JPS6193135A - 新規光学活性アリ−ルアルカノン化合物およびこれを用いるナプロクセンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は立体特異性な反応を経由してナプロクセンを製
造する方法に関し、１−クロル−２−メトキシナフタリ
ンを（Ｓ）２−ハロプロピオニルハライドとフリーデル
クラクツ反応によって縮合させ、得られた（Ｓ）２−ハ
ロー１−（５’−クロルー６′−メトキシ−２′−ナフ
チル）プロパン−１−オンをケタール化し、このケクー
ルの転位によりエステルを製造し、このエステルの加水
分解と５の位置の塩素の除去を水添分解によって除去す
ることから成る。

塩素原子の水添分解の過程において、エステルの加水分
解を進行させることができる。

ナプロクセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ、メルクインデックス
（Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）第９版、第８３４頁〕は、
抗炎症性、鎮痛性および挑発熱性活性を与える医薬とし
て知られている。

二つの可能な光学的対掌体の中で、（Ｓ）対掌体のみが
治療の目的に使用されている。

既知の製造ルートの大部分は、ラセミ体を製造し、（Ｓ
）対掌体を分離し、（Ｒ）対掌体をラセミ化して更に（
Ｓ）対掌体を分離する工程を必要とする。そしてこれら
の工程は、ナプロクセンの製造コストを著しく上昇させ
る。

従って、上述したような不便を回避した、立体特異性を
利用した製造の必要性が強く感じられていた。

ヨーロッパ特許出願箱８２３０３０６８．９号には、下
記の式（１）に従ってフリーデルクラフツ反応により光
学活性なアリールアルカノンを製造する方法が開示され
る。

ＡｒＨ＋ＹＣＯＣＨ−Ｒ−＾ｒ−ＣＯＣＨ−Ｒ（Ｉ　）
ここで、Ａｒは芳香族基であり、Ｒは脂肪族基であり、
Ｘはハロゲンまたはスルホニルオキシ基であり、Ｙはハ
ロゲンである。

前記ヨーロッパ特許出願では、極めて良く知られたフリ
ーデルクラフツ反応が式（１）に含まれる多数の光学活
性なアリールアルカノンのすべての製造に何の例外もな
く好適であると主張され、また、このことは予期しなか
ったことであると主張されている。

また、ヨーロッパ特許出願箱８２３０６６０３．０号に
は、式（Ｉ）の光学活性アリールアルカノンを同様に良
く知られたグリニヤー反応で製造する方法が記載されて
いる。そして、この出願でも、この結果は予期しないこ
とであったと強調されている。

上記二つのヨーロッパ特許出願によれば、光学活性アリ
ールアルカノンを更に処理すれば、ヨーロッパ特許出願
箱８１２００２１０．３号に記載されたルートに従って
対応する光学活性なアリールアルカン酸を与えることが
記載されている。

ヨーロッパ特許出願箱８２３０３０６８．９号には、ナ
プロクセンは、上記方法に従って製造することができる
光学活性なアリールアルカン酸の一つであることが示さ
れているが、実際にはこの特許出願には何らの実施例も
示されていない。

一方、ヨーロッパ特許出願箱８２３０６６０３．０号に
は、ナプロクセンの立体選択的製造の、いくつかの実施
例が示されている。しかしながら、この方法は、グリニ
ヤー反応を工業的規模で実施しなければならず、かつ、
１−ハロー２−メトキシナフタリンよりも製造方法が著
しく複雑な２−ブロム−６−メトキシナフタリンを使用
しなければならないので、当業者に良く知られているよ
うに、極めて困難である。

１９７０年に、工、ピ、プサイ　（Ａ、　　Ｐ、　Ｄｅ
ｓａｉ）等は、光学活性アリールアルカノンをフリーデ
ルクラフッおよびグリニヤー反応の双方によって芳香族
化合物およびアルカン酸の光学活性誘導体から製造でき
ることを見出した〔インド化学会誌（Ｊ　、　Ｉｎｄｉ
ａｎ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　、第４７巻、第２号、第
１１７〜８頁、　　（１９７０）　）。

