JPH064536B2 - １α―ヒドロキシビタミンＤ２類似体を使用する家禽の骨の鉱質化促進方法 - Google Patents

１α―ヒドロキシビタミンＤ２類似体を使用する家禽の骨の鉱質化促進方法

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JPH064536B2
JPH064536B2 JP60500734A JP50073485A JPH064536B2 JP H064536 B2 JPH064536 B2 JP H064536B2 JP 60500734 A JP60500734 A JP 60500734A JP 50073485 A JP50073485 A JP 50073485A JP H064536 B2 JPH064536 B2 JP H064536B2
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アール シシンスキ，ラフアル
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、生物学的に活性なビタミンＤに関する。より
詳細に言うと、本発明は、１α−ヒドロキシビタミンＤ
2類似体を使用する家禽の骨の鉱質化促進方法に関す
る。
背 景 １α−ヒドロキシビタミンＤ化合物は、動物又は人間の
カルシウム及びホスフェートのホメオスタシスを規制す
るうえで、周知のかつ明らかに立証された活性を有して
いることから、天然の代謝物質の調製及び有用な生物学
特性を有する類似体の発見に関心が集められてきた。こ
うして、生物学活性を発揮する種々の化合物がつくられ
てきた〔例えば、トピックス・イン・カレント・ケミス
トリー(Topics in Current Chem.)第８３巻、第１頁
（１９７９年）に掲載のデルーカ(DeLuca)等の論文、ア
ニュアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー(Ann.R
ev.Biochem.)第５２巻、第４１１頁（１９８３年）、ア
シアン・ケミカル・レビューズ(Russian Chem.Rev.)第
４９巻、第３７１頁（１９８０年）に掲載のヤクヒモビ
ッチ(Yakhimovich)の論文参照〕。この種の化合物にお
いては、ある種のビタミンＤ誘導体、特に、１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ3及び１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ3は、カルシウムホメオスタシスの調整剤として
の典型的な機能のほかに、細胞分化(cellular differen
tiation)プロセスに影響を及ぼすとともに、白血病細胞
の生長と増殖を抑制することができる点で、現在では特
に関心を集めている〔スダ(Suda)等の米国特許第４，３
９１，８０２号、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・
ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proc.Natl.A
cad.USA)第８０巻、第２０１頁（１９８３年）に掲載の
スダ(Suda)等の論文、ネイチャー(Nature)第３０６巻、
第４９２ないし４９４頁（１９８３年）に掲載のライツ
マ(Reitsma)等の論文〕。
既知のビタミンＤ代謝物質及び類似体のほとんどは、ビ
タミンＤ3族の誘導体であり、即ち、これらは飽和ステ
ロイド側鎖を有している。しかしながら、側鎖が不飽和
のビタミンＤ化合物、即ち、２５−ヒドロキシビタミン
Ｄ2（米国特許第３，５８５，２２１号）、１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ2（米国特許第３，８８０，
８９４号）、２４−ヒドロキシ及び２４，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ2代謝物質〔アーカイブズ・オブ・バ
イオケミストリー・アンド・バイオフィジックス(Arch.
Biochem.Biophys.)２０２巻、第４５０頁（１９８０
年）に掲載のジョーンス(Jones)等の論文〕、１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ2（米国特許第３，９０７，８４３
号）のようなビタミンＤ2のある種のヒドロキシ誘導体
とともに、米国特許第３，７８６，０６２号及びボゴス
ロブスキー(Bogoslovskii)の論文〔ジャーナル・オブ・
ゼネラル・ケミストリー・オブ・ザ・ユーエスエスアー
ル(J.Gen.Chem.USSR)第４８（４）巻、第８２８頁（１
９７８年）、ケミカル・アブストラクト(Chem.Abstr.)
第８９巻、第１６３８４８ｊ頁、第８９巻、第２０９０
１６ｓ頁〕に掲載されているような、２４−メチル置換
基を欠如するある種の関連のある２２−トランス−デヒ
ドロ化合物もまた知られている。
発明の開示 構造式 に特徴がある新規なビタミンＤ類似体が得られ、上式に
おいて、Ｒは水素又はヒドロキシ基である。Ｒが水素で
ある本発明の化合物は、Ｒがヒドロキシである化合物の
製造における中間体として得ることができる。
構造的には、本発明の化合物は、２４−メチル置換基を
欠如するヒドロキシビタミンＤ2化合物の類似体であ
り、即ち、化合物は、それぞれ、１α−ヒドロキシ−２
８−ノルビタミンＤ2及び１α，２５−ジヒドロキシ−
２８−ノルビタミンＤ2である。
生成物と中間体の双方は、高い生物学活性を呈し、以下
に更に記載するような、予期し得ないかつ新規なパター
ンの活性によって特徴づけられる。
上記した化合物を得る化学方法の実施例が、プロセス機
構Ｉに示されている。この方法の以下の記載において、
並びに、実施例及び表において、アラビア数字〔例え
ば、（１）、（２）、（３）…（１０）、（１１）、
（１２）〕による化合物の表示は、プロセス機構におい
てそのように番号が付されている構造を言うものであ
る。
出発物質は、構造（１）の、ジエンで保護されたアルデ
ヒド(diene-protected aldehyde)（プロセス機構Ｉ参
照）であり、これはバートン(Barton)等の方法〔ジャー
ナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ(J.Chem.Soc.)
