JPS61501146A - 側鎖不飽和１−ヒドロキシビタミンｄ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 側鎖不飽和１−ヒドロキシビタミンＤ化合物本発明はデパートメント・オブ・ヘ ルス・アンド・ヒユーマン・サービスから授与されたＮＩＨ付与ＪＡＭ１４８８ １のもとに政府の支援によってなされた。政府は本発明に対しある種の権利を有 する。

技術分野 本発明は生物学的に活性なビタミンＤ化合物に関する。さらに詳しくは、側鎖に ２２．２３−Ｚニー２重結合を含む１−ヒドロキシビタミンＤ化合物に関する。

背景 動物や人間におけるカルシウム及びホス７エートホメオスタシスの調節に関する 周知かつけっきシと立証された１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の活性の故に 、その天然代謝物質の調製及び有用な医学的性質を有する類似体の発見に興味が もたれてきた。これは様様の化合物の調製へと導いた（例えば、デル−力ら、Ｔ ｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｃ＠ｒｒｅｎｔ　Ｃｈｅｍｉ＠ｔｒｙ　＊　Ｖｏｌ・８３　 ｒ　ｐ　１（１９７９）　：　Ａｎｎ、Ｒｅｖ、　Ｂｌｏｃｈｅｍ、　５２　、 ４１１（１９８３）：ヤキーモピ、チｒ　Ｒｕ５ａｌｎ　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、 　４９　＋　３７１（１９８０）。それらのうち、例えば１α−ヒドロキシビタ ミンＤ、（米国特許第３．７４１，９９６号）もしくは１α、２５−ジヒドロキ シビタミンＤ、（米国特許第３．６９７．５５９号）はすでにその医学的実施に おける用途を見い出している。これらの化合物における興味は、特に、それらの カルシウムホメオスタシスの調節剤としての古典的な機能に加えて、１α、２５ −ジヒドロキシビタミンＤ３とその類似体、１α−ヒドロキシビタミンＤ３　は また、細胞識別プロセスに影響を及ぼし、ある種の悪性の細胞の成長、増殖を禁 止することができるということが見出され、今も継続している（スダら、米国特 許第４３９１．８０２号、スダらＰｒｏｃ、Ｎａｔｌ。

ビタミンＤ代謝物質及びその類似体が、生物学的活性を示すのは、全体のプロセ スの中のある段階で細胞内レセプタータンパク質への結合を起しているというこ とを示す証拠が増加しつつある（デル−力ら、上記）。

このレセゾタータン／９り質に対する親和性が高いことが、とうして高い効力の ための前提条件となシ、望ましいビタミンＤ類似体は、レセグター結合部位に対 し、天然ホルモン、１　、２５−　（ＯＨ）２Ｄ、と効果的に競争するものであ る。

公知の側鎖不飽和ビタミンＤ化合物はビタミンＤ２のヒドロキシ誘導体、りま、 ｊ）、２５−ヒドロキシビタミンＤ２（米国特許第１５８５，２２１号）、１α 、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２（米国特許第３．８８０，８９４号）、２４ −ヒドロキシ−及び２４．２５−ジヒドロキシビタミンＤ２（ジョンズら、Ａｒ ｅｈ、　Ｂｌｏｅｈｅｍ、　Ｂｉｏ−シビタミンＤ２（米国特許第３，９０７， ８４３号）及びある樵の２４−説メチルビタミンＤ２化合物（米国特許第３，７ ８６．０６２：＆ゴスロブスキーら、Ｊ、　Ｇｅｎ−Ｃｈｅｍ、　ＵＳＳＲ土８ 　（４）　、　８２８　（１９７８）：　ＣｈｅｗＡｂｓｔｒ、　８９　、１６ ３８４８ｊと８９．２０９０１６ｍ）を含む。側鎖にｙｘ−２重結合を有する化 合物の１例もまた知られている（コゴスロプスキーら、上記）。

発明の開示 本発明の新規な化合物は下に示される構造Ａ及びＢによって特徴づけられている 。

ム （式中炭素１のヒドロキシ基（もしくは保護ヒドロキシ基）はα−もしくはβ− 立体化学的配置を有していてもよく、また、Ｘ、及びＸ２は水素又はヒドロキシ 保護基、例えば、アルキルシリル、メトキシメチル又はテトラヒドロピラニル基 を示す。） これらの化合物は、こうして、側鎖における２２゜２３−ヱｘ−２重結合（２２ Ｚ−２重結合）によりて特徴づけられる。

好ましいヒドロキシ保護基は、炭素数１〜６のアシル（アルカノイル）基（例え ば、ホルミル、アセチル、１プロピオニル、ブチリル基など）又はベンゾイル、 へロモシくはニトロベンゾイルのようなアロイル基、又はオキゾリル、マロニル 、スクシニル、グルタリル又はアジピルのような炭素数２〜６のカルボキシアル カノイル基である。

