JPS62106060A - 純粋な塩素不含シクロプロパン−カルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｔ　ブチロラクトンを塩化水素およびブチル
゛アルコールと反応させてＴ　クロロ酪酸−エステル」
とし、次いでアルコラードにて環化反応させて弐」の化
合物とし並びにこの式」の化合物を高沸点のエステル」
にエステル交換することによって、式」の純粋な塩素不
含シクロプロパン−カルボン酸エステルを製造する方法
に関する。

容易に人手し得るＴ−ブチロラクトンから出発するＴ−
クロロ酪酸−エステルおよびシクロプロパン−カルボン
酸エステルの合成は、文献で知られている。

例えば既に、レッペ（Ｒｅｐｐｅ）は１９５５年に、Ｔ
、ブチロラクトンおよび相応するアルコールおよび触媒
としての塩化亜鉛より成る溶液中に塩化水素を導入する
ことによってワンポット法でＴ〜ジクロロ酸−メチル−
２−エチル−１−プロピル−および−ブチルエステルを
合成することを開示している（Ｒｅｐｐｅ　、　Ａｎｎ
ａｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ−ｙ現（１９５５）、
第１６３〜２２４頁］。高沸点成分が生じる為に、レノ
ベは例えばメチルエステルの場合には５０゜４ｚの僅か
な物事しか達成していない。

その為に、ドイツ特許出願公開第２．７５Ｌ１３４号明
ＨｔＢ　’＝には、０〜２０℃の低温のもとて塩化水素
の代わりにチオニルクロライドを用いる実施することを
提案している。メチルエステルの牧宇は９１．３χで比
較的に高い。しかしこの方法の場合には、チオニルクロ
ライドが高価であることの他に、反応の間にガス状の二
酸化硫黄が生しるという欠点がある。このガスは環境７
η染の理由から費用の掛かる工業的な手段によって取り
除かなければならない。

Ｔ−クロロ酪酸−エステルの環化反応の為には、非常に
多くの強塩基性物質、例えばナトリウムアミド（米国特
許第３，２９４．８３３号明細書）、トルエンに）容角
了したナトリウムメチラート（１イツ特許出１！９ｊ公
告第１９３９，７５９り明♀旧古およびドイツ特許出願
公開第２．７５１１３３　号明１朋書）、ナトリウム−
第三アミラードＱＭｕ、Ｓ、　　シュリア（Ｊｕｌｉａ
）　等、Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、　　１９
６０、マｏ、２、第３０４〜３１２頁］、メタノールに
溶解したナトリウムメチラート（ドイツ特許第２．９４
１２１１号明細書）等が提案されている。

別の文献を引用しそして論及しているＨ　ｉ＆に上げた
特許明細書では、縮合剤として水素化ナトリウム、ナト
リウムアミドまたはアルコール不含のアルコラードを用
いた場合にのみ工業的に興味の持てる収率を得ることが
できることが確かめられている。アルコールの存在は副
反応をもたらす。エタノール中でナトリウムメチラート
にてＴ−クロロ酪酸−エチルエステルを環化する場合に
は、置換によってトエトキシー醋酸エチルエステルが副
生成物として生じろ。同様な問題が、そのメチル化合物
を用いた場合にも生じるそうである。

ドイツ特許第２．９４１．２１．１号明相書の方法は、
メチル−およびエチルエステルを用いることでの収率の
問題を高い温度□特許請求の範囲には、９０〜２００℃
の温度範囲が記載されている−−を用いそして加圧を用
いることによって解決している。

この温度範囲は、シュリア（Ｊｕｌｉａ）等（上記参照
）が示した如き系において、即ちアミルアルコールにＴ
−クロロ醋酸−エチルエステル、ナトリウムメチラート
を溶解したものにおいて、理論値の４５χの僅かな収率
しかもたらしていない。従って、文献の記載全体から、
エタノール中ナトリウムエチラートおよびメタノール中
メチラートなる系を９０〜２００℃のもとで用いる場合
を除いて、環化反応の場合にアルコールが存在すること
は妨害になることを教示している。

しかじか−る二つの系の場合には、費用の掛かる耐圧装
置を必要とすることおよび反応および水の添加の後に、
多数段の抽出によって後処理しなければならない食塩水
、アルコールおよび反応生成物を含有する相が生じると
いう欠点を有している。

