JPS6214555B2

JPS6214555B2 -

Info

Publication number: JPS6214555B2
Application number: JP12776876A
Authority: JP
Inventors: Shoichiro Ozaki; Akira Awaya; Haruki Mori
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1976-10-26
Filing date: 1976-10-26
Publication date: 1987-04-02
Also published as: JPS5353670A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、強い制ガン作用を有する５―フルオ
ロウリジンリン酸エステルの新規な製造法に関す
るもので、詳しくは、次の(1)，(2)および(3)式で書
きあらわされる方法即ち、ウリジン―5′―ホスフエート（）にふ
つ素化剤（ふつ素ガス）を作用させて５―フルオ
ロウリジン―5′―ホスフエート（）を合成し、
同様にしてウリジン―3′―ホスフエート（）か
ら、５―フルオロウリジン―3′―ホスフエート
（）、ウリジン―2′―ホスフエート（）から、
５―フルオロウリジン―2′―ホスフエート（）
を合成する方法に関するものである。

５―フルオロウリジンリン酸エステルは、すぐ
れた制ガン活性を有することが本発明者らにより
見出され、制ガン剤として用いられることが可能
性が大である。この５―フルオロウリジンリン酸
エステルは、従来５―フルオロウリジンを、燐酸
化剤例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、
ジフエニルリン酸ハライド、テトラクロルピロリ
ン酸、シアノエチルリン酸、リン酸＋ジシクロヘ
キシルカルボジイミド等でリン酸化して得てい
た。（特開昭51―95081）。ところがこの方法によ
る場合、原料となる５―フルオロウリジンは極め
て高価な物質である。これに対して本発明の原料
となるウリジル酸は核酸分解産物であり、グアニ
ル酸、イノシン酸等の有用成分を分離したあとの
残りの成分であるから極めて安価な物質である。
もちろんリン酸化する必要はない。

更に本発明のメリツトは、純品のウリジン―
5′―ホスフエートを原料とすれば純品の５―フル
オロウリジン―5′―ホスフエートが得られ、純品
のウリジン―3′―ホスフエートを原料とすれば純
品の５―フルオロウリジン―3′―ホスフエートが
得られる点である。従来の方法によると純品の５
―フルオロウリジンを原料としても5′―位のみを
100％燐酸化することはむずかしく、５―フルオ
ロウリジン―5′―ホスフエートと共に2′―または
3′―ホスフエートが副生し、これらの分離には手
間がかかる欠点があつた。

本発明の方法を実施するには、ウリジンのリン
酸エステルを適当な溶媒中でふつ素ガスと接触さ
せればよい。

ふつ素ガスはそのまゝでは反応がはげしすぎる
ので窒素ガス、アルゴン、、ヘリウムのような不
活性ガスで少くとも２倍以上、好ましくは５〜
100倍に希釈して用いる。本発明の方法を実施す
るために使用する溶媒としては、水、酢酸、ヘキ
サフロロアセトン等の親水性媒体が適当である。
反応温度は溶媒の融点以上で０〜100℃が好まし
い。

反応後、窒素ガスを通じて過剰のふつ素化剤か
生成したふつ化水素ガスを追出した後、溶媒を減
圧で追出す。目的物の精製には種々の方法がある
が、例えば実施例１に記載したように、活性炭に
目的物を吸着させて、アンモニア水で溶出し、更
にDowex―１（蟻酸型）カラムにかけて溶出さ
せ目的物のフラクシヨンをとり、更に活性炭に吸
着させ、アンモニアで溶出し、酢酸バリウムで５
―フルオロウリジンリン酸エステルのバリウム塩
として結晶化させることができる。