特に好ましいものは、上記の、１α−ヒドロキシ基をもつ、タイプＡの化合物で ある。というのは、これらの化合物はレセプタータンノ４り質に対して予期し得 ないほど親和性が高いからである。これらの化合物は１−ヒドロキシビタミンＤ 類似体として公知の１−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物に関連する。しかし２ ２Ｚ−２重結合の存在のために、２２．２３−−ｙ五−２重結合が側鎖を、レセ グタータンノク質に対する高い親和性が公知である（デル−力ら公知）１α−ヒ ドロキシビタミンＤ３　又は天然ホルモン１　、２５−　（ＯＨ）２Ｄ。

の両化合物のような完全に飽和の側鎖よシ考えられるよシも全く異なる幾何的配 列とさせるので、それはレセプターに対する親和性が、もしあったとしても、低 いことが予期された。しかしながら、１α−ヒドロキシ−２２Ｚ−デヒドロ化合 物は、実際は、そのレセプターに対し、１α−ヒドロキシビタミンＤｓ　が示す よシもよシ高い親和性を示すことが見い出された。

本発明の新規化合物の合成は、プロセス・スキーム■に概要が示される。このプ ロセスの以下の説明及び各例中における数字（例えば、■、■、■・−など）に よる化合物の表示は、プロセス・スキーム１１又は明細書中でそのように番号が 付された構造を意味する。

この合成方法の出発物質は、構造（１）（ここでＲはメトキシメチル基）のり二 ン保護アルデヒドである。

この出発物質は、モーリスらの方法（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ。

４６．３４２２（１９８１）によってエルプステロールから９４ルされる。化合 物（１）を下記に示す構造をもつウイティヒ試薬と （ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＰＰｈ、Ｂｒ有機溶剤中、強塩基の存在で反応さ せると目的の２２スーオレフイン側鎖で特徴づけられる生成物（ヱ）を与える。

ヒドロキシ保護基を酸性条件下で除くと、生成物■が化合物（刀に変換され、そ して、それは有機溶剤中の強い水素化物還元剤で還元に付され５．７−ジエンス テロール、化合物（４）を得る。

この物質を、有機溶剤中で溶解して紫外線を照射すると、５．７−ジエンは対応 のプレビタミン中間体に変化し、それは、単離精製後、有機溶媒中で室温から還 流温度の範囲の温度での温和な加熱によって異性化されて、構造唾）の２２ヱ一 デヒドロービタミンＤ３類似体になる。

構造（５）を有する中間体はビタミンＤ類似体として知られているが、ダコスロ ブスキーらによって以前に調製されたが（Ｊ、Ｇｅｎ、　Ｃｈｅｍ、　ＵＳＳＲ 、４８（４）％８２８（１９７８））、それはかなシネ便な方法であった。

中間体（５）は、次に、デル−力らの一般的方法（米国特許第４．１９５，０２ ７号、同４，２６０，５４９号）を用いて１−ヒドロキシル化して目的の最終生 成物に変換される。化合物（旦）は最初にトシル化されて、構造（旦）を有する ３β−トシル化物を与え、それは次に、緩衝メタノール中でソルデリンスに付し て構造（ヱ）　（１’Ｌ＝１（）の新規な３，５−シクロビタミンＤ中間体を得 る。この生成物を次いで二酸化セレンで処理し、そして有機溶媒中でｔ＠ｒｔ− ブチルヒドロペルオキシドで処理して、構造（旦）（式中Ｒはとドロキク基）の １α−ヒドロキシシクロビタミンＤ類似体を得る。

この炭素１におけるアリル位ヒドロキシル化が、例外的な＆Ｊ−２重結合を側鎖 に有し、２つのアリル位を有する中間体（ヱ）のような化合物に対して複雑化を ひき起すことなく、進行するということは注目すべきことである。１−ヒドロキ シシクロビタミンＤ生成物は次いで、氷酢酸中でンルｚ　ＩＪシスに付され、３ β−アセトキシ基を有する、それぞれ構造（且）及び（！Ｑ）の５．６−−ｚｘ 、と５，６−−Ｌｌ」ニｌ−ビタミンＤ化合物を混合状態で得る。これらのアセ テート誘導体（旦）と（四）は、次いで分別され、そして、 プロセス・スキームＩ Ｑ）　Ｒ＝ＣＨ，ＱＣ）Ｉ。

（ｕ）　Ｒ＝　ＣＨ２０ＣＨ３ （且）　Ｒ＝Ｅ［ （６）　Ｒ＝Ｔ５　（８）　Ｒ＝ＯＨ （且）Ｘ、＝アセチル　（曵）Ｘ１＝アセチル（■）　Ｘ、　＝Ｈ（超）Ｘ、＝ Ｈ 個々に、温和な塩基中で構造Ｌユと１２（ここでＸ、は水素を示す。）で特徴づ けられる目的のフリーのジオール生成物を生産する。

