NO165490B - Fremgangsmaate for spaltning av 1-aminoindan. - Google Patents
Fremgangsmaate for spaltning av 1-aminoindan. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165490B NO165490B NO870409A NO870409A NO165490B NO 165490 B NO165490 B NO 165490B NO 870409 A NO870409 A NO 870409A NO 870409 A NO870409 A NO 870409A NO 165490 B NO165490 B NO 165490B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- salt
- aminoindane
- isomer
- methanol
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- CDJLVVKXGZXTPW-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-acetamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C[C@@H](NC(C)=O)C(O)=O)C=C1OC CDJLVVKXGZXTPW-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XJEVHMGJSYVQBQ-SECBINFHSA-N (1r)-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-chloropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2N=C1 XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- ATEGUFMEFAGONB-KTKRTIGZSA-N (nz)-n-(2,3-dihydroinden-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(=N/O)\CCC2=C1 ATEGUFMEFAGONB-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIOQSFYQPBHDHQ-XTMLTMLVSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@]1(C2C3=CC=CC=C3CC2)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O XIOQSFYQPBHDHQ-XTMLTMLVSA-N 0.000 description 1
- -1 1-(R)-indanyladenosine Chemical compound 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L disodium;3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC2=C1 VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse er en effektiv metode for spaltning av 1-aminoindan til R-isomeren. Fremgangsmåten er en enkel metode som gir høye utbytter av den ønskede isomer.
Fremgangsmåten beskrevet i litteraturen gir derimot lavt utbytte. Den beskrevne spaltning benytter N-acetylleucin som spaltningsmiddel og benytter en vandig oppløsning. Ved 100 på-følgende krystallisasjoner av saltet oppnådd ved å kombinere ekvimolare mengder av DL-l-aminoindan og L-(-)-N-acetylleucin, var det mulig å oppnå R-(-)-1-aminoindan-L-(-)-N-acetylleucin hvorfra R-(-)-1-aminoindan og R-(+)-hydrokloridet ble oppnådd. Lavt utbytte førte straks til forsøk på å gjenvinne og fraksjonert krystallisere saltene som fantes i moderluten fra spaltningen. Bull. Chim. e Farm. 115:489-500 (1976).
I foreliggende oppfinnelse er det som spaltningsmiddel benyttet R-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalanin som er beskrevet i US-patent 3.734.952 men ikke benyttet som spaltningsmiddel.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse kan benyttes til å danne mellomprodukter i syntesen av indanyl-adenosiner, forbindelser som er beskrevet i US-patent 4.501.735.
Foreliggende fremgangsmåte gir betydelig forbedret utbytte, 83% utbytte av R-(-)-1-aminoindan, sammenlignet med meget lave utbytter i den ovenfor omtalte fremgangsmåte.
Foreliggende oppfinnelse er betydelig forbedret fremgangsmåte for spaltning av 1-aminoindan til R-isomeren.
Dette er mellomprodukter i syntesen av indånyladenosiner med formelen: hvor R^ er resten av en forbindelse med formelen:
R' er hydrogen, acetyl eller benzoyl, og R2 er hydrogen eller halogen og diastereomerene eller blandingene derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelser med formel I er nyttige både i fri baseform og i form av syreaddisjonssalter.
Farmasøytisk akseptable salter er de som er oppnådd fra mineralsyrer så som saltsyre og svovelsyre og organiske syrer så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Forbindelser med formel I kan inneholde flere asymmetriske karbonatomer i N<6->sidekjeden.
Trinn 3 og 4 i Synteseskjema I illusterer den foreliggende oppfinnelse.
Det vesentlige trekk ved foreliggende oppfinnelse er opp-dagelsen av at spaltningsmidlet R-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalanin, oppnådd som et biprodukt ved L-DOPA syntesen i US-patent 3.734.952, forbedrer spaltningen som resulterer i større total-utbytte av den ønskede enantiomere form av sluttproduktet.
I Trinn 1 behandles et 1-indanon med et hydroksylamin og en base for å danne et 1-indanonoksim. I Trinn 2 hydrogeneres oksimet for å danne et korresponderende primært amin, både R-og S-former. I Trinn 3 tilsettes det primære amin til R-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalanin i alkohol for å danne (R,R) og (R,S)-saltene av det primære amin. (R,S)-saltet krystalliserer først og (R,R)-saltet er oppløselig. Disse skilles ved filtrering. Ved konsentrering og avkjøling av moderluten utfelles den ønskede R,R-isomer i høyt utbytte og i høy optisk renhet. I Trinn 4 behandles en oppløsning av R,R-isomeren med en base for å gi R-formen av det primære amin. I Trinn 5 omsettes R-primæraminet med et tertiært amin og 6-klorpurin-ribosid for å gi adenosin-forbindelsene med formel I, for eksempel, N<6->[1-(R)-indanyl]-adenosin.