更に、ドイツ特許第２，９４Ｌ２１１号明細書の方法の
場合の重大な欠点）よ、得られるシクロプロパン−カル
ボン酸エステルの純度が低過ぎろことである。何故なら
ばか＼るエステルの塩十含有量は一最に１００〜１１０
００ｐｐまたはそれ以−にであるからである。この様に
高い塩素含有￥の為にこのエステルは接触的に水素化し
てクロロプロピルカルビノールとすることができない。

これらの反応の場合には腐食が発生し、水素化触媒の作
用を低下させる。寧ろ、接触的水素化の為に半備された
エステルの塩素含有りしよ１０ｐｐｍ以下でなシナれば
ならない。

また、塩素含有クロロプロパン−カルホン酸エステルを
還元する為には、例えば水素化アルミニウムー　リチウ
ムの如き高価な試薬か用いられる。

公知の全ての方法は高価な化学品、耐圧装置を必要とし
そして副産物の排除の問題がある。

それ故に、Ｔ−ブチロラクトンをワンボンド法で塩化水
素およびアルコールによってγ−クロａｍ酸−エステル
に転化しそしてこれを無加圧状態で環化反応させる方法
が望まれている。生じるこのシクロプロパン−カルボン
酸エステルは例えば触媒によってシクロプロピルメタノ
ールに水素化することができる。

僅かな工業的な費用で且つ高価な化学品を用いずにγ−
ブチロラクトンからシクロプロパン−カルボン酸エステ
ルを製造することができそしてこのものから場合によっ
てはシクロプロピルカルビノールを製造することができ
るこの種の方法が特に興味をもたれている。何故ならば
これらの生成物は薬剤の為の高価な原料であるからであ
る。

以上のことから明らかになる課題は、本発明に従って特
許請求の範囲の記載によって解決することができる。

驚くべきことに、第一段階でＴ−ブチロラクトンを塩化
水素およびブタノールにて触媒の不存在下に反応させる
際に、高温のもとてブタノールおよび塩化水素をＴ−ブ
チロラクトンに添加しそしてその際にブチルクロライド
、ブタノールおよび水の如き低沸点成分を留去した場合
に、９５％以上の非常に良好な収率でＴ−クロロ酪酸−
ブチルエステルが得られる。適するブタノール類はｎブ
タノール、イソ−ブタノールおよび第三ブタノールであ
る。特にｎ−ブタノールを用いるのが有利である。この
反応コ、−触媒の不存在下に１２０〜１４０℃のもとで
行う。

第二段階におけるγ−クロロ酪酸−ブチルエステルの環
化反応は、ナトリウムアルコラ−１・を相応する炭素原
子数４以上のアルコールに溶解した溶液に高温のもとで
Ｔ−クロロ酪酸−ブチルエステルを添加した場合に、驚
く程にスムースに且つ約９５χの良好な収率で進行ずろ
。この結果は、アルコールがメタノールおよびエタノー
ルを除いて妨害すると言う前述の文献の立場に反するの
もである。特に有＋１１なアルコレートあるいはアルコ
ールはブタノール類、特にｎ−ブタノール、および炭素
原子数５〜２０，２３に５〜１０ノアルコール類および
相応するアルコレートＬ！′！である。叶ブタノールに
すｌ・リウムｎ−ブチラートを）容解した７容〈夜を用
いるのが、このものが苛性ヅーダとｎ−ブタノールから
製造できるので、特に価格的に有利である。

更に、驚くべきことに、蒸留したシクロプロパン−カル
ボン酸アルキルエステルが１０ｐｐｍ　以下の低い塩素
含有量であり、その結果例えば接触的に水素化する前に
別に精製する必要がないことも判った。

水素化の後に多大な工業的な経費を掛けずにシクロプロ
ピルカルビノールを蒸留により得ることができる為には
、ブチルエステルを場合によっては第三段階で炭素原子
数４以上、特に炭素原子数５〜１０の高沸点アルコール
にてエステル交換する。このエステル交換によって塩素
含ｌｉｔは更に減少する。即ち、この様にして中間過程
からのまたはミスチャージによる塩素含有生成物を精製
することが可能となる。

