JPS6149306B2

JPS6149306B2 -

Info

Publication number: JPS6149306B2
Application number: JP2819179A
Authority: JP
Inventors: Takeo Ooba; Toshio Tanaka; Noriaki Okamura; Kenzo Watanabe; Kyoshi Sakauchi; Tatsuyuki Naritomo; Makiko Jinma; Seiji Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1979-03-13
Filing date: 1979-03-13
Publication date: 1986-10-29
Also published as: JPS55120560A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアシル化インドール誘導体及びその製
造法並びにそれを含有する血小板凝集阻止剤に関
する。本発明のアシル化インドール誘導体は、血小板
凝集阻止作用に優れ、それ故心臓血管系の硬塞の
予防、術後血栓症の予防、あるいはアテローム性
動脈硬化症、動脈硬化症等の予防もしくは治療、
更にまた老人病患者における脳の虚血発作の予防
及び心筋層の硬塞と卒中発作後の再発の予防又は
治療等に有用である。本発明の新規なアシル化インドール誘導体は下
記式〔〕〔式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級
アルキル基、φはフエニル基又はチエニル基を表
わす。〕で表わされる。米国特許第3557142号公報には、抗炎症作用を
有する４，５，６，７，―テトラヒドロインドー
ル誘導体が記載されている。そして１位のＮ―置
換基としてエステル基、カルボキシル基などの官
能基を有するものが開示されているが、Ｎ―置換
基のα位にメチル基を有するものの具体例は記載
されていない。本発明者らは、４，５，６，７―テトラヒドロ
インドール誘導体で、特にＮ―置換基のα位にメ
チル基を有するものを製造し、かかる化合物が血
小板凝集阻止作用という特異な薬理作用を有しそ
れ故に抗血栓剤等の医薬品として極めて有用であ
ることを見出した。本発明で提供されるアシル化インドール誘導体
は下記式〔〕〔式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級
アルキル基、φはフエニル基又はチエニル基を表
わす。〕で表わされる。上記式〔〕のＲは水素原子又は
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｎ―ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を表わす。φはフエニル基又はチエニル基を
表わす。このアシル化インドール誘導体のＮ―置
換基のα―炭素原子は不斉炭素原子であり、本発
明においてはこれらのラセミ混合物はもちろん、
光学活性異性体のいずれも包含する。本発明のアシル化インドール誘導体の具体例を
示すと以下のとおりである。 (1) α―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―１―イ
ル）プロピオン酸 (2) α―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―１―イ
ル）プロピオン酸メチル (3) α―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―１―イ
ル）プロピオン酸エチル (4) α―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―１―イ
ル）プロピオン酸プロピル (5) α―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―メチルインドール―１―イ
ル）プロピオン酸ブチル (6) ２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２―
メチル―３―（チオフエン―２―カルボニル）
インドール―１―イル｝プロピオン酸 (7) ２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２―
メチル―３―（チオフエン―２―カルボニル）
インドール―１―イル｝プロピオン酸メチル (8) ２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２―
メチル―３―（チオフエン―２―カルボニル）
インドール―１―イル｝プロピオン酸エチル (9) ２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２―
メチル―３―（チオフエン―２―カルボニル）
インドール―１―イル｝プロピオン酸プロピル (10) ２―｛４，５，６，７けテトラヒドロ―２―
メチル―３―（チオフエン―２―カルボニル）
インドール―１―イル｝プロピオン酸ブチルしかして、本発明の前記式〔〕で表わされる
アシル化インドール誘導体は次のようにして製造
することができる。前記式〔〕においてＲがアルキル基であるア
シル化インドール誘導体は下記式〔〕〔式中、R′は炭素数１〜４の低級アルキル基
を表わす。〕で表わされるインドール誘導体と下記式〔〕 φ―COOH ……〔〕〔式中、φはフエニル基又はチエニル基を表わ
す。〕で表わされるカルボン酸の酸無水物又は酸ハライ
ドとを酸性触媒の存在下に縮合反応せしめること
によつて製造される。この生成物を更に加水分解
反応に付することによつて前記式〔〕において
Ｒが水素原子であるアシル化インドール誘導体が
製造される。前述した酸性触媒としては、例えば、塩化アル
ミニウム、臭化アルミニウム、三フツ化ホウ素、
四塩化チタン、四塩化スズ、塩化亜鉛などのルイ
ス酸又は沃化水素酸の如きブレンステツド酸があ
げられるが、なかでも沃化水素酸が好ましい。上
記式〔〕で表わされるカルボン酸の酸無水物又
は酸ハライドとしては例えば、安息香酸クロライ
ド、安息香酸プロマイド、２―チオフエンカルボ
ン酸クロライド、２―チオフエンカルボン酸プロ
マイド、３―チオフエンカルボン酸プロマイド、
３―チオフエンカルボン酸プロマイドなどが挙げ
られる。また酸無水物としては対応するカルボン
酸２分子が脱水縮合したものがあげられるが、異
種のカルボン酸との混合酸無水物も用いることが
できる。反応は、有機溶媒中で行うことが好ましく、か
かる有機溶媒としてはフリーデル―クラフツ反応
において通常用いられる不活性有機溶媒を使用す
ることができる。具体的に例示すれば、四塩化炭
素、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラク
ロロエタンの如きハロゲン化アルカン、ニトロメ
タン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベ
ンゼンの如き芳香族炭化水素、あるいは二硫化炭