I henhold til en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse benyttes metanol i Trinn 3 for å danne saltene av de primære aminene, hvorved R,S- og R,R-diastereomerene er klart separert i høyt utbytte.
En annen foretrukket utførelsesform består i bruk av basen kaliumhydroksyd for behandling av filtratet.
Forbindelser med formel I har vist seg å ha forskjellige affiniteter i adenosin-reseptorer. Disse forbindelsene er aktive i dyreforsøk som indikerer neuroleptisk aktivitet egnet for behandling av! alvorlige psykoser, så som schizofreni. Forbindelsene har også sedative og hypnotiske egenskaper og kan således benyttes for behandling av søvnforstyrrelser.
I tillegg er forbindelsene nyttige som antihypertensive midler for behandling av høyt blodtrykk. De øker også den koronare blodgjennomstrømning og er derfor nyttige ved behandling av angina og myokardieischemi.
Eksempel
a) Fremstilling av 1- indanonoksim
I en 12 liter fire-halset kolbe utstyrt med en mekanisk
rører, en tilbakeløpskjøler og et termometer ble det anbrakt 3,6 liter deionisert vann. Hydroksylamin-hydroklorid ble tilsatt. Det oppsto en klar, farveløs oppløsning (pH 2,5) som ble tilsatt 475 ml 50% natriumhydroksyd som var blitt fortynnet til 2,4 liter deionisert vann (pH 6,2). 1-indanon ble oppløst i 2,4 liter 3A vannfri etanol og tilsatt til kolben. Den svakt blakkede opp-løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter. Et hvitt faststoff begynte å felles ut ved 39°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter anbrakt i et is-vann bad. Produktet ble frafiltrert og vasket med tre 2 liter porsjoner avkjølt vann. Produktet ble tørket i en vakuumovn ved 46°C. Et hvitt luftig faststoff ble oppnådd.
Vekt = 522,4 g
Utbytte 98,6%.
Smp. 142-144°C
HPLC (18170X142A): 99,5%.
IR (KBr) N 1841,950, tilfredsstillende
NMR (d6 DMSO) x 284,A883, tilfredsstillende
Makroanalyse: beregnet for CgHgNO:
C, 73,45; H, 6,16; N, 9,52
Funnet: C, 73,33; H, 6,21; N, 9,50
b) Fremstilling av 1- aminoindan
Oksimet (160 g, 1,087 mol) ble løst opp i 1,6 liter kald
metanol inneholdende 16% vannfri ammoniakk. Raney-nikkel-katalysator (12 g) ble tilsatt og blandingen hydrogenert ved et
konstant trykk på 3,5 kg/cm<2> . En nesten teoretisk mengde hydrogen var absorbert etter 24,5 timer. Temperaturområdet under hydrogeneringen var 15-40°C. Den filtrerte metanoloppløsningen ble konsentrert på rotasjonsfordamper (maksimum badtemperatur, 40°). Residuet ble destillert gjennom en 10 cm kolonne pakket med Goodloe teflonlegemer. Hovedfraksjonen på 125 g ble oppsamlet ved 57°C (0,35 mm).
Utbytte 86,4%.
GC (18096X135) 99,3%
HPLC (18170X146C) 99,6% c) S paltning av ( R. S) 1- aminoindan til ( R. R)- og ( R. Sl-saltene av R- N- acetvl- 3. 4- dimetoksyfenylalanin
Til en 5 liter, trehalset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, et nitrogeninnløp, en tilbakeløpskjøler og et termometer ble det tilsatt R-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalanin og 2,5 liter metanol. Oppløsningen ble oppvarmet til 60°C og en oppløsning av (R,S)-1-aminoindan i 250 ml metanol ble langsomt tilsatt for å holde tilbakeløpet under kontroll. Et hvitt faststoff ble utfelt som (R,S)-saltet. (R,R)-saltet forble i oppløsning. Etter omrøring og avkjøling til romtemperatur ble blandingen oppbevart i et kaldt rom natten over. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med små porsjoner kald metanol og tørket i en vakuumovn ved 10 mm trykk i 24 timer. Det ble oppnådd 200 g (97,5%) av R.S-saltet.