換言すれば、フリーデルクラフツおよびグリニヤー反応
が行われる条件下では、使用される光学活性アルカン酸
誘導体のラセミ化は起らない。

上述した技術から、下記式（］ＩＩの、フリーデルクラ
フツ反応によって得られた光学活性化合物を経てナプロ
クセンを製造することは容易であるように思われる。

Ｘ′ ここでＸ′はＣＩまたはＢｒである。

しかしながら驚くべきことに、下記式に従ってフリーデ
ルクラフッ反応によって化合物（Ｉｔ）を製造せんとす
るこころみ（下記実施例４および５を参照）は、化合物
（ＩＩ）を与えず、Ｘ′ 驚くべきことには、プロピオン酸のハライドが下記式に
従って実質的に定量的収率で望ましい生成物を与える。

ただし式（■）、において、Ｘ′およびＸ＃は同一また
は異なっており、塩素または臭素である。

本発明によれば、下記式の化合物が光学活性な形でフリ
ーデルクラフツ反応によって高収率で製造することがで
き、これら化合物は、ナプロクセンの立体特異性製造の
中間体として特に有用であることが見出された。

Ｘ′ ここで、Ｘ′は上記と同一である。

そして、更に驚くべきことには、式（ＩＩ［）の化合物
と１−ブロム−２−メトキシナフタリン（下記実施例３
参照）をフリーデルクラフツ反応によって反応させたと
きには、上記式（ＩＶ）の臭素誘導体同族体の少量が他
の種々の化合物と共に得られるにすぎず、式（ＩＶ）の
化合物の分離は極めて困難である。

すなわち本発明の目的は、ナプロクセンを立体特異的に
製造することにあり、式（ＩＶ）の光学活性化合物のフ
リーデルクラフツ反応によってナプロクセン製造するこ
とからなる。

本発明の他の目的は、式（ＩＶ）の新規光学活性化合物
を提供することにある。

本発明の他の目的および利点は、下記の詳細な記述およ
び実施例から明白である。

本発明によれば、ナプロクセンの立体特異性製造は、下
記工程により達成される。

ａ）　　１−クロル−２−メトキシナフタリンと式。

（ＩＩＩ）の光学活性化合物とから、絶対構造（Ｓ）を
有する式（ＩＶ）の光学活性化合物を与える反応； ｂ）式（ｒＶ）の化合物を、炭素原子１〜１２を有する
アルコールによって非ラセミ化条件下でケタール化して
絶一対構造（Ｓ）を有する光学活性ケタールを与える工
程； Ｃ）　ケタールを絶対構造（Ｓ）を有する光学活性エス
テルに転位する工程； ｄ）　このエステルを非ラセミ化条件下で加水分解する
工程； ｅ）非ラセミ化条件下で、５の位置の塩素を水添分解に
より除去する工程。

上述した工程は拘束されるものではなく、工程ｅ）を工
程ｄ）に先行させることができる。

工程ａ）は塩化アルミニウムのような好適な触媒の存在
下に、好ましくは好適な溶媒および１０〜３５℃の温度
で行なわれる。

工程ｂ）はメタノールのような低級脂肪族アルコールに
よって、対応するオルトギ酸エステルの存在下に、かつ
溶媒として作用するアルコールまたはオルトギ酸エステ
ルの過剰を用いて行なわれる。