（Ｃ）１９６８（１９７１年）〕に従ってエルゴステロ
ール・アセテートから得られる。有機溶媒中で強有機塩
基の存在下で、アルデヒド（１）の （ＣＨ3）2ＣＨＣＨ2ＣＨ2−ＳＯ2ｐｈ なる構造を有する３−メチル−１−ブチルフェニルスル
ホンとの反応により、プロセス機構Ｉに示すように、構
造（２）のヒドロキシ−スルホン中間体が得られる。中
間体（２）を緩衝アルコール溶液中で処理すると、構造
（３）の２２，２３−トランスオレフィン（２２Ｅ−オ
レフィン）が得られる。
２２Ｅ−オレフィン（３）を、エーテル溶媒中で強水素
還元試薬（例えば、ＬｉＡｌＨ4）と反応させると、
５，７−ジエン中間体（４）を生ずる。次に、この中間
体に有機溶媒中で紫外線を照射すると、対応するブレビ
タミンＤ誘導体が得られ、これは単離され、有機溶媒中
で室温から還流までの範囲の温度で加熱されて、プレビ
タミンＤ発色団をビタミンＤ発色団に異性化し、このよ
うにして構造（５）の２２Ｅ−デヒドロビタミンＤ3化
合物が得られる。化合物（５）は既知のビタミンＤ類似
体であり、以前は便利でない方法（上記したボゴスロブ
スキーの方法）によってつくられていた。
次に、中間体（５）を、デルーカ等の一般的な手順（米
国特許第４，１９５，０２７号及び４，２６０，５４９
号）に従って、ヒドロキシル化する。これらの反応工程
は、化合物（５）を従来の態様で塩化トルエンスルホニ
ルと反応させて、緩衝メタノール中で直接ソルボリシス
を受けてプロセス機構Ｉにおいて構造（６）によって示
されている３，５−シクロビタミンＤ中間体を生成する
対応した３β−トシレート誘導体を得る工程を含む。
３，５−シクロビタミンＤ中間体を二酸化セレン及び第
三ブチルヒドロペルオキシドで処理し、クロマトグラフ
ィー精製すると、構造（７）の１α−ヒドロキシシクロ
ビタミンＤから主としてなる対応する１α−ヒドロキシ
ル化生成物が得られる。少量の対応する１β−ヒドロキ
シエピマーもまた、生成物中に存在するかもしれない
が、エピマーの分離は、クロマトグラフィーによって可
能であるけれども、この段階では必要ではない。次に、
この１−ヒドロキシシクロビタミンＤ中間体を氷酢酸中
で４０ないし６０℃で加熱すると、３−アセチル化ソル
ボリシス生成物の混合物が得られ、これからクロマトグ
ラフィーにより、構造（８）及び（９）の５，６−シス
及び５，６−トランス化合物がそれぞれ単離される。ソ
ルボリシスを受けた１−ヒドロキシシクロビタミンＤ生
成物が幾分かの１β−ヒドロキシエピマーを含む場合に
は、ソルボリシス混合物もまた、化合物（８）又は
（９）に対応する１β−ヒドロキシエピマーを含み、所
望の場合には、これらもまたクロマトグラフィーにより
単離することができる。
化合物（８）のアセテート官能を従来の塩基加水分解に
かけると、構造（１０）のジオール生成物が得られる。
このジオール（１０）を次に、（米国特許第４，３０
７，０２５号に記載されているように）ビタミンＤ欠乏
ねずみから得た肝臓均質物を使用して、炭素２５のとこ
ろで、生体外で酵素ヒドロキシル化し、生成物混合物の
クロマトグラフィー分離を行って、構造（１２）によっ
て表わされる所望の１α，２５−ジヒドロキシル化生成
物が純粋な形態で得られる。
上記した合成方法についての以下の詳細な記載におい
て、物理化学データは、以下で参照されている方法と装
置を使用して得られた。高圧液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）は、ゾルバックス−シル〔Zorbox-Sil（デ
ュポン(Dupont)）〕カラム〔6.2mm×25cmカラム、流速
４ｍｌ／分、約１０５ｋｇ／ｃｍ2（１５００ｐｓ
ｉ）〕を使用したウオーターズ・アソシエイツ・モデル
・ＡＬＣ／ＧＰＣ２０４(Waters Associates Model ALC