本発明の方法の別の長所は、環化反応の間に炭素原子数
４より多い高沸点アルコールを添加しそしてその際にブ
タノールを留去することによって、環化反応およびエス
テル交換をワンポンド法で一段階で実施することができ
ろことにある。高沸点アルコールが既に環化反応の間に
添加する場合には、従って第二および第三反応段階を一
つの段階で実施することができろ〈実施例２参照）。生
じる塩化ナトリウムは水で洗浄することによって容易に
除くことができそして生じる排水は、用いる高沸点アル
コールの水溶性が僅かである為に非常に低い炭素含有層
であり、後処理する必要がない。

個々の段階は実際には例えば以下の通りに実施する： Ｔ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステルを製造する場合に
は、触媒を用いずに実施し、しかもＴ−ブチロラクトン
とｎ−ブタノールを１：０．５〜５：１、殊に１：０．
１〜１：２のモル比にて最初に準備し、そして還流下に
沸怜するまで加熱する。次いで、塩化水素ガスが吸収溶
解されるのと同じに迅速に該ガスを導入する。蒸留塔を
通して易揮発性成分、例えばアルキルクロライド、ｎ−
ブタノールおよび水は定常的に留去しそして留去するｎ
−ブタノールを新鮮なｎ−ブタノールに交換して、Ｔ　
ブチロラクトンとｎ−ブタノールとのモル比を完全に一
定のままにする。反応温度は１２６〜１３６℃であるの
が好ましい。

Ｔ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステルの環化反応は、例
えばｎ−ブタノールにナトリウム−ｎ−ブチラートを）
容解した溶液を最初に導入し、Ｔ−クロロ酪Ｈ−ｎ−ブ
チルエステルを添加しそしてこの混合物を還流下に沸点
まで加熱することによって、１００〜２００℃１殊に１
２０〜１４０℃のもとで行う。この場合沸点温度は、ア
ルコール濃度に比例する亮い温度からそれより下の低い
温度まで、例えば１３８℃から１２２℃である。アルコ
レ−１・とＴ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステルとのモ
ル比は１；１〜１．５：１　、殊に１．１：ｌ〜１．２
：１である。

過剰のアルコールは、場合によっては直結されたエステ
ル交換の際に触媒として役立つ。この場合には高沸点ア
ルコールを、ｎ−ブタノールが留去されのと同じに迅速
に添加する。反応器の温度は用いるアルコールの沸点に
よって決り、１２０〜２００℃の反応にある。

シクロプロパン−カルボン酸ブチルエステルと高沸点ア
ルコールとのモル比は１：１〜１：５、殊に１：１．１
〜１：３である。

得られるシクロプロパン−カルボン酸エステルは例えば
、水素化することによってヒドロキシメチルシクロプロ
パン（シクロプロピルメタノール）を得る為に用いる。

ヒドロキンメチルシクロプロパンは、医薬を製造する為
の重要な中間生成物である。この水素化は、亜クロム酸
亜鉛触媒の存在下に２００〜３５０℃１２００〜３２０
ｂａｒの水素圧のもとで溜液相でまたは滴下用で実施す
る。

以下の実施例によって史に数値的に説明する。

これらの実施例は本発明を更に詳′細に説明するもので
ある。

ｎ１」 ａ）γ−クロロ酪酸ローブ千ルエステル（第一段階） ガス導入管、撹拌機、温度計、滴下ロートおよび、蒸留
用分留管を備えそしてガラス裂うシンヒリングが充填さ
れた０、５ｍの長さのガラス製蒸留塔を配備した三つ首
フラスコより成るガラス製装置を用いる。

４４４ｇ（６モル）のｎ−ブタノールおよび３５２ｇ　
（４モル）のＴ−ブチロラクトン（９７，７！濃度）を
用いる。この混合物を還流下に沸点まで加熱し、直ちに
塩化水素を１６１７時にて導入する。１／２時間後に易
揮発性成分の留出が始まる。この合成の経過は以下の表
から明らかである： ｎ−ブタノールの添加は、沸点温度が低下しないように
調整する。

１２〜１６時間後の溜液のサンプルのガスクロマＩ・グ
ラフ分析によると、以下の公知化合物を含有しているこ
とが判る： ｎ−ブチルクロライド　　０．３χ　　　　　０．５χ
ｎ−ブタノール　　　　　２３．２χ　　　　　２４．
８χγ−ブチロラクトン　　０．８χ　　　　　０．１
χクロロエステル　　　７２．０χ　　　　　７２．０
χ従って、γ−ブチロラクトンの転化率は１６時間後に
９９．９χである。

