　ＤＭ８０）　Ｘ　２８４．Ａ　８８
５　（満足できる）微量分析（０９Ｈ９ＮＯ） 理論値　７３．４５　６．１６　９．５２実測値　７五
５５　６．２１　９．５０実施例　２ １−７ミノインダンの調製 オキシム（１６Ｏｆ、１．０８７モル）を１６％の無水
アンモニアを含有する冷メタノール１．６を中に溶解し
た。ラニーニッケル触媒（１２ｒ）を加え、この混合物
を５　Ｑ　ｐｓｉの一定圧力下で水素添加した。２４．
５時間後に理論酌量に近い水素が吸収された。水素添加
中の温度範囲は１５〜４０℃であった。ト過されたメタ
ノール溶液を回転式蒸発器（最大浴温夏、４０℃）で−
縮した。

残留物をＧｏｏ（１’ｌｏｅテフロンバツキングを充填
した短い４インカのカラム全通して抽出した。

１２５ｖの主要フラクションｔ−５７℃（０，３５！！
ＩＩ＋）において採取した。　′ 収率８６．４％ Ｇｏ　（１８０９６Ｘ１３５）９９．３％ＨＰＬＯ（１
８１７０Ｘ１４６０）９９．６％実施例　３ （Ｒ，Ｓ）　１−７ミノインダンのＲ−Ｎ−アセチル−
３．４−ジメトキシフェニルアラニンの（Ｒ，Ｒ）及び
（Ｒ，Ｓ）塩への分割 機械撹拌器、窒素ブランケットアダプター、還流冷却器
及び温度計を具備する５を容の三頚フラスコにＤ−Ｎ−
アセチル−３，４−ジメトキシフェニルアラニンとメタ
ノール２．５ｔを加えた。

この？８液を６０℃に加熱し、調節下に還流を保持する
ためにメタノール２５０ｄ中（ＲＩＢ）　−１−アミノ
インゲン溶液をゆつくり加えた。白色の固形物が沈殿し
たが、これは（Ｒ，Ｓ）塩であった。（Ｒ，Ｒ）塩は１
８液中に残っていた。攪拌して室温まで冷却した後、こ
の混合物を冷室に一晩保管した。固形物を沢別し、少量
ずつ冷メタノールで数回洗浄し、次いで１０簡の圧力下
で２４時間真空炉内におい【乾燥させた。Ｒ，Ｓ塩２０
０Ｆ（９７，５％）が得られた。

ｍｐ　２１２．５〜２１４．５℃、（ａ）Ｄ＝−５３，
１℃（０Ｈ５０Ｈ中１６０３％） 微量分析（０２２Ｈ２ｅＮ２０５） ｍ論値　６５．９８　７０５　６．９９実測値　６５．
９６　７．０１　７．１１前記よシ得られたＰ液を活性
炭で処理し、沢過し、次いで回転式蒸発器で１．８ｔに
なる１で蒸発させた。少量の沈殿物音ｆ別するとＭ童１
５４Ｐ、ｍｐ　１８９〜１９０℃であった。

この−Ｐ液を冷蔵庫に一晩保管した。白色の固形物＋ｆ
”別し、冷メタノール５０−ずつを用いて３回洗浄した
。庄成物を真空炉で６８℃で乾燥させるとＲ，Ｒ異性体
１４０ｆが得られた。

収率６８．２％、ｍｐ　１９４．５〜１９５．８℃、＠
、１Ｄ＝５２５０（メタノール中１．０９％） 前記よシ得られたｆ＋／＆を約９００−までｍ縮し、さ
らに−晩冷蔵庫に保管して！Ｓｌ！２の収量のＲ，Ｒ異
性体が得られた。

重量＝２９．９ｆ、収率１４，６％、ｍｐ１９１〜１９
３℃、＠）、ｊ’　＝　−４９，２゜ 微量分析：満足できる 第１及び第２の収量の全体の収率は８２．８％であった
。第１及び第２０両牧童を次の反応のために合した。