Smp. 212,5-214,5°C
C°0B3 = -53,1° (1,03% i CH30H)
Mikroanalyse: beregnet for C22H28<N>2°5<:>
C, 65,98; H, 7,05; N, 6,99
Funnet: C, 65,96; H, 7,01; N, 7,11
Ovenstående filtrat ble behandlet med kull, filtrert og redusert i volum til 1,8 liter i en rotasjonsfordamper. Litt av bunnfallet ble frafiltrert,
Vekt = 1,54 g,
Smp. 189-190°C.
Filtratet ble anbrakt i kjøleskap over natten. Det hvite faststoff ble frafiltrert og vasket med tre 50 ml porsjoner kald metanol. Produktet ble tørket i en vakuumovn ved 68°C for å gi 140 g av R,R-isomeren.
Utbytte 68,2%.
Smp. 194 ,5-195,8°C
[a]B3 = "52,8° (1,09% i metanol)
Ovennevnte filtrat ble konsentrert til ca. 900 ml og videre hensatt i kjøleskap natten over for å gi ytterligere en porsjon av R,R-isomeren.
Vekt = 29,9 g
Utbytte 14,6%
Smp. 191-193°C
[cx]<2>)<3><=> -49 ,2°
Mikroanalyse: tilfredsstillende
Totalutbyttet av de to fraksjonene = 82,8%.
Begge fraksjonene ble kombinert for de etterfølgende omsetninger.
d) Fremstilling av R(-)- aminoindan
Den frie basen av R-l-aminoindan ble isolert ved å løse opp
187 g av R,R-saltet i 1,4 liter deionisert vann og tilsette tilstrekkelig 50% KOH-oppløsning til å oppnå pH 12,9. Blandingen ble ekstrahert med tre 1,4 liter porsjoner dietyleter. De kombinerte ekstraktene ble tørket over vannfri MgS04 og mest mulig av oppløsningsmidlet fjernet på en rotasjonsfordamper (badtemperatur 36°C). Vakuumet i kolben ble erstattet med nitrogen for å hindre karbonatdannelse. En 5,0 ml porsjon av R-1-aminoindanet oppnådd på denne måten ble omdannet til hydro-kloridsaltet for identifikasjonsformål.
Smp. 237-238°C
[cx]<2>)<3> = +3,5°C (1% oppløsning i metanol)
Mikroanalyse: beregnet for CgHnN.HCl:
C, 63,72; H, 7,13; N, 8,26
Funnet: C, 63,83; H, 7,21; N, 8,25
Den gjenværende væske ble fortynnet med 200 ml vannfri 3A etanol og holdt under nitrogenatmosfære.
e) Fremstilling av N—- f 1-( R)- indanvl1adenosin
En 5 liter firehalset kolbe ble forsynt med en forseglet
mekanisk rører, et termometer og tilbakeløpskjøler og en N2-tilførsel. Kolben ble tilsatt 156 ml 3A vannfri etanol, 126,8 g
6-klorpurin-ribosid, 65,4 ml tørr trietylamin og den alkoholiske oppløsning av R-l-aminoindan oppnådd ovenfor. Den svakt grønne suspensjonen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer, avkjølt til romtemperatur og deretter anbrakt i kjøleskap natten over.
Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med tre
100 ml porsjoner kald 3A alkohol og tørket i en vakuumovn ved en maksimumstemperatur ved 88°C. Det ble oppnådd 121,8 g hvitt krystallinsk faststoff.
Utbytte 74 ,9%.
Smp. 186,7-188,5°C (klar smelte)
Blandingssmeltepunktet med en autentisk prøve var lavere.