かかる混合物に反応物の溶解性をより促進する他の溶媒
を添加することもできる。

好ましい溶媒はベンゼン、トルエンのような芳香族炭化
水素である。好ましい反応条件は、反応混合物の還流温
度である。

工程Ｃ）は好ましくは好適な触媒の存在下に行なわれる
。好適な触媒の例は、塩化亜鉛、臭化亜鉛および酸化亜
鉛のような亜鉛の無機誘導体である。

工程ｄ）については、塩基性条件下ではエステルのラセ
ミ化速度は加水分解速度よりもより大きいように思われ
た。

それ故に、酸性条件下で、しかしながら、臭化水素酸の
ような薬剤、またはメトキシ基の部分的または完全な脱
メチルをもたらす条件を避けて、行なうことが好ましい
。

好ましい条件は、塩化水素およびアセト・ンのような好
適な溶媒を用いて６０’Ｃ以下の温度によって得られる
。

同様にして、ギ酸または酢酸によって鉱酸の触媒量の存
在下に６０℃以下の温度で反応を行なうこともできる。

工程ｅ）の水添分解を酸化合物について行なう場合には
、塩基性、中性または酸性条件下、水素または水素転位
剤を用い適当な触媒および好ましい溶媒の存在下に、し
かしながら酸性条件下で行なう場合には、対応するエス
テルの形成を避けるためにアルコールを用いない条件で
反応が行なわれる。

水添分解が、エステル化合物について、すなわち工程ｄ
）の前で行なわれる場合には、エステルのラセミ化を防
ぐために塩基性条件を避けるように注意しなければなら
ない。

一般に水添分解は用いた反応系が許す限り、最も温和な
条件で行なうように注意しなければならない。

本明細書においては、“非ラセミ化条件”の表現は、ラ
セミ化が最も低減し、かつ対掌体Ｒの生成が通常では５
％を越えないことを示すために用いられる。

下記実施例は、本発明を何等の限定なしに示すものであ
る。

実施例１ ２０〜２５℃に得られた八Ｉｃ１３７．３　ｇ（５４，
７ミリモル）と塩化メチレン２５ｍｆの混合物に、７．
２ｇ　（５６，７ミリモル）の（Ｓ）２−クロルプロピ
オニルクロリド〔〔αｒ　　＋５．４４°　（純粋液体
；β＝ｌｄｍ））および７．０ｇ（３６，４ミリモル）
の１−クロル−２−メトキシナフタリンを徐々に添加し
た。

２０〜２５゛Ｃに更に４時間保った後に、混合物を加水
分解し、通常の操作に従って処理して１０．２ｇの粗生
成物を得た。この粗生成物をヘプタン／メタノール（３
／２　Ｖ／Ｖ）混合物から再結晶して６．２ｇ　（収率
６０％）の（Ｓ）２−クロル−１−（５’−クロルー６
′−メトキシ−２′−ナフチル）プロパン−１−オンを
得た。

融点１２３℃、　〔α〕ざ５＋１０８．５　　（Ｃ＝０
．８　　；ＣＨＣｌ３）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．７ＭＳ参照） １．５（３Ｈ，ｄ、　ＣＨＣ旦３） ３．７（３Ｈ，Ｓ、　　　ＱＣ旦３　）５．０（Ｌ　Ｈ
，（１，ＣＭ） ８．０〜６．５（５Ｈ，ｍ、芳香族水素）マス（ｍａｓ
ｓ）（ｍ／ｅ）：２８２　：２８４　（Ｍ　、２１り。

２１９−２１．　（１００χ） 実施例２ （Ｓ）２−クロルプロピオニルクロリドを（Ｓ）２７ブ
ｑムプロピオニルクロリドに代え、実施例１と同様にし
て、（Ｓ）２−ブロム−１−（５’−クロル−６′〜メ
トキシ−２′−ナフチル）プロパン−１−オンの１０．
５ｇ　　（収率８９％）を得た。

実施例３ １−クロル−２−メトキシナフタリンを１−ブロム−２
−メトキシナフタリンに代え、実施例１と同様にしそ、
（Ｓ）２−クロル−１−（５’−ブロム−６′−メトキ
シ−２′−ナフチル）プロパン−１−オンの１．７ｇ　
（収率１５％）を得た。

実施例４ １−クロル−２−メトキシナフタリンを２−メトキシナ
フタリンに代え、実施例１と同様にして主として（Ｓ）
２−クロル−１−（２’−メトキシ−１′−ナフチル）
プロパン−１−オンからなる粗生成物を得た。