次に本発明の方法を実施例によりのべる。

実施例１ウリジン―5′―ホスフエート1620mg（５ミリモ
ル）を、50mlの酢酸に溶解し、10℃で、窒素ガ
スで20倍に希釈したふつ素ガスを８時間導入す
る。次いで窒素ガスのみを10分間通し、過剰のふ
つ素ガスを追出す。減圧で酢酸を追出した後、残
渣にメタノール50mlを加えて後メタノールを留
去する。残渣を100mlの氷水に注ぎ、エーテル
50mlで２回抽出後、水層を2N・カ性ソーダでPH
2.0とし、クロマトグラフ用活性炭20ｇを加え、
これを活性炭カラムに充填した。水500mlで洗
い、エタノール：アンモニア水：水（50：２：
48）で溶出し溶出液1000ml、（淡黄色）を得た。
これを約20mlに濃縮しDowex―１（Formate2.2
×32cm）カラムクロマトにかけた。水280mlを流
し（５―FURが流出した）、「0.1N，ギ酸＋0.1N.
ギ酸アンモニウム」で溶出した。各フラクシヨン
15ｇを分取し、そのうちfr.76―110を集め、クロ
マト用活性炭20ｇに吸着させ、水500mlで洗浄後
エタノール：アンモニア水：水（50：２：48）
100mlで溶出し、これを20mlまで減圧濃縮（35℃
以下）し、酢酸バリウム1.10ｇ（4mM）を加
え、エタノール40mlを加えた。生成した沈澱をロ
別し、エタノール：水（２：１）（５ml×２回）、
エタノール（５ml×２回）で洗浄し乾燥した。

粗収量1670mg（収率69.9％）。これを30mlの水
に溶解し、不溶物を除去し、活性炭を加え、得ら
れる水溶液に倍量のエタノールを加えて再沈澱さ
せ精製して、白色粉状物の５―フルオロウリジン
―5′―ホスフエートのバリウム塩・四水和物を得
た。

収量1756mg（収率63.9％）。

TLC―セルロース（メルク）、Rf、（IPA：１％
硫安、３：２）0.46 過ヨード酸テスト（＋） Hanes氏テスト（＋）元素分析 C₉H₁₀O₉N₂PFBa・4H₂Oとしての計算
値； C19.67，H3.30，N5.10，P5.64，F3.46，
実験値： C19.55，H3.13，N4.96，P5.51，
F3.38，赤外線吸収スペクトルは、3420，1720―1690
（ｓ），1630，1530（ｓ），1485，1408，1372，
1270，1204，1130〜1075（vs），984，900，
875，805，785cm^-1に主要吸収をもつ。

実施例２ウリジル酸（ウリジン―5′―ホスフエート）
1620mg（５ミリモル）を50mlの水に溶解し、10
〜15℃で撹拌しながら、窒素ガスで20倍に希釈し
たふつ素ガスを12時間通じる。ついで窒素ガスの
みを20分間通じる。減圧で水を留去する。残渣を
メタノールのトリエチルアミン溶液100mlに溶解
し室温に２時間放置する。減圧でメタノールを留
去後残渣を100mlの氷水に注ぐ。以下実施例１と
同様に処理して５―フルオロウリジン―5′―ホス
フエートのバリウム塩・４水和物1792mg（65.3
％）を得た。

実施例３ウリジン―3′―ホスフエート1620mg（５ミリモ
ル）を、ウリジン―5′―ホスフエートの代りに用
いた以外は実施例１と同様に反応および後処理を
行い、５―フルオロウリジン―3′―ホスフエート
のバリウム塩・３水和物1732mg（65.2％）を得
た。

TLC―セルロース（メルク）Rf＝（IPA：１％
硫安、３：２）0.58、過ヨード酸テスト（−）、
元素分析C₉H₁₀O₉N₂PFBa・3H₂Oとしての計算値
C20.34，H3.03，N5.27，F3.57，P5.83，実験
値： C20.08，H2.78，N4.66，F3.27，P5.61。
赤外線吸収スペクトルは、3400，1680，1620，
1525，1450，1360，1265，1200，1105，982，785
cm^-1に吸収をもつ。

実施例４ウリジン―5′―ホスフエート1620mg（５ミリモ
ル）をメタノール30mlにとかし−78℃に冷却す
る。これにトリフルオロメチルハイポフロライト
1.04ｇ（10ミリモル）のトリクロルフロロメタン
50ml溶液を撹拌下に加えて30分間撹拌する。
徐々に室温にもどし減圧で濃縮後トリエチルアミ
ンを10％含むメタノール溶液30mlを加えて１時
間撹拌しついで、再び減圧で溶媒を留去する。残
渣を100mlの氷水に注ぎ、以下は実施例１と同様
に処理して５―フルオロウリジン―5′―ホスフエ
ートのバリウム塩・４水和物1431mg（52.1％）を
得た。

Claims

【特許請求の範囲】

１ウリジンのリン酸エステルにふつ素ガスを親
水性媒体中で作用させ、陰イオン交換樹脂又は活
性炭のいずれかに吸着脱離させることを特徴とす
る５―フルオロウリジンリン酸エステルの製造
法。