JPH0528693B2

JPH0528693B2 -

Info

Publication number: JPH0528693B2
Application number: JP19999584A
Authority: JP
Inventors: Masayoshi Minamii; Juji Ueda
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-09-25
Filing date: 1984-09-25
Publication date: 1993-04-27
Also published as: JPS6178746A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は光学活性な４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノンの反転方法に関する。光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンについては特開昭57−159777号公報に記載さ
れており、４(R)−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンが天然物と同じ配位のプロスタグランデイン
として用いられる旨記載されている。従つて、そ
の逆の配位の４(S)−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノンがＲ−配位に変換できればその経済的価値
は非常に高くなる。また、４(S)−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ンは新しいタイプのプロスタグランデイン誘導体
として有用であり、従つて、４(R)−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノンがＳ−配位に変換できて
も、プロスタグランデイン誘導体の合成上極めて
意義深いものがある。このように、光学活性な４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノンの４−位の水酸基の光学配位を
それぞれの目的に応じて自由に反転し得ることの
もつ経済的意義は極めて重要である。従来、シクロペンテノン類の反転方法としては
特開昭52−156840号公報に記載の次の方法が知ら
れている。しかしながら、同公報には本発明の目的化合物
である４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンに
ついては全く記載がなく、しかも同公報記載の化
合物がアレスロロンと呼ばれるピレスロイド系殺
虫剤として農薬用に利用されるのに対し、本発明
の目的化合物は医薬品であるプロスタグランデイ
ン誘導体の原料として利用され、用途的にも全く
異るものである。しかも、本発明は硝酸エステル
を経由するものであつて同公報方法とは異なり、
目的化合物の構造も異なる。本発明は、このような特に医薬用として有用な
光学活性な４−ヒドロキシ−シクロペンテノンに
ついて、その４−位の水酸基の光学配位を工業的
容易に、かつ光学純度よく反転するための方法を
提供するものである。すなわち本発明は式〔式中、※印は不斉炭素を示し、立体配位(R)ま
たは立体配位(S)である。〕で示される光学活性ヒドロキシシクロペンテノン
を硝酸と反応させて、式〔式中、※印は不斉炭素を示し、立体配位(R)ま
たは立体配位(S)である。〕で示される光学活性なヒドロキシシクロペンテノ
ンの硝酸エステルを得、次いでこれを加水分解し
て、式〔式中、※印は不斉炭素を示し、立体配位(S)ま
たは立体配位(R)である。〕で示され原料光学活性なヒドロキシシクロペンテ
ノンが有する立体配位に対して対掌体である立体
配位を有する光学活性ヒドロキシシクロペンテノ
ンを得ることを特徴とする光学活性シクロペンテ
ノン類の反転方法である。本発明において原料として用いられる４−ヒド
ロキシ−２−シクロペンテノンは、４(R)体あるい
は４(S)体の光学活性体である。４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンと硝酸
との反応は、通常、溶媒の存在下に脱水縮合する
ことにより行われる。この反応において溶媒を使用する場合、その溶
媒としては、たとえばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトン、エチルエーテル、トルエン、
クロロホルム、ジメチルホルムアミド等の脂肪族
もしくは芳香族炭化水素、エーテル、ハロゲン化
炭化水素等の反応に不活性な溶媒の単独または混
合物があげられ、その使用量については特に制限
されない。反応に用いる硝酸は４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノン１当量に対して１当量以上必要であ
り、好ましくは1.2〜３当量の範囲である。もち
ろんこれ以上の使用も可能である。硝酸は通常の
濃硝酸はもちろんのこと発煙硝酸も使用される。
この反応は脱水縮合であるため、使用する硝酸は
高濃度の方が好ましく、通常は濃度60重量％以上
のものが使用される。この反応で脱水剤を使用することは有効であ
り、たとえば無水酢酸、無水プロピオン酸等を溶
媒を兼ねて、もしくは溶媒とともに用いることが
できる。かかる脱水剤を用いる場合、その使用量は４−
ヒドロキシ−２−シクロペンテノンに対して１当
量以上あるいは使用する硝酸中の水分含量に対し
て等モル以上が好ましい。高濃度硝酸を用いて脱
水剤を使用しないこともできる。反応温度は通常−30〜80℃であり、好ましくは
−20〜50℃の範囲である。反応時間については特に制限されない。反応終了後、反応混合物から抽出、濃縮、クロ
マトグラフイー等の通常の操作により、目的とす
るヒドロキシシクロペンテノンの硝酸エステルを
単離することができる。しかしながら、次の加水分解、反転工程へは特
に硝酸エステルを精製することなく、濃縮残渣の
まま使用することができる。このようにして得られたヒドロキシシクロペン