実施例　４ Ｒ−（→−アミノインダンの調製 脱イオン水１．４を中Ｋ　Ｒ，Ｒ塩１８７ｆｆ、溶解す
ることによｆｉＲ−１−７ミノイングン遊離塩基を単離
し、充分量の５０％ＫＯＨ溶液を加え″′Ｃ田１２．９
とした。混合物をジエチルエーテル１．４ｔずつを用い
て３回抽出した。合した抽出物を無水Ｍｇ８０４上で乾
燥させ、回転式蒸発器（浴温度６６℃）で溶媒をできる
だけ多く除去した。フラスコ上の真全状態を窒素により
解除して炭酸塩の生成を防止した。この方法により得ら
れたＲ−１−アミノインダン０．５一部分を同定のため
に塩酸塩へ変換した。

ｍｐ２３７〜２５８Ｃ，＠）、＝＋３．５℃（メタノー
ル中１％溶液） 理論値　６３．７２　７．１３　８．２６実側値　６３
．８３　７．２１　　８．２５残留液体を無水３Ａエタ
ノール２００ｄｔ−希釈し、窒素雰囲気下に保持した。

実施例　５ Ｎ６−［１−（６）−インダニル〕アデノシンの調製５
を谷の菌類フラスコに、密閉された機械攪拌器、温度計
、還流冷却器及びＮ２ブランケットアダプターを備えた
。このフラスコにｊＡ無水エタノール１５６＋＋４６−
クロロ−プリンリボシド１２６．８？、乾燥トリエチル
アミン６５，４−及び前記１Ｃよシ得られたＲ−１−ア
ミノインダンのアルコールｍＨを加えた。わずかに緑色
がかった＠ｆ＠液を２４時間還流温度ンこ加熱し、室温
まで冷却し、次いで冷賦庫で一晩保管した。

生成物をｒ過により採集し、冷３Ａ７　ｋ　：Ｉ−ル１
００ｒＩｔずつを用いて３回洗浄し、最大温度８８℃に
おいて真空炉中で乾燥した。１２１８２の白色結晶固体
が得られた。

収率７４．９％、ｍｐ１８６．７〜１８８．５℃（完全
に融解）。

頁止試料との混融試験ではほとんど降下を示さな７）ｚ
つだ。

ＨＰＬ（！　（１８６４３Ｘ２０）９９．７％工Ｒ（Ｋ
Ｂｒ）Ｎ　１８４２４８２（満足できる）ＮＭＲ（ｄ４
　ＤＭ８０１１８４０７７２及びＤ２０交換）（満足で
きる） 回ｋＡ−２６６２８＠）ｊ５＝＋４．３°（ｐｉｏｐｃ
ｌ＝＋　１．０７　％　）水（Ｋ−Ｆ）なし 微量分析（Ｏｔ９Ｈ２１ＮｓＯ４） 理論値　５９．５２　５．５２　１８．２７測定値　５
９．２１　　５．５６　　１８．６２特許出願人　　ワ
ーナーーランパート・コンパニー外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素、低級アルキル、ヒドロキシにより末
   端置換された低級アルキル、低級アルコキシまたはカル
   ボニルであり；Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキシに
   より末端置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ま
   たはＯＲ（式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルカ
   ノイルまたはベンゾイルである）であり；ＺおよびＺ′
   は各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロ
   メチル、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキ
   シであり；Ｒ＿３は水素または低級アルキルである）で
   示される化合物のＲ異性体の製造法において、下記の工
   程、 ａ）アルコール中Ｒ−Ｎ−アセチル−３、４−ジメトキ
   シフェニルアラニンと前記定義の前記式で示される化合
   物の（Ｒ、Ｓ）混合物とを反応させ； ｂ）沈殿した（Ｒ、Ｓ）塩を除去し； ｃ）（Ｒ、Ｒ）塩を含有するろ液を濃縮し、塩基により
   処理し、公知方法に従つて前記化合物の所望のＲ異性体
   を分離及び単離する ことからなる前記化合物のＲ異性体の製造方法。 ２）前記工程（ａ）において、アルコールが低級アルカ
   ノールである特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３）前記工程（ａ）において、アルコールがメタノール
   である特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ４）前記化合物（Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＺ′は水素である）の
   Ｒ体が製造される特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ５）Ｒ＿３が水素である特許請求の範囲第４項に記載の
   方法。