NO160437B - Fremgangsmaate til fremstilling av naproxen. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av naproxen. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160437B NO160437B NO851828A NO851828A NO160437B NO 160437 B NO160437 B NO 160437B NO 851828 A NO851828 A NO 851828A NO 851828 A NO851828 A NO 851828A NO 160437 B NO160437 B NO 160437B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chloro
- methoxy
- naphthyl
- zinc
- naproxen
- Prior art date
Links
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- RPURXCRKUMBNJK-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C(OC)=CC=C21 RPURXCRKUMBNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- -1 sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LUZDYPLAQQGJEA-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 LUZDYPLAQQGJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OZGMODDEIHYPRY-REOHCLBHSA-N (2s)-2-bromopropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XNIGURFWNPLWJM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 XNIGURFWNPLWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for
fremstilling av naproxen via en rekke stereospesifikke reaksjoner.
Naproxen (Merck, Index, IX utgave, side 834) er et kjent
legemiddel som har anti-betennelses-, analgetisk- og antipyretisk aktivitet.
Av de to mulige enantiomerene benyttes bare (S) enantiomeren
for terapeutiske formål. Størstedelen av kjente, syntetiske fremgangsmåter innbefatter fremstilling av racematet,
separering av (S) enantiomeren, racemisering av (R) enantio-
meren, gjentatt sseparering av (S) enantiomeren osv.
Disse trinnene øker i betydelig grad produksjonsprisen for
naproxen.
Det foreligger derfor et stort behov for stereospesifikk
syntese hvorved man kan unngå de ulempene som er nevnt ovenfor.
Europeisk patentpublikasjon nr. 0 067 698 beskriver en
fremgangsmåte som ville muliggjøre fremstilling av optisk aktive arylalkanoner ved Friedel-Craft-reaksjonen etter følgende reaksjonsskjerna:
hvor Ar er en aromatisk gruppe, R er en alifatisk gruppe, X
er et halogenatom, eller en sulfonyloksygruppe, og Y er et halogenatom.
I den ovenfor nevnte europeiske patentpublikasjonen angis det
at den meget velkjente Friedel-Craft-reaksjonen egner seg for fremstilling av alle de tallrike optisk aktive arylalkanonene
som omfattes av formel I uten noe unntak, og det hevdes også at dette er uventet.
I europeisk patentpublikasjon nr. 0 081 993 beskrives fremstillingen av de nevnte optisk aktive arylalkanonene av formel I ved den like velkjente Grignard-reaksjonen. Også her fastslås det at resultatet er uventet.
Ifølge begge de nevnte europeiske patentsøknadene kan etterfølgende behandling av optisk aktive arylalkanoner slik at man får de tilsvarende optisk aktive arylalkansyrene, foregå ved fremgangsmåten beskrevet i europeisk patentpublikasjon nr. 0 034 871.
Selv om det i europeisk patentpublikasjon nr. 0 067 698 angis at naproxen er en av de optisk aktive arylalkansyrene som kan fremstilles ved fremgangsmåten som der angis, gir den nevnte patentsøknad i realiteten ikke noe eksempel på dette.
Europeisk patentpublikasjon nr. 0 081 993 gir flere eksempler på stereoselektiv syntese av naproxen, men denne fremgangsmåten lider under det for fagmannen velkjente problem å utføre Grignard-reaksjonen i industriell målestokk, og nødvendiggjør benyttelsen av 2-brom-6-metoksy-naftalen, syntesen av denne forbindelsen er betydelig mer kompleks enn for l-halogen-2-metoksy-naftalener.
I 1970 fant A.P. Desai et al (3. Indian Chem. Soc. bind 47, nr. 2, side 117-8; 1970) at optisk aktive arylalkanoner kan fremstilles ifølge Friedel-Crafts og Grignard-reaksjonen fra en aromatisk forbindelse og et optisk aktivt derivat av en alkansyre. Med andre ord, kan de betingelsene som benyttes ved utøvelse av Friedel-Crafts-reaksjonen og Grignard-reaksjonen ikke forårsake racemisering av det optisk aktive alkansyrederivatet som benyttes.
Med utgangspunkt i ovenstående kan det synes enkelt å fremstille naproxen via de optisk aktive forbindelsene av formelen:
hvor X' er Cl eller Br,
oppnådd ved Friedel-Crafts-reaksjonen.