テノンの硝酸エステルの加水分解は水の存在下に
加熱することにより行われる。この反応は無溶媒で実施することができるが、
溶媒を使用することもできる。溶媒を使用する場合、反応にさしつかえなけれ
ば特に限定されることなく使用でき、たとえばメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、トルエン、メチルイソブチルケトン、ジクロ
ルメタン、ジクロルエタン、クロルベンゼンなど
アルコール、エーテル、ケトン、脂肪族もしくは
芳香族炭化水素等の単独または混合物が例示され
る。溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限さ
れないが一般には硝酸エステルに対して１〜20重
量倍である。加水分解反応に用いる水は硝酸エステルに対し
て少くとも当モル以上必要であるが、通常は３モ
ル倍以上、好ましくは3.5モル倍〜50モル倍の範
囲である。この加水分解を実施する場合、酸もしくはアル
カリを使用することもできる。酸を使用する場合、酸としてはたとえば塩酸、
硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸もしくは有機
酸があげられ、その使用方法としては水溶液とし
て用い、濃度が0.1〜10重量％になるように調製
して用いるのが好ましい。またアルカリを使用する場合、アルカリとして
はたとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等があげられ、その使用量は、原
料である硝酸エステルに対して0.2モル〜10モル
倍、好ましくは0.5モル〜８モル倍の範囲である。加水分解で酸もしくはアルカリを使用する場
合、生成する４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンの安定性の点から比較的弱い酸または弱いア
ルカリを使用することあるいは比較的低濃度で使
用することが好ましい。反応温度は20〜150℃、好ましくは40〜120℃で
あり、反応時間については特に制限はない。かくして、高収率、高光学純度を保持して４−
ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの光学的立体
反転が行われ、出発原料として用いた光学活性な
４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンが有する
立体配位に対して対掌体である立体配位を有する
光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ンが得られる。反応液からの光学活性な４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノンの単離は通常の分離手段、たと
えば抽出、濃縮、蒸留、クロマトグラフイー等に
より容易に実施することができる。以下、実施例により本発明を説明する。実施例１反応フラスコに４(S)−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノン（光学純度90％）9.8ｇおよび無水酢
酸30ｇを仕込み、−15℃〜−５℃にて発煙硝酸9.4
ｇを１時間を要して滴下する。同温度にて１時間
保温ののち、反応混合物を氷中にあけ、酢酸エチ
ル80mlにて抽出する。有機層はさらに水、２％重
ソウ水、水にて順次洗浄する。有機層は硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、濃縮する。濃縮残渣をトルエン−酢酸エチル混合液（混合
重量比５：２）を用いてシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにて精製し、４(S)−ヒドロキシ−２
−シクロペンテノンの硝酸エステル12.8ｇを得
た。 α〕²⁵ _D−71.7゜（Ｃ＝１，CHCl₃）ｎ〕²⁵ _D1.4976 ここで得た４(S)−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノンの硝酸エステル６ｇおよび水30mlを85〜90
℃で３時間加熱、撹拌する。反応終了後、反応液を４％NaOH水で中和し、
メチルイソブチルケトン40mlにて４回抽出する。
メチルイソブチルケトン層を合わせて濃縮し、濃
縮残渣を酢酸エチル：トルエン＝１：１（重量比）
の混合溶液にてシリカゲルクロマトグラフイー精
製して４(R)−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
3.7ｇを得た。 α〕²⁵ _D＋50.2゜（Ｃ＝１、メタノール）光学純度 49％尚、光学純度は（＋）−α−メトキシ−α−（ト
リフロロメチル）−フエニル酢酸のエステルとし
たのち、NMRによつて測定した。実施例２光学純度97％の４(S)−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノンを用いる以外は実施例１と同様に硝酸
と反応させ、同様に処理して４(S)−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノンの硝酸エステル12.6ｇを得
た。 α〕²⁵ _D−77.3゜（Ｃ＝１，CHCl₃）ｎ〕²⁵ _D1.4962 ここで得た４(S)−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノンの硝酸エステル４ｇおよび水20mlを80〜90
℃で４時間加熱、撹拌する。反応終了後、実施例１に準じて後処理、精製し
て４(R)−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン2.52
ｇを得た。 α〕²⁵ _D52.4゜（Ｃ＝１、メタノール）光学純度 54.5％上記実施例において、加水分解反応における水
20mlに代えて表−１に示す水溶液20mlを用いる以
外は全く同様に反応させ、処理した結果、目的化
合物の収量、旋光度、光学純度は表−１に示すと
おりであつた。