ここで、この化合物と対応する６′−メトキシ−２′−
ナフチル異性体との比は約９３（■ＰＬＣ分析）であっ
た。

実施例５ １−クロル−２−メトキシナフタリンを２−メトキシナ
フタリンに代え、実施例２と同様にして、主として（Ｓ
）２−ブロム−１−（２’−メトキシ−１′−ナフチル
）プロパン−１−オンからなる粗生成物を得た。ここで
、この化合物と対応する６′−メトキシ−２′−ナフチ
ル異性体との比は約７０／３０であった。

実施例６ 実施例１によって得られた（Ｓ）２−クロル−１−（５
’−クロル−６′−メトキシ−２′−ナフチル）プロパ
ン−１−オンの６．２ｇ（２１，９ミリモル）と、メタ
ノール６０ｍｊ！、）ルエン１３　ｍｌ。

トリメチルオルトギ酸エステル１４．５ｇ　（１３５，
８ミリモル）および９６％硫酸１．２ｇの混合物を２３
時間還流し、溶媒の約２５％を溜出させた。

反応終了後に、反応混合物を炭酸ナトリウムの水溶液で
中和した。

トルエン層を分離し、濃縮したところ、（Ｓ）２−クロ
ル−１，１−ジメトキシ−１−（５’−クロル−６′−
メトキシ−２′−ナフチル）プロパンの７．０ｇを得た
。

試料をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ
、ｍ、ｐ、１０６℃、　　（α〕Ｐ　　＋２５．０　（
Ｃ＝１．０；ＣＩＩＣｈ　）であった（溶離液：石油エ
ーテル／酢酸エチル９０／１０）。

実施例７ 実施例６によって得られた（Ｓ）２−クロル−１，１−
ジメトキシ−１−（５’−クロル−６′−メトキシ−２
′−ナフチル）プロパンの６．０ｇ（１８，２ミリモル
）、塩化亜鉛５５■（０，４ミリモル）およびトルエン
１２０ｍＡの混合物を還流させ、反応混合物温度が約１
２０℃になるまで、溶媒を溜出させた。

３時間の後に反応混合物を動物性炭で処理し、濾過し、
濃縮したところ５．１ｇのメチル（Ｓ）２−（５′−ク
ロル−６′−メトキシー２′−ナフチル）プロピオネー
トを得た。

試料をシリカゲルクロマトグラフィー（ｉＲ液ジブタン
／酢酸エチル９５１５で精製したところ、ｍ、ｐ、１０
２　℃、（α）Ｆ　　＋６０．７８　　（Ｃ＝１．０；
ＣＨＣｌ３）であった。

塩化亜鉛を臭化亜鉛に代えても、同様な結果を得た。

実施例８ 触媒としての塩化亜鉛を酸化亜鉛に代え、実施例７と同
様にして、５．１ｇのメチル（Ｓ）２−（５′−クロル
−６′−メトキシ−２′−ナフチ°ル）プロピオネート
を得た。

ヘプタンから結晶させたところ、〔α）ｎ　　＋６２．
８７　　（Ｃ＝１．０；ＣＨＣｌ３）であった。

実施例９ 実施例７の操作によって得られたメチル（Ｓ）２−（５
’−クロル−６′−メトキシ−２′−ナフチル）プロピ
オネートの３．０ｇ（１０，８ミリモル）と３７％Ｉｃ
Ｉ　１２０ｆｆｌＮおよびアセトン２０ｍ１の混合物を
３時間還流した。