Overraskende ga imidlertid flere forsøk (se eksemplene 4 og 5 nedenfor) på å fremstille forbindelsene II ved Friedel-Craf ts-reaksj onen etter følgende reaksjonsskjema: hvor X' og X", som kan være like eller forskljellige, er klor eller brom; ikke forbindelsene II, og dette er enda mer overraskende tatt I betraktning at halogenidet av propion-syren gir det ønskede produktet med praktisk talt kvan-titativt utbytte ifølge følgende reaksjonsskjerna:
Det er nå funnet at forbindelsene av formel
hvor X' har den ovenfor angitte betydning,
kan fremstilles i optisk aktiv form med høyt utbytte ifølge Friedel-Crafts-reaksjonen, og at de er spesielt nyttige som mellomprodukter ved den stereospesifikke syntesen av naproxen.
Og dette er enda mer overraskende tatt i betraktning at når Friedel-Crafts-reaksjonen utføres ved å omsette en forbindelse av formel III med l-brom-2-metoksy-naftalen (se eksempel 3 nedenfor) oppnås bare små mengder av bromderivatet analogt med forbindelsen av formel IV, sammen med forskjellige andre forbindelser hvorfra forbindelsen av formel IV med stor vanskelighet lar seg separere.
Hensikten ved foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveiebringe en stereospesifikk fremgangsmåte til fremstilling av naproxen som innbefatter fremstilling ifølge Friedel-Crafts-reaksjonen av en optisk aktiv forbindelse av formel
IV.
Et annet formål ved foreliggende oppfinnelse består i å tilveiebringe de nye optisk aktive forbindelser av formel IV.
Andre hensikter og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå av den følgende detaljerte beksrivelsen og fra eksemplene.
Den stereospesifikke fremstillingen av naproxen Ifølge foreliggende oppfinnelse utføres i følgende trinn:
a) l-klor-2-metoksynaftalen omsettes med en forbindelse av formelen
hvor X' og X", som kan være like eller forskjellige, er
klor eller brom, under Friedel-Crafts-betingelser,
b) den slik fremstilte (S) 2-halogen-l-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propan-l-on ketaliseres med en lavere alifatisk
alkohol i nærvær av de tilsvarende ortoformater til (S) 2-halogen-1,1-di laverealkoksy-1-(5'-klor-6'-metoksy-2'-nafty1)-propan, som c) omdannes i nærvær av et uorganisk sinkderivat til et 1 averealkyl- (S )-2 -( 5 ' -klor-6'-metoksy-2 '-naftyl )-propio-nat, som d) hydrolyseres under sure betingelser til (S) 2-(5'-klor-6<*->metoksy-2 *-naftyl)-propionsyre, som
e) underkastes hydrogenolyse.
Reaksjonsrekkefølgen angitt ovenfor er ikke bindende, idet
trinn e) kan gå foran trinn d).
Trinn a) utføres i nærvær av en egnet katalysator, som f.eks. aluminiumklorid, fortrinnsvis i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel, og ved en temperatur fra 10°C til 35°C.
Trinn b) utføres fortrinnsvis med en lavere alifatisk alkohol, som f.eks. metanol i nærvær av det tilsvarende ortoformat, og ved å benytte et overskudd av alkohol eller ortoformat som også virker som oppløsningsmidler. Til denne blandingen kan det også tilsettes et annet oppløsningsmiddel, som fremmer ytterligere oppløsning av substratet. Egnede oppløsningsmidler er de aromatiske hydrokarbonene, som f.eks. benzen og toluen. Den foretrukne reaksjonstemperaturen er tilbakestrømningstemperaturen for reaksjonsblandingen.
Trinn c) utføres fortrinnsvis i nærvær av en egnet katalysator. Eksempler på egnede katalysatorer er uorganiske derivater av sink, som f.eks. sinkklorid, -bromid og -oksyd.
Vedrørende trinn d) ble det funnet at ved basiske betingelser var hastigheten for racemlsering av esteren større enn hydrolysehastigheten. Det foretrekkes følgelig å operere under sure betingelser, men man må imidlertid unngå midler, som f.eks. hydrogenbromid, eller betingelser som forårsaker delvis eller fullstendig demetylering av metoksygruppen. Egnede betingelser er de som oppnås ved å benytte saltsyre og et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. aceton, ved temperaturer under 60"C. Tilsvarende kan reaksjonen utføres med maursyre eller eddiksyre i nærvær av katalytiske mengder av mineralsyre ved temperaturer under 60°C.