/GPC204)で行った。カラムクロマトグラフィーは、シリ
カゲル(Silica Gel)６０、７０−２３０ＡＳＴＭメッシ
ュ〔メルク(Merck)社〕で行った。分取薄層クロマトグ
ラフィ（ＴＬＣ）は、シリカ６０ＰＦ−２５４(Silica
60 PF-254)（20×20cmプレート、１mmシリカゲル）で行
った。照射は、ビコール(Vycor)フィルタを備えたハノ
ビア６０８Ａ３６(Hanovia 608A36)水銀アークランプを
使用して行った。いずれの反応も、不活性雰囲気（例え
ば、アルゴン）で行うのが好ましい。
３−メチル−１−ブチルフェニルスルホン（イソペンチ
ルフェニルスルホン） ＰｈＳＯ2Ｎａ（1.97g、12ミリモル）を３−メチル−１
−ブロモブタン（1.51g、1.2ml、10ミルモル）のＤＭＦ
（20ml）撹拌７５℃溶液に加えた。混合物を７５℃で５
時間加熱し、それから冷却し、水に注入し、ベンゼンで
抽出した。有機相を５％−ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ3及
び水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。オ
イル状のスルホン生成物（1.69g、80%）はほぼ純粋であ
り、精製することなく使用した。ＮＭＲはδ0.88(6H,d,
J=6.5Hz,2xCH3)，1.61(3H,m,-CH 2-CH)，3.08(2H,m,SO2-
CH 2-)，7.50-7.95(5H,m,Ar-H)；IRは1300(br)，1147,10
88,745,692,564,539cm-1；質量スペクトルはm/e 212
(M+,3)，143(92),77(57),71(73),70(73),55(42),43(10
0),41(47)であった。
（２２Ｅ−５α，８α−（４−フェニル−１，２−ウラ
ゾロ）−コレスタ−６，２２−ジエン−３β−オール
（３） ｎ−ブチルリチウム（1.7Mヘキサン溶液、4.12ml、７ミ
リモル）を、ジイソプロピルアミン（707mg、1ml、7ミリ
モル）の乾燥ＴＨＦ（14ml）撹拌溶液に加え、混合物を
１５分間室温で撹拌した。実施例１においてつくったス
ルホン(1.50g、7.07ミリモル）の乾燥ＴＨＦ(11ml）液を
１０分かけて滴下した。溶液を室温でさらに１５分間撹
拌してから０℃に冷却し、アルデヒド（１）(545mg、１
ミリモル）の乾燥ＴＨＦ(7ml）液を加えた。撹拌を０℃
で２時間続け、溶液をゆっくり室温まで暖めた（３０
分）。（ヒドロキシスルホン生成物（２）を含む）混合
物をＮａ2ＨＰＯ4のメタノール（200ml）飽和溶液に注
ぎ、ナトリウムアマルガム(5.65%、10g)を加え、反応混
合物を４℃で１７時間撹拌した。沈でんした水銀をろ過
して取出し、反応混合物を約５ｍｌまで濃縮した後、水
で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を水で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で乾燥し、オイ
ル状残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにか
けた。過剰のスルホン試薬をベンゼン・エーテル（７：
３）混合物で溶離した。ベンゼン・エーテル（６：４）
で溶離したところ、純粋な付加物（３）(275mg、67%)が
泡沫として得られた。
ＮＭＲはδ0.81(3H,s,18-H3)，0.86(6H,d,J=6.7Hz，26-
H3及び27-H3)，0.97(3H,s,19-H3)，1.03(3H,d,J=6.8H
z，21-H3)，3.16(1H,dd,J1=4.4Hz,J2=14Hz,9-H)，4.44
(1H,m,3-H)，5.25(2H,br m,22-H及び23-H)，6.22及び6.