上記の１−ヒドロキシル化シクロビタミンＤ生成物のうち構造（旦）の１α−ヒ ドロキシ−３，５−シクロビタミンＤが主要成分であシ、また少量の対応の１β −ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤエピマー、つまり下記の構造（す）の 生成物を含むことがわかった。氷酢酸中でンルがリシスして、この１β−ヒドロ キシ−エピマーは、下記の構造（旦）及び（匝）で表わされる対応の５．６−　 ’ｙｘと５．６−トランス−１β−ヒドロキシ−３β−アセトキシ−ビタミンＤ 類似体を発生させるが、それは、もし望むなら、クロマトグラフィーによってソ ルボリシス混合物から単離することができ、次いで、上述のように温和な塩基中 で別々に加水分解して構造（１６）と（■）でそれぞれ特徴づけられる１β、３ β−ジオールエピマーにすることができる。

惺）　Ｘｌ　＝Ａｃ　（１５）　Ｘ、＝Ａｅ（担）　Ｘ、　＝Ｈ（１７）　Ｘ、 　＝Ｈ実際上、上記構造（１５）の５．６−トランス−１β−ヒドロキシ誘導体 はしばしば、ツルざリシス混合物のそのような少量成分を代表するので、それの 直接単離は極めて困難であった。そのような場合、５．６−、Ｌ二ヱ五−１β− ヒドロキシ類似体を公知のパーループらの（Ｒｅｃ、Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｍ−Ｐ ａｙｓ−Ｈａｓ　７８　、１００４　（１９６９））のヨウ素触媒化異性化プロ セスによって対応の５，６−ｙｘ化合物から調製する方法がよシ便利である。こ のように、炭化水素又はエーテル溶剤中の触媒量のヨウ素で生成物（１４）を処 理すると５．６−トランス生成物（長）を与え、（鐵の類似の異性化は対応の構 造（Ｗのトランス化合物を与える。

本発明の生成物のアシル化誘導体は通常の方法によって容易に調製される。した がって、構造（９）　、　（１０）もしくは唾）と（山のモノアシル化はンル♂ リンスによって直接生じる。そのようなモノアシル化物はサラに対応の１．３− ジアジレートにアシル化するか、さらに、目的のアシル化物は、構造（１１）　 、　（ＩＪもしくは（隻）と（′Ｘｖのフリーのジオールを通常のアシル化にす ることによって調製される。構造（旦）もしくは（し）の１−ヒドロキシンクロ ビタミンＤ中間体は、対応の１−〇−アシル誘導体にアシル化できることもまた 留意すべきである。そのようなアシル誘導体を氷酢酸又は酸性水性媒体中で、ひ き続いてツルぎリシスすると（例えば、デル−力ら、米国特許第４，１９５．０ ２７号）Ｌ６−−、ｔｘ及び５．６−　Ｌ１ヱ７．−１−ヒドロキシビタミンＤ 類似体をそれらの１，３−ジーＯ−アシル又は１−〇−アシル誘導体として、そ れぞれ生じる。

本発明の新規化合物の注目に値する性質は、タンパク質しセグターに対する高い 結合親和力によって示されるようにそれらの高い□効力である。２２．２３−７ ｘ−２重結合（２２Ｚ−２重結合）の存在によりて決定される側鎖の幾何異性の 変化が、結合親和力を失わせてしまうか少なくとも結合親和力を著しく減少させ るだろうということが、予想された。というのは立体化学の微妙な変化でさえ、 （例えば２４且−ヒドロキシから２４旦−ヒドロキシへの変化）結合親和力に、 明白な相違を生じさせることができるということが知られている（例えば、デル −力ら、Ｔｏｐｉｅｍ　ｌｎ　Ｃｕｒｒ、　Ｃｂｒｍ。

上記）からである。そして、これらの化合物がこの推測の確認のために実際に調 製されたところ、驚くべきことに構造（１１）の１α−ヒドロキシ−２２盈−デ ヒドロ類似体が公知の高効能ビタミンＤ、誘導体である１α−ヒドロキシビタミ ンＤ３　の３〜５倍高い親和力をタンパク質しセグターに対して有していること が競争結合分析（シェパードらのグロトコールによって実施された、Ｂｉｏｅｈ ＠ｍ、Ｊ、１８２．５５（１９７９））によって見い出された。本発明の他の生 成物、低い結合親和力を示すが、それでも天然の代謝物質又は他の公知の類似体 のような飽和側鎖を特長と°する対応の化合物の各結合親和力よシも実質的に高 い結合親和力を有する。

高い結合親和力をもつので、本発明の化合物は、人間のくる病、上皮小体機能こ う通従、骨ジストロフィー、骨軟化症、骨粗しよう症のようなカルシウム不調又 は動物の関連のカルシウム欠乏症（例えば授乳熱）の治療又は予防における公知 の代謝物質の代替物として極めて有用である。同様にこれらの化合物は人間の白 血病のようなある種の悪性病の治療にも使用できる。

上記の利用に好適なのは、プロセス・スキームＩにおいて構造（１１）で描かれ た類似体又は構造（！ｊ８）の対応の５．６−　トランス−化合物、又はそれら のアシル化誘導体である。

上記生成物の好適な混合物はまた、医学又は獣医学での応用に用いることができ る。例えば構造（１１）と（整）で表わされる化合物の組合せである。治療上の 目的では、選択した投与方法に好適などのような通常のルートとどのような形状 ででも投与することができる。