Når hydrogenolyse (trinn e) utføres på syreforbindelsen, kan den utføres under basiske, nøytrale eller sure betingelser, ved å benytte hydrogen eller en hydrogenoverfører i nærvær av egnede katalysatorer og egnede oppløsningsmidler, hvor man imidlertid ikke må benytte alkoholer når man opererer under sure betingelser for å unngå dannelsen av den tilsvarende esteren. Når hydrogenolysen utføres på esterforbindelser, dvs. før trinn d), må man unngå basiske betingelser for å forhindre racemlsering av esteren. Generelt må man sørge for å utføre hydrogenolysen under de mildest mulige betingelser som er kompatible med de systemer som benyttes.
Uttrykket "ikke-racemiserende betingelser" benyttes i denne beskrivelsen for å indikere at racemiseringen reduseres til et minimum, og at dannelsen av R enantiomeren vanligvis ikke overskrider fem prosent.
De følgende eksempler belyser oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
Til en blanding av 7,3 g (54,7 mmol) av A1C13 i 25 ml metylenklorid, holdt ved 20-25°C tilsettes gradvis 7,2 g (56,7 mmol) av (S)-2-klorpropionylklorid [a]|5+ 5,44° (ren væske; 1 = 1 dm) og 7,0 g (36,4 mmol) av l-klor-2-metoksy-naftalen. Etter ytterligere 4 timer ved 20-25°C, hydrolyseres blandingen og opparbeides ifølge vanlige fremgangsmåter slik at man får 10,2 g av et råprodukt som etter rekrystallisasjon fra en blanding av heptan/metanol (3/2, v/v) gir 6,2 g (utbytte 60%) av (S)-2-klor-l-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propan-l-on med smp. ved 123' C, [a]|<5> + 108,5 (C - 0,8, CHCI3).
NMR (CDCI3, TMS som referanse): 1,5 (3H, d, CHCH3), 3,7 (3H, s, OCH3), 5,0 {1H, q, CE), 8,0-6,5 (5H, n, aromatiske hydrogenatomer) masse (m/e): 282-284 (M<+>, 21 *), 219-21
(10056).
Eksempel 2
Ved å gjenta fremgangsmåten i eksempel 1, men benytte (S)-2-brompropionylklorid isteden for (S)-2-klorpropIonylklorid oppnås 10,5 g (utbytte 89%) av (S)-2-brom-l-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propan-l-on.
Eksempel 3
Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel 1, men benytte 1-brom-2-metoksynaftalen isteden for l-klor-2-metoksynaftalen oppnås 1,7 g (utbytte 50%) av (S)-2-klor-l-(5'-brom-6'-metoksy-2'-naftyl)-propan-l-on.
Eksempel 4
Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel 1, men benytte 2-metoksynaftalen isteden for l-klor-2-metoksynaftalen oppnås et råprodukt som i det vesentlige består av (S)-2-klor-l-(2'-metoksy-1'-naftyl)-propan-l-on, hvor forholdet mellom denne forbindelsen og den tilsvarende (6'-metoksy)-2'-naftyl)-isomeren er ca. 93/7 (HPLC-analyse).
Eksempel 5
Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel 2, men benytte 2-metoksynaftalen isteden for l-klor-2-metoksynaftalen oppnås et råprodukt som i det vesentlige består av (S)-2-brom-l-(2'-metoksy-1'-naftyl)-propan-l-on, hvor forholdet mellom denne forbindelsen og den tilsvarende (6'-metoksy-2'-naftyl)-isomeren er ca. 70/30.
Eksempel 6
En blanding av 6,2 g (21,9 mmol) av (S)-2-klor-l-(5'-klor-6* - metoksy-2'-riaftyl)-propan-l-on, oppnådd ifølge eksempel 1, 60 ml metanol, 13 ml toluen, 14,5 g (135,8 mmol) trimetyl-ortoformat og 1,2 g 96%-ig svovelsyre kokes under til-bakestrømning i 23 timer mens man destillerer av ca. 25% av oppløsningsmidlet. Når reaksjonen er over, nøytraliseres blandingen med en vandig oppløsning av natriumkarbonat. Toluenlaget separeres fra og konsentreres slik at man får 7,0 g (S)-2-klor-l,l-dimetoksy-l-(5'-klor-6'-metoksy-2<*->nafty1)-propan; en prøve renses ved kromatografl på silikagel (elueringsmidlet: petroleumeter/etylacetat 90/10, smp. 106<*>C, [a]J<5> + 25,0 (C = 1,0, CHC13).