この反応で生じる２７５．８の酸価の蒸留液（３８７ｇ
）を、１６０ｇの５０χ濃度苛性ソーダで中和しそして
、良好に分離する為に１００ｇの水を添加する。

廃水量：　３８６ｇ　（Ｃ−含有量：　０．３８χ）油
相（２４８ｇ）は、ガスクロマトグラフ分析によると以
下の公知化合物を含有している：叶ブチルクロライド　
　　　１４，７χ叶ブタノール　　　　　　　８３．４
χラクトン　　　　　　　　　０．１χより少ないクロ
ロエステル　　　　　　０．１χよす少ナイ溜液生成物
として、この反応では９６６ｇが生じる。この数値およ
び北記の含有量から、使用物質を基′乍として９７．３
χのＴ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステルの枚重が算出
される。

１３ｍｂａｌのもとで９３〜１０１℃の沸点範囲にて精
留すると、９９．０″Ａの純度のγ−クロロ酪酸−ｎ　
−ブチルエステルが生心る。蒸留されたエステルの牧率
は、使用物質を基準として理論値の９３χである。

実施例」虱 ｂ）クロロプロパンカルボン酸−〇−ブチルエステル（
第二段階）： 撹拌機、温度計、還流冷却器および滴下ロートを備えた
三つ首フラスコより成るガラス製装置を利用する。

ｎ−ブタノールにナトリウム−ｎ−ブチラートを溶解し
た溶液７１８ｇ（２，２モルのＮａ−ｎ−ブチラールを
含有）を用いる。

１３８℃のもとで還流下に２時間の間に、３６１ｇ（２
，０モル）のγ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステルを滴
下する（第一段階）。この場合、温度を１２２℃にまで
均−Ｇこ下げる。滴下後に更に２時間、１２２　”Ｃの
もとて撹拌する。冷却した後に水で洗浄する。廃水の炭
素含有量は０．９χである。

１３３　ｍｂａｒで１１１〜＋１２　℃の沸点範囲にお
いて蒸留による後処理をすると、９９．５χの純度のシ
クロプロパンカルボン酸−ｎ−ブチルエステルが生じる
。このものの塩素含有量は１０ｐｐｍである。

蒸留したエステルの枚重は、使用物質を基準として理論
値の９５χ（２６ｈ　）である。

丈上干ル− Ｃ）エステル交換（第三段階）： 撹拌機、温度計および、蒸留用分留管を備えそしてガラ
ス製シシッヒリングが充填された０゜５ｍの長さのガラ
ス製茶留塔を配備した三つ首フラスコより成るガラス製
装置を用いる。

２８６ｇ（・２．０モル）のシクロプロパンカルボン酸
−ｎ−ブチルエステル、３２５ｇ（・２．５モル）およ
び１６ｇ（・０．９ｍｆ）の濃硫酸を用いる。

最初に常圧で９３〜１１７℃の頂部温度のもとでそして
更に１３３ｍｂａｒで６６〜８４℃の頂部温度のもとで
、生じた易揮発性成分１５２ｇを蒸留塔から留去する。

冷却後に、硫酸を中和する為に２．８ｇの５０″Ｘ。

濃度苛性ソーダ溶液を溜液に添加し、１３ｍｂａｒで更
に蒸発させる。１１４℃（１３ｍｂａｒ）の溜液温度の
もとで、６ｐｐｍだけの塩素含有量を有する９８χのＫ
［のシクロプロパン−カルボン酸−２−エチルヘキシル
エステル３６０ｇが生じる。従って、１［ｋ率が使用物
質を基準として理論値の９１χである。

比較例へ ドイツ特許第２，９４Ｌ２１１号明細書（実施例１）に
記載の如〈実施する。５ｐの撹拌機付オートクレーブを
利用しそして該実施例１に記載された化合物を記載され
た星で使用する。後処理および蒸留の後に８５２ｇのシ
クロプロパン、カルボン酸メチルエステルが常圧で１１
４〜１１６℃の沸点範囲において得られる。即ち、枚重
は９４．７χであり、これは上記ドイツ特許明細書に記
載されたものと同じである。蒸留したシクロプロパン−
カルボン酸メチルエステルの塩素含有量は８、　ＯＯＯ
ｐｐｍである。従って、このエステルは触媒による水素
化反応に用いることができない。