室温に冷却した後に、（Ｓ）２−（５’−クロル−６′
−メトキシ−２′−ナフチル）プロピオン酸２．６ｇを
得た。

ｍ、ｐ、　１５８℃、　　（α）Ｆ　　＋４８．５９　
　（Ｃ＝１．０　　；ＣＨＣｌ３）。

実施例１０ 実施例９によって得られた（Ｓ）２−（５’−クロル−
６′−メトキシ−２′−ナフチル）プロピオン酸の０．
９４ｇ（３，６ミリモル）と、３０％ＮａＯＨ熔液０．
８ｍ　ｌ　（８，０ミリモル）および７　ｍｌの水中の
ラネーニッケル９０■との混合物に、７５℃で徐々に８
０％ヒドラジンヒトラードの１　　ｍｊ２（２５，０ミ
リモル）を添加した。

３時間の後に、混合物を濾過し、ｐＨ１まで酸性にした
ところ、（Ｓ）２−（６’−メトキシ−２′−ナフチル
）プロピオン酸０．７ｇを得た。〔α晃’、　　＋６４
．３６　　（Ｃ＝１’、０：ＣＨＣｈ　）。

実施例１１ 実施例８で得られたメチル（Ｓ）２−（５’−クロル−
６′−メトキシ−２′−ナフチル）プロピオネートの３
．０ｇ（１０，８ミリモル）と、１０％Ｐｄ／Ｃの０３
ｇ　−２０ｍｌメタノールとの混合物を、常圧、常温下
で水添してメチル（Ｓ）２−（６’−メトキシ−２′−
ナフチル）プロピオネート２．４ｇを得た。

（（ｒ）Ｋ’　　＋７２．４　（Ｃ＝１．０；ＣＨＣｌ
３　）。

実施例１２ 実施例１１によって得られたメチル（Ｓ）２−（６′−
メトキシ−２′−ナフチル）プロピオネートの２．０ｇ
（８，２ミリモル）を実施例９の方法に従って加水分解
し、（Ｓ）２−（６’−メトキシ−２′−ナフチル）プ
ロピオン酸１．８ｇを得た。

〔α〕二’　　＋６３．４０　　（Ｃ＝１．０；ＣＨＣ
ｈ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式で示される新規光学活性アリールアルカノン
   化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＸ′は塩素または臭素であり、上記 式は（Ｓ）の絶対構造を有している。 ２、下記の工程からナプロクセンの製造方法。 ａ）１−クロル−２−メトキシナフタリンを下記式の化
   合物とフリーデルクラフツ反応 によって反応させる工程、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｘ′およびＸ″は同一かまたは 異なり、塩素または臭素である。 ｂ）得られた（Ｓ）２−ハロ−１−（５′−クロル−６
   ′−メトキシ−２′−ナフチル） プロパン−１−オンを低級脂肪族アルコー ルにより対応するオルトギ酸エステルの存 在下にケタール化する工程、 ｃ）ケタール化合物を亜鉛無機誘導体の存在下に転位し
   てアルキル（Ｓ）２−（５′−クロル−６′−メトキシ
   −２′−ナフチル） プロピオネートを与える工程、 ｄ）エステル化合物を酸性条件下に加水分解して（Ｓ）
   ２−（５′−クロル−６′−メトキシ−２′−ナフチル
   ）プロピオン酸を与 える工程、および ｅ）酸化合物を水添分解する工程。 ３、工程ｅ）が工程ｄ）に先行する特許請求の範囲第２
   項記載のナプロクセンの製造方法。 ４、水添分解が中性または酸性条件下に行なわれる特許
   請求の範囲第３項記載のナプロクセンの製造方法。 ５、工程ｂ）において、メタノールおよびメチルオルト
   ギ酸エステルが用いられる特許請求の範囲第２項、第３
   項または第４項記載のナプロクセンの製造方法。 ６、工程ｃ）で用いた亜鉛誘導体が塩化亜鉛、臭化亜鉛
   または酸化亜鉛である特許請求の範囲第２項、第３項、
   第４項または第５項記載のナプロクセンの製造方法。 ７、工程ｄ）における加水分解が、塩酸、シュウ酸また
   は酢酸によって６０℃以下で行なわれる特許請求の範囲
   第２項、第３項、第４項、第５項または第６項記載のナ
   プロクセンの製造方法。