Eksempel 7
En blanding av 6,0 g (18,2 mmol) av (S)-2-klor-l,1-dimetoksy-l-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propan, oppnådd ifølge eksempel 6, 55 mg (0,4 mmol) sinkklorid og 120 ml toluen kokes under tilbakestrømning med destillering av oppløsnings-midlet inntil den indre temperaturen er ca. 120°C. Etter 3 timer behandles reaksjonsblandingen med trekull fra animalsk kilde, filtreres og konsentreres slik at man får 5,1 g av metyl (S)-2-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propionat, en prøve renses ved kromatografl på silikagel (elueringsmidler: heptan/etylacetat 95/5), smp. 102°C, [cx]<2>)<5> + 60,78 (C = 1,0, CHCI3).
Tilsvarende resultater oppnås ved å benytte sinkbromid isteden for sinkklorid.
Eksempel 8
Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel 7, men benytte sinkoksyd isteden for sinkklorid som katalysator oppnås 5,1 g av metyl (S )-2-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propionat, [cx]<25> + 62,87 (C = 1,0; CHC13) etter krystallisasjon fra heptan.
Eksempel 9
En blanding av 3,0 g (10,8 mmol) av metyl (S) 2-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propionat, oppnådd ifølge fremgangsmåten fra eksempel 7, 20 ml 37% HC1 og 20 ml aceton oppvarmes under tilbakestrømning i 3 timer. Etter vanlige behandlinger oppnås 2,6 g av (S) 2-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propionsyre, smp. 158'C [a]<2>,5 + 48,59 (C = 1,0, CHCI3).
Eksempel 10
En blanding av 0,94 g (3,6 mmol) av (S )-2-( 5'-klor-6'-metoksy-2-naftylproplonsyre, oppnådd ifølge eksempel 9, og 0,8 ml (8,0 mmol) 30% natriumhydroksyd og 90 mg Raney-nikkel i 7 ml vann, ved 75°C tilsettes langsomt 1 ml av (25,0 mmol) av 80 % hydrazinhydrat. Etter 3 timer filtreres blandingen og surgjøres til pH 1, slik at man får 0,7 g av (S)-2-(6'-metoksy-2'-naftyl )-propionsyre, [a]**<5> + 64,36 (C = 1,0 CHCI3).
Eksempel 11
En blanding av 3,0 g (10,8 mmol) av metyl (S)-2-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propionat, fremstilt ifølge eksempel 8, og 0,3 g 10% Pd/C i 20 ml metanol hydrogeneres ved atmosfære-trykk i romtemperatur slik at man får 2,4 g av metyl (S)-(6'-metoksy-2'-naftyl)-propionat, [a]<25> + 72,4 (C = 1,0, CHC13).
Eksempel 12
2,0 g (8,2 mmol) metyl (S)-2-(6'-metoksy-2'-naftyl)-propio-nat, fremstilt ifølge eksempel 11, hydrolyseres ifølge fremgangsmåten i eksempel 9, slik at man får 1,8 g (S)-2-(6'~ metoksy-2'-naftyl )-propionsyre, [a]<2>)5 + 63,40 (C = 1,0, CHC13).
Claims (6)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av naproxen, karakterisert ved at a) l-klor-2-metoksynaftalen omsettes med en forbindelse av formelen
hvor X' og X", som kan være like eller forskjellige, er klor eller brom, under Friedel-Crafts-betingelser, b) den slik fremstilte (S) 2-halogen-l-(5'-klor-6'-metoksy-2 *-naftyl)-propan-1-on ketaliseres med en lavere alifatisk alkohol i nærvær av de tilsvarende ortoformater til (S) 2-halogen-1,1-dilaverealkoksy-l-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propan, som c) omdannes i nærvær av et uorganisk sinkderivat til et laverealkyl-(S )-2 - (5 ' -klor-6 '-metoksy-2'-naftyl )-propio-nat, som d) hydrolyseres under sure betingelser til (S) 2-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propionsyre, som e) underkastes hydrogenolyse.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn e) utføres før trinn d).
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at hydrogenolysen utføres under nøytrale eller sure betingelser.
4.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 3,
karakterisert ved at det i trinn b) benyttes metanol og metylortoformat.
5.
Fremgangsmåte Ifølge et eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at sinkderivatet som benyttes i trinn c) er sinkklorid, sinkbromid eller sinkoksyd.