突上ｊじ 実施例１ａ）の記載に従ってγ−クロロ酪酸−ｎ−ブチ
ルエステルを製造する。

実施例１に記載のガラス製装置を利用しそして２−エチ
ルヘキサノールにナトリウム−２−エチルへキシレート
軸、２モル）を？容解した）容ン夜７１８ｇを用い、撹
拌下に１３０℃に加熱する。次いで４時間の間に３６０
ｇ・２モルのγ−クロロｍ酸−ｎ−ブチルエステルを添
加する。この添加の後に温度を１６０〜１６４℃に高め
る。その際に還流状態にしそしてこの温度範囲のもとて
更に２時間撹拌する。

次に蒸留塔にてブタノールを留去し、その際に溜液温度
を約２００℃にまで高める。

冷却後に、各４００ｇの水および２００ｇの水で二回洗
浄する。最初の洗浄からの廃水（５１２ｇ）の炭素含有
量は１．５ｚでありそして第二回目の洗浄からの廃水（
２１２ｇ）のそれは１．２χである。１３ｍｂａｒで１
１３〜１１４℃の沸点範囲での蒸留による後処理をする
と、６ｐｐｍだけの塩素含有量で９９．１χの純度のシ
クロプロパン−カルボン酸−２−エチルヘキシルエステ
ルが生じる。蒸留液の収量は３５７ｇである。これは使
用したγ−クコロ酪酸−叶ブチルエステルを基阜として
約９０！である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）γ−ブチロラクトンをアルコールおよびガス状の塩
   化水素と反応させてγ−クロロ酪酸エステルとしそして
   これをアルカリ金属アルコラードにて環化してクロロプ
   ロパン−カルボン酸エステルすることによって純粋な塩
   素不含シクロプロパン−カルボン酸エステルを製造する
   に当たって、最初に第一段階でγ−ブチロラクトンおよ
   びブタノールを１：０．５〜１：５のモル比で触媒の不
   存在下に１２０〜１４０℃の温度にて塩化水素と反応さ
   せ、その際に蒸留塔から低沸点物質および水を留去しそ
   して留去されるブタノールを新鮮なブタノールに替えて
   、γ−ブチロラクトンとブタノールとのモル比を完全に
   一定に保ち、 次いで第二段階で、第一段階で得られるγ−クロロ酪酸
   −ブチルエステルを、ナトリウムアルコラートを４また
   はそれ以上の炭素原子数の相応するアルコールに溶解し
   た溶液にて１００〜２００℃およびアルコレートとγ−
   クロロ酪酸−ブチルエステルとの１：１〜１．５：１の
   モル比にて環化反応させ、そして第二段階で得られたシ
   クロプロパン−カルボン酸エステルを場合によっては第
   三段階にて４より多い炭素原子数の高沸点のアルコール
   にて１２０〜２００℃のもとでエステル交換することを
   特徴とする、上記純粋な塩素不含シクロプロパン−カル
   ボン酸エステルの製造方法。 ２）第一段階においてγ−ブチロラクトンとブタノール
   とを１：１〜１：２のモル比で用いる特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ３）γ−ブチロラクトンをブタノールおよび塩化水素と
   １２６〜１３６℃のもとで反応させる特許請求の範囲第
   １項または第２項記載の方法。 ４）第二段階においてアルコレートをγ−クロロ酪酸、
   ブチルエステルと１．１：１〜１．２：１のモル比で環
   化反応させる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５）１２０〜１４０℃の温度で環化反応させる特許請求
   の範囲第１項または第４項記載の方法。 ６）環化反応の為にγ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステ
   ルおよびＮａ−ｎ−ブチラートとを用いる特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ７）環化反応の為にγ−クロロ酪酸ブチルエステルおよ
   び、４より多い炭素原子数、殊に５〜２０の炭素原子数
   、特に５〜１０の炭素原子数の高級アルコールのナトリ
   ウムアルコラートを用いそして生じるｎ−ブタノールを
   留去する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８）第三段階において炭素原子数５〜１０のアルコール
   にてエステル交換する特許請求の範囲第１殊に記載の方
   法。