この化合物は許容でき、かつ、無毒の調剤担体と丸薬、錠剤、ゼラチンカプセル 、又は座薬の形でまた、無毒の溶剤又は油の溶液、エマルジョン、分散物又は懸 濁物として調合される。この調合物は、特別の用途に適当と思われるような治療 的に活性でかつ有益な成分を含んでいてもよい。人間用としては、その化合物は １日約０．５〜約１０μｔの量投与するのが有利である。それぞれの投与量は、 与える特別の化合物、処置すべき病気、患者の反応によって調整することは当業 者にとって明白である。

本発明は、以下の詳細な説明によりてさらに説明されるが、それは単に説明的な ものであシ、添付の請求の範囲を限定するものではない。

本明細書中、物理−化学的データは言及した方法及び装置を用いて測定した。高 圧液体クロマトグラフィー　（ＨＰＬＣ）はＺｏｒｂａｘ−８１１（デュポン社 ）を用いるウォーターズ・アソシエイツモデルＡＬＣ／ＧＰＣ２０４（６，２ｍ Ｘ２５ａＲカラム、流速４　ｄ／ｍｉｎ、　１５００　ｐｓｉ）上で行った。カ ラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０．７０〜２３０メ、シュＡＳＴＭ　（ メルク社）上で行った。分離用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカ６０ ＰＦ−２５４（２０Ｘ２０ｏｎプレート、１．７リカダル）上で行った。光照射 は、ビコールフィルターを取シ付けたハフ−ビア６０８Ａ３６水銀アークランプ を用いて行われた。全ての反応は、好ましくは不活性雰囲気中（例えばアルゴン ）で行われる。

（２２Ｚ）−３β−（メトキシメトキシ）−５α。

８α−４−フ　ニル−１，２−ウラゾロ　コレスタ−６，２２−ジエン（刀ドラ イのテトラヒドロ７ラン（７３１１Ｌｌ）中のイソペンチルホスホニウムプロミ ドＣ（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＰＰｈ３Ｂｒ）　（１，６７ｔ　、　４．０ ４　ｍｍｏｌ　）をｎ−ブチルリチウム（Ｌ７Ｍヘキサン溶液、２．４２ｄ、４ ，１１　ｍｍｏｌ　）で、３〜５℃でかきまぜながら処理した。常温で１時間か きまぜたのち、そのオレンジレ、ドの溶液を３℃にまで冷却し、ドライＴＨＦ（ ２４ｍ）中のアルデヒド（１）　（１，８４ｆ、　３．３６　ｍｍｏｌ　）を添 加した。無色の反応混合物を、室温で一夜かきまぜたのち水中に注ぎ、ベンゼン で抽出した。その有機抽出物を５　％　ＨＣｌ　１飽和炭酸水素ナトリウム、及 び水で洗浄し、乾燥しく　Ｎａ２ＳＯ４）　、そして減圧下でオイルにまで濃縮 した。そしてそれをシリカダルカラム上で精製した。ベンゼン−エテル（９４： ６）混合物で溶出させてアダクト（１）を与えた。（１，３８Ｆ、６８％）泡と してＮＭＲδ０゜８３　（３Ｈ、ｓ　、　１８−Ｈ３）　、０．８９と０．９１ （６Ｈ，各々ｄ　、Ｊ”６．８Ｈｚ　、　２６−Ｈ３と２７−Ｈ，）、０．９７ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ篤、２１−Ｈ，）、０．９８（３１，１，１９−Ｈ， ）、３．３０（Ｉ　Ｈ＝　ｄｄ　、ＪＴ　＝４−４　Ｈｚ　、Ｊ２　＝１４　Ｈ ｚ　、９−　Ｈ）　。

３．３８（３Ｈ，ｓ　、ＯＣＨ，）、４．３３（ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）、４．７０ 　と　４．８１（２）Ｉ、人Ｂｑ　、Ｊ＝６．８Ｈｚ。

０ＣＨ２０）、５．２１（２Ｈ，ｂｒｍ、２２−Ｈと２３−Ｈ）。

６．２３と６．３９（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、６−Ｈと７−Ｈ）＋７． ４１（５Ｈ＋ｂｒｍ＋Ａｒ一旦）；ＩＲ：１７５６．１７０３，１６０１，１３ ９７．１０４６ｃｍ　、マススペクトル＋　ｍ／工６０１（Ｍ”、＜１チ）、４ ２６（４）。

３６４　（６１）　、　３４９　（１６）　、２５３　（１８）　、　２５１（ １８）。

１　１９　（ＰｈＮＣ０、１００）　。

（２２Ｚ）二」」Ｌ二虹先二工に１−匠ジｈ二１．２ニヱラソロ）コレスタ−６ ，２２−ジエン−３β−、ｔ−＃　Ｃ＝＞アダクト（２）　（６０１ｑ、　１ｍ ｍｏｌ　）の溶液とｐ−）ルエンスルホン酸（５２３１ｎ９．２．７５　ｍｍｏ ｌ　）のメタノール（２０ゴ）−ＴＨＦ（１２ｄ）中温合物を室温で２日間かき まぜた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、ペンペンで数回抽出し た。抽出物を水で洗浄し、乾燥しく　Ｎａ２ＳＯ４）　、減圧下で蒸発させた。

粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（ベンゼンエーテル７０二３０ を溶出液とする）アダクト０）（５５０■、９９チ）を泡として得た。隅化δ０ ．８３（３Ｈ１ｍ　、１８−ＩＩｓ　）　、０．８９と０．９１（６Ｈ，各各ｄ 　、Ｊ　＝６．８　Ｈｚ　、２６−　Ｈ３と２７−Ｈ３）、０．９５（３Ｈ、ｓ 　、１９−　ＦＩ３　）　−０，９８（３Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝６．８Ｈ！、２ｌ− ）１．）　、３．１６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ、＝４．４Ｈｚ、Ｊ２＝１４Ｈｚ＋９− Ｈ）＋４．４４（ＩＨ＋ｍ＋３−Ｈ）、５．２２（２Ｈ，ｂｒｍ、２２−Ｈと２ ３−Ｉ（）、６．２２と６．３９（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ　、６−Ｒと ７−　Ｈ）　＋　７．４０　（５Ｈｒ　ｂｒ　ｍ　ｔ　Ａｒ一旦）；Ｉ　Ｒ：　 ３４４７，１７５４，１７００，１６００，１３９７０　。

マススペクトル＋　ｍ／王（５５７（Ｍ＋、（１％）。

３８２（３５）、３４９（３３）、２５３（２０）。

２５１（３３）、１１９（１００）、５５（８２）。

（２２Ｚ）−コレスタ−５，７，２２−）リエンー３−第２Ｑ） アダクト（ｉ）　（５３０Ｗ　、　０．９５　ｍｍｏｌ　）をリチウムアルミニ ウムハイドライド（ｉＦ）で、テトラヒドロフラン（６０ｉｕ）中、還流下で１ ８時時間光してジエン（ｉ）に変換した。通常の操作ののち、生成物をシリカダ ル上のクロマトグラフィーによって精製しくベンゼン−エーテル９４：６を溶出 液とする）、エタノールから晶出させて純粋なジエン１４）　（２９０η、７６ チ）を与えた。ｍ、ｐ１４８〜１５１℃〔α〕３４＝１３２°（ｅ　＝０．９　 、　ＣＨＣｌ−５）　：　闇δ０．６６（３Ｈ。

ｓ　、ｔｓ−ａ３）ｌｏ、９ｏと０．９１（６Ｉ（、各ｄ、Ｊ＝６、８　Ｈｚ　 、２６−　Ｊと２７−　Ｈ５）　、０．９６　（３Ｈ、ｓ　。

１９−　Ｈ５）　、０．９８　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝６．９　Ｈｚ　、２１− 　Ｈｓ　）　、３．６４　（Ｉ　Ｈ１ｍ　、３−　Ｈ）　、５．２０　（２Ｈ１ ｂｒｍ＋２２−Ｈと２３−Ｈ）、５．３’９と５．５７（２）１゜ＡＢｑ　、　 Ｊ＝６Ｈｚ　、　７−Ｈと６−Ｈ）　；ＵＶｕｆｏ、工２８１ｎｍ　；　Ｉ　Ｒ ：　３３４６，１４６３，１３７５．１３６４，１０６７゜１０４０．８３１＞ −’：　マススペクトルｍ／４３８２　（Ｍ＋。

１００）、３４９（６５）：３２３（３２）、２７１（１５）、２５３（３０） 。

（５Ｚ　＊　７Ｅ　、２２Ｚ　−９−１０−セココレスタ−５，７，１０（１９ ）、２２−テトラエン−３−オール（旦）５．７−ジエン（４）　（１５０Ｗ　 、　０．３９　ｍｏｌ　）エーテル（１２１ｔｊ）とベンゼン（３０ｍ）（アル ゴンで４０分間脱気）に溶解して０℃で１３分間、Ｕｖ−ランプとビコールフィ ルターを用いて光照射した。生成混合物をＨＰＬ、Ｃ（ヘキサン中エチの２−プ ロ／ぐノール）に付してプレビタミン（５６，９ｆｆ＋９．３８％）を無色の油 としてえた。毘δ０．７５　（３Ｈ、ｓ　、１８−ＣＨｘ）。

０．９０と０．９１（６Ｈ，各ｄ　、Ｊ　”　６．７　Ｈｚ　、２６−１（５と ２７−　Ｈ３）　、０．９９　（３Ｔｌ　、ｄ　、Ｊ　＝６．８　Ｈｚ　。

２１−Ｈ５）　、１．６４（３Ｈ，ｓ　、　１９−Ｊ）、３．９０（ＩＨ，ｍ、 ３−Ｈ）、５．２０（２Ｈ，ｂｒｍ、２２−■と２３−Ｈ）、５．６９と５．９ ５（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝１２Ｈｚ、７−Ｈと６−Ｈ）；ＵＶλｍ＠ｚ　２６１ 　ｎｍ　。