【表】実施例３反応フラスコに４(R)−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノン4.9ｇ（光学純度95％）および無水酢
酸20ｇを仕込み、−15〜−10℃に冷却する。同温
度にて発煙硝酸５ｇを30分にて滴下する。後１時
間保温する。後、実施例１と同様に後処理、精製
して４(R)−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの
硝酸エステル6.36ｇを得る。 α〕²⁵ _D＋76.0゜（Ｃ＝１，CHCl₃） n²⁵ _D1.4988 ここで得た４(R)−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノンの硝酸エステル６ｇおよび0.5％塩酸水25
ｇを60〜70℃で４時間加熱、撹拌する。後実施例
１に準じて後処理、精製して４(S)−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノン3.62ｇを得た。 α〕²⁵ _D−36.4゜（Ｃ＝１、メタノール）光学純度 38.2％実施例４反応フラスコに４(S)−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノン9.8ｇ（光学純度97％）および無水酢
酸30ｇを仕込み、−15〜−10℃に冷却する。同温
度にて発煙硝酸9.4ｇを１時間を要して滴下する。
同温度で更に１時間保温ののち、反応混合物を氷
水中にあけ、ジクロルメタン80mlで抽出する。ジ
クロルメタン層はさらに水、５％重ソウ水、水に
て順次洗浄する。 85〜95℃に加熱した水100ml中に上記ジクロル
メタン溶液を２時間を要して加える。留出するジ
クロルメタンは反応液中より除く。滴下終了後、
同温度で４時間撹拌する。反応終了後、反応液を
メチルイソブチルケトン100mlにて４回抽出する。
その後実施例１に準じて後処理、精製して４(R)−
ヒドロキシ−２−シクロペンテノン8.44ｇを得
る。 α〕²⁵ _D＋55.5゜（Ｃ＝１、メタノール）光学純度 59％実施例５実施例１で得た４(S)−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノンの硝酸エステル６ｇを水30mlおよび炭
酸カルシウム３ｇとともに70〜90℃で４時間加
熱、撹拌する。反応終了後メチルイソブチルケトンで抽出し、
以後実施例１に準じて処理、精製して４(R)−ヒド
ロキシ−２−シクロペンテノン2.2ｇを得る。 α〕²⁵ _D＋61.6゜（Ｃ＝１、メタノール）光学純度 65％

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、※印は不斉炭素を示し、立体配位(R)ま
たは立体配位(S)である。〕で示される光学活性ヒドロキシシクロペンテノン
を硝酸と反応させて、式〔式中、※印は不斉炭素を示し、立体配位(R)ま
たは立体配位(S)である。〕で示される光学活性なヒドロキシシクロペンテノ
ンの硝酸エステルを得、次いでこれを加水分解し
て、式〔式中、※印は不斉炭素を示し、立体配位(S)ま
たは立体配位(R)である。〕で示され原料光学活性なヒドロキシシクロペンテ
ノンが有する立体配位に対して対掌体である立体
配位を有する光学活性ヒドロキシシクロペンテノ
ンを得ることを特徴とする光学活性シクロペンテ
ノン類の反転方法。