39(2H,ABq,J=8.5Hz,6-H及び7-H)，7.40(5H,br m,Ar-
H)；IRは3444,1574,1701,1599,1402,969,757cm-1、重質
スペクトルはm/e 577(M+,1%)，382(70)，349(51)，253
(28)，251(45)，119(PhNCO,83)，55(100)であった。
（２２Ｅ）−コレスタ−５，７，２２−トリエン−３β
−オール（４） 付加物（３）(330mg、1.6ミリモル）と水素化アルミニウ
ムリチウム(700mg)の乾燥ＴＨＦ(40ml)液を、還流下で
１８時間加熱した。過剰の試薬を、数適の水で分解し
た。無水Ｎａ2ＳＯ4を加え、有機相をデカントし、蒸発
させ、シリカゲルのカラムで精製した結晶質の残渣を得
た。ベンゼン・エーテル（９４：６）混合物で溶離した
ところ、メタノールから晶出する純粋なジエン（４）(1
80mg、80%)を得た。融点は119.5ないし122.5℃、〔α〕
▲24 D▼=-118°(C=1.2,CHCl3)、ＮＭＲはδ0.63(3H,s,1
8-H3)、0.87(6H,d,J=6.7Hz,26-H3及び27-H3)、0.95(3H,
s,19-H3)、1.03(3H,d,J=6.8Hz,21-H3，3.64(1H,m,3-
H)，5.25(2H,br m,22-H及び23-H)、5.38及び5.57(2H,AB
q,J=6Hz,7-H及び6-H)、ＵＶλmaxは281nm、IRは3436,14
61,1382,1366,1062,1036,968cm-1、質量スペクトルはm/
e382 (M+,100)，349(M+-H2O-Me,71)，323(34)，271(M+-側鎖、
16)，253(M+-側鎖-H2O,32)であった。
（５Ｚ、７Ｅ、２２Ｅ）−９，１０−セココレスター
５，７，１０（１９），２２−テトラエン−３β−オー
ル（５） 化合物（４）(100mg、0.26ミリモル）のエーテル（120m
l)−ベンゼン(30ml)混合物溶液をアルゴンで４０分間脱
気した。紫外線ランプとフィルタを備えた石英浸漬セル
において、０℃で１３分間溶液に照射を行った。溶媒を
減圧下で除去し、溶離剤として２−プロパノールの１％
ヘキサン液を使用してＨＰＬＣによって分離し、純粋な
プレビタミンＤ誘導体を得、２４ｍｌで集めた。ＮＭＲ
はδ0.72(3H,s,18-H3)，0.87(6H,d,J=6.7Hz，26-H3及び
27-H3)，1.04(3H,d,J=6.8Hz,21-H3），1.65(3H,s,19-
H3)，3.91(1H,m,3-H)，5.28(2H,br m,22-H及び23-H)，
5.50(1H,m,11-H)，5.69及び5.96(2H,ABq,J=12.5Hz,7-H
及び6-H)、UVλmaxは260.5nm、λｍｉｎは234nmであっ
た。ブレビタミン(40mg、0.1ミリモル）のエタノール(1
00ml）液を還流下で３時間加熱した。溶液を除去した
後、生成物混合物をＨＰＬＣで分離した（２−プロパノ
ールの１％ヘキサン液で溶離）。ビタミン（５）の収量
(34mlで収集）は30.8mg(77%)、融点（ヘキサン）は99な
いし101℃、ＮＭＲはδ0.56(3H,s,18-H3)，0.88(6H,d,J
=6.7Hz，26-H3及び27-H3)，1.02(3H,d,J=6.6Hz,21-
H3)，3.96(1H,m,3-H)，4.82及び5.05(2H各narr.m,19-
H2)，5.27(2H,br m,22-H及び23-H)，6.03及び6.24(2H,A
Bq,J=11.4Hz,7-H及び6H)、ＵＶλmaxは265nm、λminは2
28nm、IRは3420,1458,1441,1378,1366,1050,970,943,89
1,862cm-1、質量スペクトルはm/e(M+,22)，349(M+-H2-M
e,4)，271(M+-側鎖、8)，253(M+-側鎖-H2O,13)，136(10
0)，118(80)であった。
（５Ｚ、７Ｅ、２２Ｅ）−３β−アセトキシ−９，１０
−セココレスタ−５，７，１０（１９），２２−テトラ
エン−１α−オール（８） 新たに再結晶させたｐ−トルエンスルホニルクロリド(5
0mg、0.26ミリモル）を、ビタミン（５）(30mg、0.08ミリ
モル）の乾燥ピリジン(300μｌ）溶液に加えた。４℃で
３０時間後、反応混合物を氷／飽和ＮａＨＣＯ３の中に
撹拌しながら注いだ。混合物を１５分間撹拌し、ベンゼ
ンで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和硫
酸銅及び水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空中で
濃縮してオイル状の３β−トシル誘導体を得た。粗製の
トシレートを無水メタノール(10ml)中でＮａＨＣＯ3(15
0mg)を用いて処理し、混合物を５５℃で８．５時間撹拌
した。冷却し、約2mlまで濃縮してから、混合物をベン
ゼン(80ml)で希釈し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）し、減圧下で蒸発させた。得られたオイル状の
３，５−シクロビタミンＤ類似体（６）は充分に純粋で
あり、何らの精製を行うことなく次の酸化工程に使用し
た。ＳｅＯ2(4mg、0.036ミリモル％）。の乾燥Ｃｌ2ＣＨ
2（５ml）懸濁液の激しく撹拌したものに、第三ブチル
ヒドロペルオキシド(13.2μl、0.094ミリモル）を加え