λｎ＋ｉｎ　２３４　ｆｉｎｌ。

このプレビタミン中間体（５６’ＩＱ　、　０．１５ｍｍｏｌ　）を還流エタノ ール中で（３時間）熱異性化に付してＨＰＬＣによる分離ののち油状ビタミン類 似体（５）　（４３■、７７チ）を与えた。罵δ０．６０（３Ｈ，ｓ、１８−４ ．）、ｏ、ｓｃ＋と０．９０（６Ｈ，各々ｄ　、　Ｊ＝６−７Ｈｚ。

２６−Ｈ，と２７−Ｈ，）、０．９７（３Ｈ，ｄ、、１Ｔ＝６．６Ｈｚ　、　２ １−　Ｈ５）　−３，９６（Ｉ　Ｈ、ｓ　、３−　Ｈ）　。

４．８２と５．０５（２Ｈ，各々狭いｍ　、１９−　Ｈ２）　。

５．２０（２Ｈ，ｂｒｍ、２２−Ｈと２３−Ｈ）、６．０４と６．２４（２Ｈ， ＡＢｑ　、Ｊ＝１１．４Ｈｚ　、７−Ｔ（と６−Ｈ）：Ｕ４λｍａｘ２６５．５ ．λｒＱｉＨ２２８ｎｍ　：　Ｉ　Ｒ：３４２７．１４５Ｂ　、１３７９．１０ ４Ｂ　、９６６．９４３．８９２ｃｐｓ−’　；マススペクトル、　！ｌ！！／ ＄　３８２　（Ｍ＋、　２１　）　。

３４９（５）、２７１（８）、２５３（１４）、１３６（１００）、１１８（８ ２）。

化合物（５）の１−ヒドロキシル化 新しく再結晶させたｐ−）ルエンスルホン酸クロリド（５０ｍ９　、０．２６　 ｍｍｏｌ　）をドライピリジン（３００μｌ）中のビタミン（旦）　（５０ｍ９ ．０．１３　ｍｍｏｌ　）の溶液に添加した。４℃で３０時間後、反応混合物を かきまぜながら氷／飽和ＮａＨＣＯ５上に注いだ。混合物を１５分間かきまぜ、 ベンゼンで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ５、飽和硫酸鋼及び水で洗浄 し、乾燥しく　Ｎａ　２Ｓｏ４）そして減圧下で濃縮して油状のトシル化物（旦 ）を得た。この粗トシル化物（旦）を無水メタノール（１０１ｎｌ）中ＮａＨＣ Ｏ３（１５０ｍ９）で処理して、その混合物を５５℃で８．５時間撹拌した。冷 却後、〜２ゴにまで濃縮後、その混合物をベンゼン（ｓｏｄ）で希釈し、水で洗 浄し、乾燥しく　Ｎａ２ＳＯ４）　ｓ減圧下で蒸発させた。このようにして得ら れた油状の３，５−シクロビタミンＤ化合物は十分に純粋であり、精製せずに次 の酸化段階に用いることができた。ドライＣＨ２Ｃｌ２（５ｍ）中の５ｅＯｚ　 （５，１’？、０．０４６　ｍｍｏｔ）のはげしくかきまぜた懸濁物中に、ｔａ ｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１６，５μｉ、　Ｑ、Ｌ　１８　ｍｍｏｔ） を添加した。３０分間、ドライピリノン（５０１１１）を添加し、混合物を室温 でさらに２５分間かきまぜ、ＣＨ２Ｃ６２（３ｗｔ　）で希釈し、０℃で冷却し た。そのＣＨ２Ｃ６２（４５ゴ）中の粗３．５−シクロビタミン生成物σ）を次 いで添加した。反厄を０℃で１５分間進め、次いでそれを室温にまでゆっくりと （３０分間）温めた。その混合物を分液漏斗に移し、３０−の１０４　ＮａＯＨ を加えて振とうした。エーテル（１５０ｄ）ｔ−添加し、そして分別有機層を１ ０チＮａ０Ｉ（、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧乾燥で濃縮して 黄色油状残留物を与えた。それを７：３ヘキサン−エチルアセテートで展開する シリカゲルＴＬＣｆレー）　上でｎｌｌして１−ヒドロキシシクロビタミン生成 物（２０ダ、３７チ）を与える。蘭δ０．５９（３１（。

ｍ　、１８−　Ｈｓ　）　、０−６３　（Ｉ　Ｈ９ｍ　、３−　Ｈ）　、０−８ ９とＱ、９Ｑ（６に、各々ｄ　、　Ｊ　＝６．９　ＦＩｚ　Ｓ２６−　Ｈｓと２ ７−　Ｈｓ　）　、０．９６　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝６．９　Ｈｚ　、２１− Ｈ）　、３−２５　（３Ｈ、ｓ　、　−０ＣＨ３）　、４１７　（２Ｋ　。

ｍ、１−Ｈと６−Ｈ）、４．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ　、７−Ｈ）、５ ．１−５．４（４１（、ｂｒｍ、１９−Ｈ２゜２２−Ｈと２３−Ｈ）：マススペ クトル、１工４１２（Ｍ”、２６）、３８０（４８）、３３９（２２）、２６９ （２８）、２４５（２０）、１３５（１００）、この生成物は主に構造（旦）の １α−ヒドロキシシクロビタミンＤ化合物からなり、また少量の対応の１α−ヒ ドロキシ−エピマー（１３）を含有している。これらの成分は、望むならこの段 階で分別できるが、そのような分別は必要でない。