HPLC (18643X2C) 99,7%
IR (KBr) N 1842 482, tilfredsstillende
NMR (d6 DMSO 11840772 og D20 veksling), tilfredsstillende Rotasjon A-26628 [a]2,3 = +4,3° (1,07% i DMF)
Vann (K-F) Intet
Mikroanalyse: beregnet for C19H21N5O4<:>
C, 59,52; H, 5,52; N, 18,27
Funnet: C, 59,21; H, 5,56; N, 18,62.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av R-isomeren av en forbindelse med formel
karakterisert ved(a) omsetning av R-N-acetyl-3,4-dimetoksyfenylalanin i en alkohol med en (R,S)-blanding av en forbindelse med den ovenfor angitte formel og definisjon; (b) fjerning av det utfelte (R,S)-salt; (c) konsentrering av filtratet inneholdende (R,R)-saltet, behandling med base, separering og isolering av den ønskede R-isomeren av forbindelsen ovenfor etter kjente fremgangsmåter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at i trinn (a) anvendes en lavere alkanol.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at i trinn (a) anvendes metanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/824,988 US4833273A (en) | 1986-02-03 | 1986-02-03 | Process for the resolution of 1-aminoindanes |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO870409D0 NO870409D0 (no) | 1987-02-02 |
| NO870409L NO870409L (no) | 1987-08-04 |
| NO165490B true NO165490B (no) | 1990-11-12 |
| NO165490C NO165490C (no) | 1991-02-20 |
Family
ID=25242822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO870409A NO165490C (no) | 1986-02-03 | 1987-02-02 | Fremgangsmaate for spaltning av 1-aminoindan. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4833273A (no) |
| EP (1) | EP0235590A3 (no) |
| JP (1) | JPS62185058A (no) |
| KR (1) | KR870007932A (no) |
| AU (1) | AU592143B2 (no) |
| CA (1) | CA1282080C (no) |
| DK (1) | DK52587A (no) |
| FI (1) | FI870425L (no) |
| HU (1) | HU200159B (no) |
| IE (1) | IE870189L (no) |
| IL (1) | IL81432A (no) |
| NO (1) | NO165490C (no) |
| NZ (1) | NZ219137A (no) |
| OA (1) | OA08476A (no) |
| PH (1) | PH22740A (no) |
| PT (1) | PT84233B (no) |
| ZA (1) | ZA8719B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5914349A (en) | 1994-01-10 | 1999-06-22 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
| ES2241064T3 (es) | 1996-12-18 | 2005-10-16 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Derivados de aminoindano. |
| US6737547B1 (en) | 1998-12-31 | 2004-05-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using N-acyl-1H-aminoindenes |
| IL141690A (en) * | 2001-02-27 | 2004-06-20 | Isp Finetech Ltd | Process for preparation of rasagiline and its salts |
| US20040010038A1 (en) * | 2002-02-27 | 2004-01-15 | Eran Blaugrund | Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors |
| CN103142570A (zh) * | 2005-12-09 | 2013-06-12 | 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 | 低剂量Ladostigil 用于神经保护的用途 |
| TW200744576A (en) * | 2006-02-24 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof |
| CN101062897B (zh) * | 2006-04-25 | 2011-11-23 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种制备2，3-二氢-1h-茚-1-胺及其衍生物的改进方法 |
| CN102123980B (zh) | 2008-06-02 | 2014-05-07 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于制备对映异构纯胺的方法 |
| EP2181980A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-05-05 | Chemo Ibérica, S.A. | A process for the preparation of (R)-1-aminoindanes |
| EP2681186B1 (en) | 2011-03-03 | 2016-05-11 | Synthon BV | Process of resolution of 1-aminoindan |
| EP3247697B1 (en) * | 2015-01-22 | 2020-01-08 | Farma GRS, d.o.o. | Process for the racemization of enantiomerically enriched 1-aminoindane |
| EA039557B1 (ru) | 2016-03-17 | 2022-02-10 | Фмк Корпорейшн | Способ превращения s-энантиомера в его рацемическую форму |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3028430A (en) * | 1955-03-28 | 1962-04-03 | Parke Davis & Co | Process for the production of optically active isomers of amphetamine |
| US3167566A (en) * | 1961-10-18 | 1965-01-26 | Abbott Lab | Resolution of dl-tryptophane and dl-alpha-phenylethylamine |
| CH505056A (de) * | 1968-12-27 | 1971-03-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von L-3-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-alanin |
| US3734952A (en) * | 1968-12-27 | 1973-05-22 | Hoffmann La Roche | Preparation of l-dopa |
| US3919316A (en) * | 1974-08-05 | 1975-11-11 | Lilly Co Eli | 2-Aminodichlorotetralins |