た。３０分後、乾燥ピリジン(40μｌ）を加え、混合物
を室温でさらに２５分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）で
希釈してから３０℃まで冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2に入れた
粗製の３，５−シクロビタミン生成物（６）を次に加
え、０℃で１５分間反応を進行させた。次に、混合物を
放置してゆっくり（３０分）室温まで暖めた。混合物を
分離漏斗に移し、30mlの10%ＮａＯＨとともに振盪させ
た。エーテル(150ml）を加え、分離した有機相を、10%
ＮａＯＨ、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。真
空中で濃縮乾燥させたところ、黄色のオイル状残渣が得
られ、これを７：３のヘキサン・エチルアセテート(Rf
0.35)で展開されたシリカゲルＴＬＣ板で精製して、１
−ヒドロキシビタミン生成物(14.4mg、45%)を得た。ＮＭ
Ｒはδ０．５５（３Ｈ，ｓ，１８−H3)0.64(1H,m,3-
H)，0.88(6H,d,J=6.9Hz,26-H3及び27-H3)，1.03(3H,d,J
=6.9Hz,21-H3)，3.26(3H,s,-OCH3)，4.2(2H,m,1-H及び6
-H)，4.95(1H,d,J=9.3Hz,7-H)，5.1-5.4(4H,br m,19-
H2,22-H及び23-H)、質量スペクトルはm/e412(M+,27)，3
80(M+-MeOH、46)，339(22)，269(M+-側鎖-MeOH,29)，245
(18)，135(100)であった。上記生成物は主として、構造
（７）の１α−ヒドロキシシクロビタミンＤ類似体と少
量の対応する１β−エピマーとからなるものであった。
このヒドロキシシクロビタミンＤ生成物(12mg)の氷酢酸
(0.5ml)溶液を５５℃で１５分間加熱した。混合物を氷
／飽和ＮａＨＣＯ3の中に注意して注ぎ、ベンゼンとエ
ーテルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させた。得られた生成物混合物
をＨＰＬＣ（溶液剤：２−プロパノールの1.5%ヘキサン
液）にかけ、化合物（８）4.9mg(42mlで溶離）と化合物
（９）3.1mg(50mlで溶離）を得た。
化合物（８）は、ＮＭＲがδ0.56(3H,s,18-H3)，0.88(6
H,d,J=7.0Hz，26-H3及び27-H3)，1.02(3H,d,J=6.8Hz,21
-H3),2.04(3H,s,-OCOCH3)，4.41(1H,m,1-H)，5.02(1H,n
arr.m,19-H)，5.1-5.4(4H,br m,3-,19-,22及び23-H)，
6.03及び6.35(2H,AB q,J=11.4Hz、7-H及び6-H),ＵＶλ
maxが264nm、λminが227.5nm、質量スペクトルがm/e440
(M+,15)，380(M+-HOAC,84)，362(M+-HOAc-H2O,9)，269
(M+-側鎖-HOAc，40)，251)(15)，135(100)，134(94)で
あった。
化合物（９）は、ＮＭＲがδ0.57(3H,s,18-H3)，0.89(6
H,d,J=7.0Hz，26-H3及び27-H3)，1.03(3H,d,J=6.8Hz，2
1-H3)，2.04(3H,s,-OCOCH3)，4.49(1H,m,1-H)，5.00及
び5.14(2H,各narr.m,19-H2），5.25(3H,br m,3-,22−及
び23-H)，5.81及び6.58(2H,ABq,J=12.0Hz,7-H及び6-
H)，ＵＶλmaxが269.5nm、λmaxが228nm、質量スペクト
ルがm/e440(M+,6)，380(47)，269(15)，135(100)，134
(62)であった。
さらに、ソルボリシス生成物混合物から、化合物（８）
に対応する少量(0.87mg)の１β−ヒドロキシ−エピマー
が得られ、これは以下のデータに特徴があった。ＮＭＲ
はδ0.55(3H,s,18-H3)，0.87(6H,d,J=6.9Hz,26-H3及び2
7-H3)，1.01(3H,d,J=6.9Hz,21-H3)，2.06(3H,s,-OCOC
H3)，4.17(1H,m,1-H)，4.99(2H,m,3-H及び19-H)，5.1-
5.4(3H,br m,19-,22−及び23-H)，6.00及び6.38(2H,AB
q,J=11.3Hz,7-H及び6-H)，ＵＶλmaxは262.5nm、λ
ｍａｘは227nm、質量スペクトルはm/e440(M+,27)，380
(78)，362(12)，269(28),251(20),135(100),134(78)で
あった。
化合物（８）及び（９）の３β−アセトキシ基の加水分
解 ３β−アセトキシビタミン誘導体（８）(0.7-6mg)のエ
タノール(0.1ml)溶液を、ＫＯＨの１０％メタノール(0.
8ml)液で処理し、混合物を５０℃で１時間処理した。通
常の処理(work-up)と最終ＨＰＬＣ精製（溶離液：２−
プロパノールの８％ヘキサン液）を行ったところ、構造
（１０）の１α，３β−ジオールが８４％の収率で得ら
れた。ＮＭＲはδ0.56(3H,s,18-H），0.87(6H,d,J=7.0H
z,26-H及び27-H），1.02(3H,d,J=6.8Hz,21-H3)，4.22(1
H,m,3-H)，4.42(1H,m,1-H)，5.00(1H,narr.m,19-H)，5.