上記で得られた１−ヒドロキシシクロビタミン生成物（１１３９）を氷酢酸（０ ，８ｍ）中で加熱しく５５℃／１５分間）、混合物を中和しく氷／飽和ＮａＨＣ Ｏ３）、次いてベンゼン及びエーテルで抽出してＨＰＬＣ（ヘキサン中１．５壬 の２−プロパツールを溶出剤として使用）分離ののち純粋な３β−アセトキシ− ビタミン（９）（６，６０η、３４チ、４２−で溶出）、（狭）（４２０■、２ ２チ、５０ｄで溶出）及び（１４）　（Ｌ４４＃、７チ、３６−で溶出）を得た 。

化合物（旦）：ＮＭＲδ０．６０　（３Ｈ、ｓ　、　１８−　Ｈｓ　）　。

０．９０と０．９２（６）（、各々ｄ　、Ｊ　＝７−　ＯＨｚ　、２６−Ｈｓと ２７−　Ｈ５）　、（１−９７（３Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝ａ　８　Ｈｚ、２１−Ｈ） 、２．０４（３Ｈ，ｓ、−０ＣＯＣ曳）、４４１（ＩＨ。

ｍ、１−Ｈ）、５．０２（ＩＨ，狭いｍ、１９−Ｈ）。

５．１−５．４（４Ｈ，ｂｒｍ、３−．１９−．２２−と２３−Ｈ）、６．０３ と６゜３５　（２Ｈ、ＡＢｑ　、　Ｊ＝Ｌ　Ｌ、４Ｈｚ。

７−Ｉ（と６−Ｈ）　：　Ｕ’Ｎ’　２ｍ＆ｒ　２６４−、５　ｎｍ、λ−、ｎ ２２７．５（７２）、３６２（７）、２６９（３１）、２５１（１２）、１３５ （１００）、１３４（９９）。

化合物（１０）　：　ＮＭＲδ０．６０（３Ｉ（、易、１８−Ｆｉ３）ＩＱ、９ ０と０．９１（６Ｈ，各々ｄ　、　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ　、　２６−Ｈ３と２ ７−　Ｈｓ　）　−０，９７（３Ｈ、ｄ　ｌＪ　＝６．９　Ｈｚ　。

２１−　Ｈ）　、　２．０５　（３Ｈ、ａ　、−０ＣＯＣ迂、）、４．４９（１ ）Ｉ、ｍ、１−Ｈ）、５．００と５．１４（２）Ｌ、各々狭いｆｎ＋　１９−Ｈ ２）、５．２０（３Ｈ，ｂｒｍ１３−．２２−と２３−Ｈ）、５．８２と６．５ ９　（２Ｋ　、　ＡＢｑ、　Ｊ＝１２．０Ｈｚ、７−Ｈと６−Ｈ）：ＵＶ２ｍ、 Ｌ工２７０　ｎｍ：λ−ｉｎ２２８ｎｍ；マススペクトル、　ｍ／ｚ　４４０　 （Ｍ＋、　４）　、　３８０（３０）、２６９（１０）、１３５（１００）、１ ３４（５２）。

化合物（１４）　：　ＮＭＲδ０．５８　（３Ｈ、ｓ　、１８−　Ｈ３）。

０．８９と０．９０（６Ｈ，それぞれｄ、Ｊ＝＝ａ９Ｈｚ＋２６−　Ｈ，と２７ −）（、）、０．９６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ　、　２１−　）ｔ５）　、 　２．０６　（３Ｈ、ｓ　、　−０ＣＯＣＦｔｓ）、４１６（ＩＨ，ｍ、１−） ｔ）、’４９８（２Ｉ（、ｍ、３−）Ｉと１９−Ｈ）、５．１−５．４（３Ｈ， ｂｒ＋ｎ、１９−．２２−と２３−Ｈ）：Ｕ”、、、、２６３ｎｍ、λｍｉ　ｎ 　２２７　ＩＩ　ｍ　：マス３６２（２１）、２６９（２８）、２５１（１９） 、１３５（１００）、１３４（８２）。

化合物（９）、負Ｑ及びα◆における３β−アセトキシ基の加水分解３β−アセ トキシ−誘導体（旦）、（１ｏ）及び（１４）の各々を、同じ手順を用い、別々 に加水分解した。エタノール中（０，１ｍ）の３β−アモトキシビタミン（ｏ、 ７〜６■）の溶液をメタノール（α８−）中の１Ｏ−ＫＯＩ（で処理し、その混 合物を５０′ｃで１時間加熱した曇通常の操作ののち、最終）ＬＰＬＣｎ製（ヘ キサン中の８チ２−グロΔノールを溶出液とする）して、対応の１−ヒドロキシ ビタミンを得た。すなわち、化合物（１１）　：　ＮＭＲδ０−５９　（３Ｈ、 ｓ　、１８−　’Ｅｌｓ　）　。