6.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at hydrolysen at trinn d) utføres med saltsyre, maursyre eller eddiksyre ved en temperatur under 60"C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20859/84A IT1174084B (it) | 1984-05-10 | 1984-05-10 | Procentimento per preparare il naproxen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO851828L NO851828L (no) | 1985-11-11 |
| NO160437B true NO160437B (no) | 1989-01-09 |
| NO160437C NO160437C (no) | 1989-04-19 |
Family
ID=11173137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO851828A NO160437C (no) | 1984-05-10 | 1985-05-08 | Fremgangsmaate til fremstilling av naproxen. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4736061A (no) |
| EP (1) | EP0163338B1 (no) |
| JP (1) | JPS6193135A (no) |
| KR (1) | KR850008485A (no) |
| AT (1) | ATE29486T1 (no) |
| AU (1) | AU579368B2 (no) |
| CA (1) | CA1238341A (no) |
| DE (1) | DE3560576D1 (no) |
| DK (1) | DK205685A (no) |
| ES (1) | ES542917A0 (no) |
| FI (1) | FI851847L (no) |
| IL (1) | IL75130A (no) |
| IT (1) | IT1174084B (no) |
| NO (1) | NO160437C (no) |
| PT (1) | PT80411B (no) |
| ZA (1) | ZA853411B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1221916B (it) * | 1987-03-13 | 1990-08-23 | Blaschim Spa | Metodo migliorato epr acilare un derivato del naftalene |
| IT1227537B (it) * | 1987-07-28 | 1991-04-12 | Zambon Spa | Processo per la preparazione dell'acido s(+)-2-(6-metossi-2-naftil)- propionico |
| IT1235649B (it) * | 1988-12-22 | 1992-09-18 | Zambon Spa | Processo per la preparazione del 2-metossi-6-propionil-naftalene per acilazione del 2-metossi-naftalene |
| US5360938A (en) * | 1991-08-21 | 1994-11-01 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Asymmetric syntheses |
| IT1251958B (it) * | 1991-10-18 | 1995-05-27 | Zambon Spa | Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene |
| US6080888A (en) * | 1997-01-08 | 2000-06-27 | Albemarle Corporation | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof |
| US6096920A (en) * | 1997-01-08 | 2000-08-01 | Albemarle Corporation | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives |
| US5792886A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
| US5859292A (en) * | 1997-12-11 | 1999-01-12 | Albemarle Corporation | Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate |
| US5874614A (en) * | 1997-12-11 | 1999-02-23 | Albemarle Corporation | Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate |
| SK16482002A3 (sk) * | 2002-11-20 | 2004-06-08 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy substituovaných derivátov 2-aryl alkánových kyselín |
| CN109761803A (zh) * | 2019-01-29 | 2019-05-17 | 湖南九典制药股份有限公司 | 一种萘普生关键中间体的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3884950A (en) * | 1973-12-13 | 1975-05-20 | Toray Silicone Co | Organopolysiloxane composition having improved heat stability |
| US4107439A (en) * | 1976-06-16 | 1978-08-15 | The Upjohn Company | Process for preparing arylalkanoic acid derivatives |
| IE50897B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-08-06 | Blaschim Spa | Process for preparing esters of alkanoic acids via rearrangement of alpha-haloketals |
| IT1168387B (it) * | 1981-04-01 | 1987-05-20 | Alfa Farmaceutici Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| JPS5810525A (ja) * | 1981-06-15 | 1983-01-21 | Sagami Chem Res Center | 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法 |
| IT1167476B (it) * | 1981-07-23 | 1987-05-13 | Blasinachim Spa | Procedimento per preparare acidi alcanoici o i loro esteri mediante riarrangiamento di alfa-alogeno-chetoni in mezzo protico e in presenza di un sale di un metallo non nobile |
| FI82680C (fi) * | 1981-12-11 | 1991-04-10 | Syntex Pharma Int | Framstaellning av - arylalkansyror. |
| US4510321A (en) * | 1983-01-31 | 1985-04-09 | Allied Corporation | Autoxidative cleavage of ketones in the presence of pulverized alkali metal hydroxide |
| ATE23987T1 (de) * | 1984-02-02 | 1986-12-15 | Zambon Spa | Verfahren zur herstellung von alpharylalkans|uren. |
| IT1173369B (it) * | 1984-02-24 | 1987-06-24 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi |
-
1984
- 1984-05-10 IT IT20859/84A patent/IT1174084B/it active
-
1985
- 1985-05-01 AT AT85200682T patent/ATE29486T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-01 DE DE8585200682T patent/DE3560576D1/de not_active Expired
- 1985-05-01 EP EP85200682A patent/EP0163338B1/en not_active Expired
- 1985-05-06 AU AU41998/85A patent/AU579368B2/en not_active Ceased
- 1985-05-06 ZA ZA853411A patent/ZA853411B/xx unknown
- 1985-05-08 ES ES542917A patent/ES542917A0/es active Granted
- 1985-05-08 CA CA000481094A patent/CA1238341A/en not_active Expired
- 1985-05-08 NO NO851828A patent/NO160437C/no unknown
- 1985-05-08 PT PT80411A patent/PT80411B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-08 IL IL75130A patent/IL75130A/xx unknown
- 1985-05-09 DK DK205685A patent/DK205685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-09 FI FI851847A patent/FI851847L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-05-10 US US06/732,735 patent/US4736061A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-10 JP JP60098156A patent/JPS6193135A/ja active Pending
- 1985-05-10 KR KR1019850003178A patent/KR850008485A/ko not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-12-23 US US07/137,366 patent/US4864063A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL75130A (en) | 1988-07-31 |
| EP0163338B1 (en) | 1987-09-09 |
| AU4199885A (en) | 1985-11-14 |
| KR850008485A (ko) | 1985-12-18 |
| US4864063A (en) | 1989-09-05 |
| DK205685A (da) | 1985-11-11 |
| DE3560576D1 (en) | 1987-10-15 |
| US4736061A (en) | 1988-04-05 |
| DK205685D0 (da) | 1985-05-09 |
| JPS6193135A (ja) | 1986-05-12 |
| NO851828L (no) | 1985-11-11 |
| ATE29486T1 (de) | 1987-09-15 |
| CA1238341A (en) | 1988-06-21 |
| PT80411B (en) | 1986-12-15 |
| AU579368B2 (en) | 1988-11-24 |
| PT80411A (en) | 1985-06-01 |
| IT8420859A1 (it) | 1985-11-10 |
| IT8420859A0 (it) | 1984-05-10 |
| ES8603373A1 (es) | 1986-01-01 |
| FI851847A0 (fi) | 1985-05-09 |
| EP0163338A1 (en) | 1985-12-04 |
| ZA853411B (en) | 1986-03-26 |
| IT1174084B (it) | 1987-07-01 |
| IL75130A0 (en) | 1985-09-29 |
| ES542917A0 (es) | 1986-01-01 |
| NO160437C (no) | 1989-04-19 |
| FI851847L (fi) | 1985-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5254974B2 (ja) | レスベラトロールおよびピセアタンノールを得ることを可能にする（ｅ）−スチルベン誘導体を合成するための新規な方法 | |
| NO160437B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av naproxen. | |
| EP0048037A1 (en) | Optically active 1-alkyl-3-(4-substituted-phenyl)-propylamines | |
| KR101766503B1 (ko) | 타펜타돌의 제조 방법 및 이의 중간체 | |
| Ladd et al. | Improved synthesis of fluoroveratroles and fluorophenethylamines via organolithium reagents | |
| JP5376939B2 (ja) | 触媒スクリャービン反応 | |
| DK156642B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater | |
| NO821417L (no) | Alfa-arylalkansyrer eller estere og amider derav, samt fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US5780675A (en) | Deoxygossylic compounds | |
| CA1110272A (en) | 4-hydroxy phenylacetic acid | |
| Roper et al. | Direct synthesis of spiro [5.5] undeca-1, 4, 7-trienones from phenols via a quinone methide intermediate | |
| CN107428648B (zh) | 用于制备可用于合成美托咪定的诸如3-芳基丁醛的化合物的方法 | |
| JPH07116175B2 (ja) | カルボン酸の合成用中間体 | |
| JPH0236142A (ja) | ４‐ジ置換フェニル‐１‐テトラロン類の製造方法 | |
| HU196582B (en) | Process for separating racem mixtures of optically active alpha-naphthyl-propionic acids | |
| US4188491A (en) | Preparation of therapeutic compounds | |
| US4393008A (en) | 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid amide and preparation thereof | |
| CA2464435A1 (en) | Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens | |
| JPH04225933A (ja) | カンタキサンチンおよびアスタキサンチンの製造方法 | |
| JPH11171802A (ja) | アルキルビフェニル誘導体の製造法およびその中間体 | |
| FR2744444A1 (fr) | Nouveaux composes biphenyles, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPH09188637A (ja) | ３−ブロモ−２−（置換フェニル）−１−プロペン類の製造法 | |
| US4013692A (en) | Certain 3-phenyl-benzofuran lower alkanoic acids and esters thereof | |
| US6054614A (en) | Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds | |
| JP2506495B2 (ja) | β―カロチンの製造方法 |