1-5.4(3H,br m,19-,22-及び23-H)，6.01及び6.38(2H,AB
q,J=11.4Hz,7-H及び6-H),ＵＶλmaxは264.5nm、λmin
は227.5nm、質量スペクトルはm/e398(M+,21)，380(M+-H
2O,9)2.87(M+-側鎖，6),269(M+-側鎖-H2O,8)，251(5),1
52(38),134(100)であった。化合物（１０）は上記ＨＰ
ＬＣ系において４０ｍｌで溶離する。
アセトキシ誘導体（９）について同様な処理を行い、Ｈ
ＰＬＣ精製をしたところ、構造（１１）の５，６−トラ
ンス−１α，３β−ジオールが７２％の収率で得られ
た。ＮＭＲはδ0.58(3H,s,18-H3)，0.87(6H,d,J=7.0H
z，26-H3及び27-H3)，1.03(3H,d,J=6.8Hz,21-H3)，4.24
(1H,m,3-H)，4.49(1H,m,1-H)，4.97及び5.13(2H，各nar
r.m,19-H），5.25(2H,br m,22-H及び23-H)，5.88及び6.
58(2H,AB q,J=11.5Hz,7-H及び6-H),UVλmaxは273nm、λ
ｍｉｎは229.5nm、質量スペクトルはm/e398(M+,21)，38
0(5)，287(6)，269(5)，251(4)，152(33)，134(110)で
あった。化合物（１１）は３８ｍｌで溶離する。
化合物（１０）の２５−ヒドロキシル化 上記のようにして得られた構造（１０）の５，６−ジス
−１α，３β−ジオールを次に、以下の手順で２５−ヒ
ドロキシル化した。雄の子供のねずみに、ジャーナル・
オブ・ニュートリション(J.Nutr.)第１００巻，第１０
４９頁（１９７０年）に掲載のスダ(Suda)等の論文の記
載のような低カルシウムのビタミンＤが欠乏した食事を
２週間与えた。斯首によりねずみを殺し、肝臓を取出し
た。２０％（ｗ／ｖ）均質物を氷冷却の０．２５Ｍスク
ロース中でつくった。１ｇの組織に相当する肝臓均質物
のアリコート、０．１２５Ｍスクロース、５０ｍＭホス
フェート緩衝剤（ｐＨ７．４）、２２．４ｍＭグルコー
ス−６−ホスフェート、２０ｍＡＴＰ、１６０ｍＭニコ
チンアミド、２５ｍＭスクシネート、０．４ｍＭＮＡＤ
Ｐ、５ｍＭＭｇＣｌ2、０．２ＭＫＣｌ及び０．５ユニ
ットのグルコース−６−ホスフェート−デヒドロジナー
ゼを含む１２５ｍｌのエルレンマイエルフラスコの１０
ｍｌ培養基において、培養を行った。１００μｌの９５
％エタノールに溶解した４００μｇの化合物（１０）を
添加することにより、反応を開始させた。８０振動／分
の速度で３時間振盪しながら、混合物を３７℃で培養し
た。２０ｍｌのメタノールと１０ｍｌのジクロロメタン
を添加することにより、反応を停止させた。１０ｍｌの
ジクロロメタンをさらに添加してから、有機相を集め、
一方、水性相は１０ｍｌのジクロロメタンで再抽出し
た。全部で３回の抽出から得られた有機相を合わせ、回
転蒸発器により蒸発させた。所望の生成物を含有する残
渣をＣＨＣｌ3：ヘキサン（６５：３５）混合物１ｍｌ
に溶解し、セファデックス(Sephadex)ＬＨ−２０カラム
(0.7cm×14cm)にかけ、充填し、平衡させ、同じ溶液で
溶解した。最初の１０ｍｌを棄て、次の４０ｍｌを集め
て蒸発させた。次に、残を２−プロパノールの８％ヘキ
サンに溶解しゾルバックス−シル(Zorbax-Sil)カラム
〔4.6mm×25cm、デラウェア州（ＤＥ）、ウィルエント
ンのデュポン・インコーポレイテッド(Dupont Inc.)