０．８９と０．９０（６Ｈ，それぞれｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ。

２６−　Ｈ，と２７−Ｈ，）、０．９６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝ａ　８　Ｈｚ　、２１ −　Ｈｓ　）　、４．２３（ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）。

４．４３（ＩＨ，ｍ、１−Ｈ）、５．００（ＩＨ，狭いｍ。

１９−Ｈ）、５．１−５．４（３Ｈ，ｂｒｍ、１９−．２２−。

と２３−Ｈ）、ａ０２と６．３９　（２Ｈ、ＡＢｑ、Ｊ＝１１．．４Ｈｚ、７− Ｈと６−Ｈ）　：　ＵＶ　２．、工２６４５　ｎａ＋ｔλｗｉｎ２２７．５ｍｍ ：マススペクトル、　ｍ／ｚ　３９８　（Ｍ”　、２１）。

３８０（８）、２８７（６）、２６９（７）、２５１（５）、１５２（３６）、 １３４（１００）、（溶出容積３９ｄ）。

化合物（１２）　：　ＮＭＲδ０−６１　（３Ｈ、ｓ　、１８−　Ｈｓ　）　。

０．８９と０．９１　（６Ｈ、それぞれｄ　、　Ｊ＝７．０Ｈｚ。

２６−　Ｈ，と２７−Ｈ３）、０．９７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２ｌ−Ｈ ３）、４２５（ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）。

４．５１（ＩＨ，ｍ、１−Ｈ）、４．９８と５．１３（２Ｈ。

それぞれ狭イｍ−，１９−Ｈｚ　）　＊　５．２１　（２Ｈ＋　ｂｒ　ｍ−２２ −Ｈと２３−Ｈ）、５．８９とａ　５９　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１１．５Ｈｚ　、　７−Ｈと６−Ｈ）　ＳＵＭ　２−、ｘ２７３ｍｍ。

２ｍ１ｎ　２２９−５　ｎｍ　：マススペクトル、　ｍ／ｚ　３９８　（Ｍ”。

１７）、３８０（４）、２８７（５）、２６９（５）。

２５１（４）、１５２（２９）、１３４（Ｚｏｏル（溶出容積３８ｍｇ）。

化合物（穏）：ＮＭＲδ０．６０　（３１（、ｓ　、１８−　Ｈｓ）　。

０．８９と０．９１（６Ｈ，それぞれｄ　、　Ｊ＝７．０Ｈｚ　。

２６−Ｈと２７−）１．）、０．９７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ　、２１−　 Ｈ３）　、４．１０　（Ｉ　Ｈ−ｍ　、３−　Ｈ）　。

４３６（ＩＨ，ｍ、１−Ｈ）、５．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　、１９−Ｈ） 、５．１−５．４（３■、　ｂｒ　ｎｌ＋　１９−＋２２−と２３−Ｈ）、６． ０６と６．４５（２１（、ＡＢｑ、Ｊ＝ＩＬ３Ｈｚ、７−Ｈと６−Ｈ）：ＵＶλ ｍｉｘ　２６２．５　ｎｍ　＋λ、１ｎ２２６．５　ｎｍ　：マススペクトル＋ 　ｆ！１７５３９　ｓ　（Ｍ”　＋２０）、３８０（１９）、２６９（１１）、 ２５１（１０）。

１５２（１００）、１３４（６０）、（溶出容積３２ｍ）。

所望なら、本発明の化合物は、当業者に周知かつ明白な如く、エーテル、ヘキサ ン、アルコール及ヒソれらの混合物のような適当な溶剤から晶出させて容易に得 ることができる。

１℃　際　調　′４Ｆ　報　告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式を持つ化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼（式 中、Ｘ１及びＸ２は水素又はアシルであり炭素１の置換基はα又はβ立体化学配 置を有していてもよい。）２．Ｘ１及びＸ２が水素である請求の範囲第１項記載 の化合物。 ３．Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つがアセチルである請求の範囲第１項記載の化 合物。 ４．次式を持つ化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ１及びＸ２は水素又はアシルである。）５．Ｘ１及びＸ２が水素であ る請求の範囲第４項記載の化合物。 ６．結晶形である請求の範囲第５項記載の化合物。 ７．次式を持つ化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ１及びＸ２は水素又はアシルである。）８．Ｘ１及びＸ２が水素であ る請求の範囲第６項記載の化合物。 ９．請求の範囲第４項記載の化合物少なくとも１種を薬剤上許容される付形剤と ともに含有してなる薬剤組成物。 １０．請求の範囲第５項記載の化合物を薬剤上許容される付形剤とともに含有し てなる薬剤組成物。 １１．請求の範囲第７項記載の化合物少なくとも１種を薬剤上許容される付形剤 とともに含有してなる薬剤組成物。 １２．請求の範囲第８項記載の化合物を薬剤上許容される付形剤とともに含有し てなる薬剤組成物。 １３．請求の範囲第５項記載の化合物と請求の範囲第８項記載の化合物との混合 物とともに薬剤上許容される付形剤とからなる薬剤組成物。