| US4132737A (en) * | 1978-02-27 | 1979-01-02 | Eli Lilly And Company | Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes |
| US4501735A (en) * | 1983-12-05 | 1985-02-26 | Warner-Lambert Company | N6-(1- and 2-benzocycloalkyl) adenosines |
-
1986
- 1986-02-03 US US06/824,988 patent/US4833273A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-02 ZA ZA870019A patent/ZA8719B/xx unknown
- 1987-01-06 CA CA000526737A patent/CA1282080C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-12 AU AU67506/87A patent/AU592143B2/en not_active Ceased
- 1987-01-23 IE IE870189A patent/IE870189L/xx unknown
- 1987-01-30 FI FI870425A patent/FI870425L/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-01-30 PH PH34792A patent/PH22740A/en unknown
- 1987-01-30 IL IL81432A patent/IL81432A/xx unknown
- 1987-02-02 EP EP87101355A patent/EP0235590A3/en not_active Ceased
- 1987-02-02 PT PT84233A patent/PT84233B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-02-02 JP JP62020635A patent/JPS62185058A/ja active Pending
- 1987-02-02 OA OA59062A patent/OA08476A/xx unknown
- 1987-02-02 HU HU87349A patent/HU200159B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-02 NO NO870409A patent/NO165490C/no unknown
- 1987-02-02 NZ NZ219137A patent/NZ219137A/xx unknown
- 1987-02-02 DK DK052587A patent/DK52587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-02-02 KR KR870000811A patent/KR870007932A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT84233B (pt) | 1989-09-14 |
| IE870189L (en) | 1987-08-03 |
| HU200159B (en) | 1990-04-28 |
| IL81432A (en) | 1990-07-26 |
| HUT47074A (en) | 1989-01-30 |
| NO870409L (no) | 1987-08-04 |
| NZ219137A (en) | 1990-02-26 |
| FI870425A7 (fi) | 1987-08-04 |
| AU592143B2 (en) | 1990-01-04 |
| OA08476A (en) | 1988-07-29 |
| AU6750687A (en) | 1987-08-06 |
| JPS62185058A (ja) | 1987-08-13 |
| US4833273A (en) | 1989-05-23 |
| FI870425L (fi) | 1987-08-04 |
| DK52587D0 (da) | 1987-02-02 |
| NO165490C (no) | 1991-02-20 |
| ZA8719B (en) | 1988-07-04 |
| PH22740A (en) | 1988-11-28 |
| NO870409D0 (no) | 1987-02-02 |
| FI870425A0 (fi) | 1987-01-30 |
| EP0235590A3 (en) | 1989-08-16 |
| PT84233A (en) | 1987-03-01 |
| IL81432A0 (en) | 1987-08-31 |
| DK52587A (da) | 1987-08-04 |
| KR870007932A (ko) | 1987-09-23 |
| CA1282080C (en) | 1991-03-26 |
| EP0235590A2 (en) | 1987-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO165490B (no) | Fremgangsmaate for spaltning av 1-aminoindan. | |
| US5107032A (en) | Process for the preparation of o-phthalaldehydes | |
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| US9828380B2 (en) | Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate | |
| EP0342990A2 (en) | Process for preparing erythromycin A oxime or a salt therof | |
| US5001251A (en) | Optical resolution of DL-3-acylthio-2-methylpropanoic acid | |
| JPS60255760A (ja) | 新規置換ビス‐（４‐アミノフエニル）‐スルホン | |
| US5856579A (en) | Adduct salts of novel substituted benzylamines and a process for optically resolving them | |
| CA1299584C (en) | Process for producing 1,6-di(n -cyano-n -guanidino) hexane | |
| HU229188B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| US6262308B1 (en) | Process for the preparation of racemic sertraline | |
| US2945038A (en) | 5-fluorocytosine and preparation thereof | |
| KR950008971B1 (ko) | α-N-[(히포크산틴-9-일)펜틸옥시카르보닐]알기닌의 제조방법 | |
| US7205433B2 (en) | Crystal of amino acid ester salt and process for producing the same | |
| US4062891A (en) | N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine | |
| NO137498B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av lokalanestetisk virksomt 2-(n-n-propyl-tert.-amylamino)-2`, 6`-acetoxylidid | |
| US3980698A (en) | Resolution of amines | |
| CA1132598A (en) | Phenylether compounds and a process for the preparation thereof | |
| HUT56050A (en) | Process for resolving 2-amino-4phenyl-butane | |
| US6307103B1 (en) | Process for the preparation of 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkanes | |
| US4229375A (en) | 1-Aminomethyltricyclo[4.3.1.12,5 ]undecane and acid-addition salts thereof | |
| SU547447A1 (ru) | Способ получени 6-фторизоцитозина | |
| JP2002003453A (ja) | 光学活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン類の精製方法 | |
| JP2021181407A (ja) | アミドアルコール化合物の水和物及びその製造方法、並びに、及びラクトン化合物の製造方法 | |
| US2786848A (en) | Process and intermediates in the preparation of hydantoin |