社〕を使用して高性能液体クロマトグラフィー（マサチ
ューセッツ州(MA)、メッドフォード(Medford)のウオー
ターズ・アソシエイツ(Waters Associates)社製モデル
(Model)ＬＣ／ＧＰＣ２０９ＨＰＬＣ〕にかけ、約７
０．３ｋｇ／cm2(1000psi)の圧力と２ｍｌ／分の流速で
作動させた。所望の２５−ヒドロキシル化生成物が４２
ｍｌで溶離した。生成物を逆相カラム［西ドイツ、ダル
ムスタット(Darmstadt)のイー・メルク(E.Merck)社のリ
クロソルブ(Richrosord)Rp-18、4.6mm×25cm］を使用
し、約８４ｋｇ／cm2１２００ｐｓｉの圧力と２ｍｌ／
分の流速で作動させた高性能液体クロマトグラフィーに
よって更に精製した。カラムをＨ2Ｏの２２％メタノー
ルで溶離し、生成物を５０ｍｌで溶離した。生成物をゾ
ルバックス−シルを使用し、上記した条件でＨＰＬＣに
より更に精製した得られた生成物は、下記のデータの特
徴を有していた。ＵＶ吸収（９５％エタノール）はλ
max265、λmin228、質量スペクトルはm/z414(モル、イオン
M+)、396(M+-H2O)、378(M+-2xH2O)、287(M+−側鎖）、2
69(M+−側鎖-H2O)、251(M+−側鎖−2xH2O)、152(環Ａ、
Ｃ7/8結合開裂）、134(152-H2O)及び59（Ｃ 24/25結合
開裂による生ずる(CH3)2C=OH+) 上記データ、特に特徴的な紫外線吸収及び質量スペクト
ルにおけるm/z152、134及び59での顕著かつ特徴的なピ
ークから、生成物が構造（１２）（プロセス機構Ｉ）に
より表わされる所望の２５−ヒドロキシル化化合物であ
ることがわかる。
所望の場合には、本発明の化合物は、当業者にとって明
白であるように、適宜の溶媒、例えば、ヘキサン、エー
テル、アルコール又はこれらの混合物からの晶出によ
り、結晶形態で容易に得ることができる。
側鎖デヒドロビタミンＤ化合物の生物学的活性 上記デヒドロビタミンＤ類似体の生物学的有効性は、ね
ずみの生体内効力検定及び公知の効能を有する１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ化合物との比較により確認した。生
成物（１２）と重要な中間体である化合物（１０）の双
方について試験を行ない、著しい活性があることがわか
った。
化合物（１０）の生物学的活性 効力検定は次のようにして行った。雄の子供のねずみ
を、ウィスコンシン州（ＷＩ）、マジソン(Madison)の
ホルツマン・コーポレイション(Holtzman Co.)から購入
し、スダ(Suda)等の論文［ジャーナル・オブ・ニュート
リション(J.Nutr)第１００巻、第１０４９頁（１９７０
年）］の記載のように、任意量の水と低カルシウムで充
分なリンを含み、ビタミンＤの欠乏した食事を３週間与
えた。次に、ねずみを６匹づつのグループに分け、化合
物（10）又は０．０５ｍｌの９５％エタノールに溶解し
た１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ3（１α−ＯＨ−Ｄ）
の６５０pmolを、殺す１８時間前に頚静脈孔内に（intr
ajugularly)与えた。対照グループのねずみには、同じ
態様でエタノールビヒクルを与えた。ねずみを斯首によ
り殺し、血液を採取した。血液の遠心分離により得た血
清を０．１％塩化ランタン溶液（１：２０）で希釈し、
血清カルシウム濃度を原子吸光分光分析法により測定し
た。結果を第Ｉ表に示す。
化合物（１２）の生物学的活性 効力検定を次のようにして行なった。雄の子供のねずみ
に、低カルシウムでビタミンＤが欠乏した食事を上記の
ようにして３週間与えた。次に、ねずみを５匹づつのグ
ループに分けた。対照グループのねずみには０．０５ｍ
ｌの９５％エタノールを頚静脈孔内に与え、一方、試験
グループのねずみには、化合物（12）又は０．０５ｍｌ
の９５％エタノールに溶解した１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ3（１α，２５−（ＯＨ）2Ｄ3）を３２５
ｐｍｏｌ与えた。１８時間後に軌首により殺し、血液を
採取した。血清カルシウム濃度を上記のようにして原子
吸光分光分析法により測定した。結果を第II表に示す。
上記結果から、本発明の化合物（10）と最終生成物（1
2）はいずれも、ビタミンＤ欠乏ねずみの血清カルシウ
ム量の上昇を促進する点において著しい活性がある。実
際にこれらの物質は、高い効能と医薬品としての有用性
が一般文献及び特許文献（例えば、米国特許第４，２２
５，５９６号参照）における数多くの報告によって広く
示されている、対応する公知の側鎖飽和化合物である１
α−ＯＨ−Ｄ3及び１α，２５−（ＯＨ）2Ｄ3と、生物
学的効能が同等である。
特に顕著かつ予期し得ない点は、化合物（10）が、ビタ
ミンＤ2化合物の生理学的利用性に対し分け隔てをする
動物（ひよこ）の骨に鉱質化を与える点で、優れた活性
を有することである。これは、以下のデータにより詳細
に示されている。
方法 １日たったホワイトレグホンの雄のひよこを、ノーザ
ン．ハッチャリーズ(Northern Hatcheries)〔ウィスコ
ンシン州（ＷＩ）、ビーバー．ダム(Beaver.Dam)〕から
得た。ひよこに、オムダール(Omdahl)等の論文〔バイオ
ケミストリー(Biochemistry)第１０巻、第２９３５乃至
２９４０頁、１９７１年〕に記載されているビタミンＤ
欠乏大豆蛋白質の食事を３週間与え、その時点で、ひよ
こはビタミンＤ欠乏となった。次に、これらを各６匹の
ひよこのグループに分けた。１つのグループにはウエッ
ソン(Wesson)オイルビヒクルを口から、もう一方のグル
ープには同量のウエッソンオイルに溶かした指示の化合
物（第III表参照）を、７日間毎日与えた。最後の投与
から２４時間後に、全てのひよこを頚部脱臼により殺し
た。頚骨を取出し、粘着性のある軟質の結合組織を除去
し、ソックスレー(Soxhlet)抽出器を使用してエタノー
ルで２４時間、続いてジエチルエーテルで２４時間抽出
を行なった。次に、これらの骨を約３８℃（１００°
Ｆ）で定重量になるまで乾燥し、秤量した。次に、これ
らをマッフル炉において６５０℃で２４時間灰化処理し
た。灰を秤量し、各頚骨の灰分の割合を計算した。結果
を第III表に示す。
これらの結果から、１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3もしくは１
α−ＯＨ−Ｄ3又は本発明の新規な化合物（１０）は、
くる病（Rachitic)の頚骨のミネラルの含有量を高める
ことにおいて、同様に有効であることがわかる。しかし
ながら、同じ程度の有効性を得るには、１３００ｐｍｏ
ｌの１α−ＯＨ−Ｄ2が必要であった。これは、くる病
のにわとりの頚骨の同じ鉱質化を得るには１α−ＯＨ−
Ｄ3よりも１０倍多い１α−ＯＨ−Ｄ2が必要であること
がわかった前の結果と一致する。これらの結果から、化
合物（１０）は１α−ＯＨ−Ｄ2の類似体ではあるが、
生理学的利用においてビタミンＤ2化合物に対し差別を
すると知られている動物の骨を鉱質化することにおい
て、予期し得ない優れた活性を呈することがわかる。こ
れは、この新規な類似体の予期し得ない特徴と有用性を
示すものである。化合物（１０）のこの予期し得ない生
体内活性は、生体内での対応する１α，２５−ジヒドロ
キシ化合物〔化合物（１２）〕へのヒドロキシル化後に
現われるので、公知の１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3の２４−デスメチル類似体である化合物（１２）
がひよこにおいて１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3が示すのと同等の骨の鉱質化を行なうように機能する
ことは明らかであり、従って、この新規なビタミンＤ2
類似体はひよこにおいて充分に活性があると認められ
る。ビタミンＤ2型誘導体に対して差別を行なう動物に
おける化合物（１０）と（１２）のこのような高い有効
性は、新規であり、これらの物質の明らかな特徴となる
ものである。
このように、鳥の骨の鉱質化を促進する点において、本
発明の化合物が顕著かつ予期し得ない活性を呈すること
からすれば、全ての公知のビタミンＤ2誘導体が著しく
低い活性を示す家禽におけるカルシウムのアンバランス
に起因する状態（例えば、卵殻の薄化、家禽の脚の弱
化）の予防と治療に特に有用であるものと認められる。
治療の目的には、化合物は通常の投与方法によって、か
つ選択された投与方法に適した形態で投与することがで
きる。化合物は、許容できかつ無害な医薬品担体を使用
して、丸薬、錠剤、ゼラチンカプセル又は座薬の形態
で、あるいは無害な溶媒又はオイルの溶液、乳濁液、分
散液又は懸濁液として製剤することができ、かかる製剤
は、特定の用途に適するように、他の治療活性がありか
つ有益な成分を含むこともできる。
フロントページの続き (72)発明者 シシンスキ，ラフアル アール ポーランド 02‐093 ワルシヤワ，パス ツウーラ １ ユニバーシテイ オブ ワ ルシヤワ デパートメント オブ ケミス トリー (72)発明者 田中 洋子 アメリカ合衆国 12054 ニユーヨーク, デルマー，パツクスウツド ロード 72 (56)参考文献 米国特許第3880894（ＵＳ，Ａ) 米国特許第4267117（ＵＳ，Ａ) 米国特許第3907843（ＵＳ，Ａ)

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１α−ヒドロキシ−２８−ノルビタミンＤ
    2又は１α，２５−ジヒドロキシ−２８−ノルビタミン
    Ｄ2の有効量を家禽に投与することを特徴とする家禽の
    骨の鉱質化促進方法。
  2. 【請求項２】１α−ヒドロキシ−２８−ノルビタミンＤ
    2又は１α，２５−ジヒドロキシ−２８−ノルビタミン
    Ｄ2を家禽の飼にまぜて家禽に投与する特許請求の範囲
    第１項に記載の方法。
  3. 【請求項３】１α−ヒドロキシ−２８−ノルビタミンＤ
    2又は１α，２５−ジヒドロキシ−２８−ノルビタミン
    Ｄ2を家禽の無害な溶媒に溶解させて家禽に投与する特
    許請求の範囲第２項に記載の方法。
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