素などを挙げることができる。本発明において用いられるカルボン酸ハライド
又は酸無水物は式〔〕のインドール誘導体に対
して0.8〜25倍モルが好ましく、酸性触媒はイン
ドール誘導体に対して0.8〜25倍モルが好まし
い。また有機溶媒の使用量は反応を円滑に進行さ
せるに十分な量があれば良く、通常はインドール
誘導体の１〜100倍容量が好ましい。反応温度は−78〜200℃の範囲で行なわれる
が、好ましくは−30〜150℃の範囲である。反応混合物からの目的物の単離精製は、カラム
クロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、
蒸留、再結晶等により行うことができる。しかして、上記縮合反応に用いられる式〔〕
で表わされるインドール誘導体は、２―アセトニ
ルシクロヘキサノンと光学活性又は光学不活性な
α―アミノ酸のエステルとの脱水縮合反応によつ
て得られる。得られる生成物はそのままで式
〔〕の原料として用いることができる。前記式〔〕においてＲが水素原子であるアシ
ル化インドール誘導体は前述した如きアシル化イ
ンドール誘導体を更に加水分解反応に付すること
によつて得られる。この加水分解反応自体は公知のエステル基の加
水分解反応であり、一般には苛性ソーダ、苛性カ
リの如きアルカリ又は塩酸の如き鉱酸、好ましく
はアルカリの存在下に、メタノール、エタノール
の如きアルコール中で、場合によつてはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンの如きエーテル系溶媒の
共存下で、通常０〜80℃の温度で処理することに
より行なわれる。しかして、本発明の上記式〔〕で表わされる
アシル化インドール誘導体は、血小板凝集阻止作
用に優れ、それ故これらの化合物は、人間を含め
た哺乳動物において、血小板凝集を抑制し、血栓
形成を阻止又は予防することが望まれる場合に投
与される。例えば、これらの化合物は心臓血管系の硬塞の
予防、術後血栓症の予防、外科手術後の血管の血
栓硬塞の予防およびアテローム性動脈硬化症、動
脈硬化症等の予防又は治療に有用である。また、老人病患者における脳の虚血発作の予防
および心筋層の硬塞と卒中発作後の再発の予防又
は治療に用いられる。本発明のアシル化インドール誘導体の血小板凝
集阻止作用の測定は、アラキドン酸、コラーゲン
等の種々の凝集誘起剤の凝集に対する本発明のア
シル化インドール誘導体の阻害作用を、in vitro
で定量する方法により行つた。すなわち、最終濃度が0.38％になるようにクエ
ン酸ソーダでCaイオンをキレート化したモルモ
ツトの血小板に富んだ血漿（PRP）200μに、
25μのアシル化インドール誘導体溶液を加えて
37℃で２分間プレインキユベージヨンし、しかる
後に、25μのアラキドン酸ナトリウムを加え
て、血小板凝集曲線をアグリゴメーターで記録
し、ブランク（PRP＋生理食塩水＋凝集誘起剤）
の最大凝集度に対する検体の最大凝集度の百分率
を100より減じた値を凝集阻害率とすることによ
つて測定した。本発明のアシル化インドール誘導体は、経口的
にあるいは直腸内、皮下、筋肉内等の非経口的に
投与されうるが、好ましくは経口投与又は直腸内
投与によるのがよい。経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製
剤とされる。固形製剤としては、錠剤、丸剤、散
剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤に
おいては、１ツまたはそれ以上の活性物質が少く
とも１ツの不活性な希釈剤、例えば、よく用いら
れる炭酸カルシウム、バレイシヨデンプン、アル
ギン酸あるいは乳酸と混合される。製剤は常法に従つて行なわれるが、希釈剤以外
の添加剤、例えばアテアリン酸マグネシウムの如
き潤滑剤を含有していてもよい。経口投与のための液体製剤は、薬剤的に受容さ
れる乳潤剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤あるい
はキシル剤を含み、一般的に用いられる不活性な
希釈剤、例えば水あるいは流動パラフインを含
む。この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、
例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳
香剤あるいは防腐剤を含む。またこの液体製剤は、ゼラチンのような吸収さ
れる物質のカプセルとしてもよい。直腸内投与のために固形製剤としては、１ツま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により製造される坐剤が含まれる。非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
性溶液剤、懸濁剤あるいは乳濁剤である。非水性
の溶剤または懸濁剤としては、例えば、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリー
ブ油の如き植物油、オレイン酸エチルのような注
射しうる有機エステルがある。このような製剤は
また、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような
補助剤を含むことができる。これらは例えばバク
テリア保留フイルターをとおす過、殺菌剤の配
合あるいは照射によつて無菌化できる。また無菌
の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無
菌の注射用溶媒に溶解して使用することができ
る。本発明の活性化合物であるアシル化インドール
誘導体の投与量は、１日、体重Kgあたり0.005〜
約200mgであり、0.01〜100mgが好ましい。これらの投与量は、患者の病状、体重、年令あ
るいは投与経路により左右される。以上のとおり、本発明で提供す新規なアシル化
インドール誘導体は、血小板凝集阻止作用が優れ
たものである。以下、実施例をあげ、本発明を更に具体的に説
明する。実施例１２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テト
ラヒドロール―２―メチルインドール―１―イ
ル）プロピオン酸エチルの合成；２―アセトニルシクロヘキサノン4.62g（30ミ
リモル）とアラニンエチルエステル塩酸塩4.60g
（30ミリモル）と酢酸ナトリウム2.46g（30ミリモ
ル）を酢酸20mlにけん濁し、３時間加熱還流し
た。発応後、酢酸を減圧留去して得られる反応物
を酢酸エチル200mlに溶かし飽和重層水100mlで２
回、水100ml、飽和食塩水100mlの順で洗浄した。
有機層を芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た油状物をシリカゲル200のカラムクロマトグラ
フイーに付しベンゼンで展開し、各フラクシヨン
を80mlずつ分取した。フラクシヨン５〜９に２―
（４，５，６，７―テトラヒドロ―２―メチルイ
ンドール―１―イル）プロピオン酸エチルを3.0g
（収率42％）得た。核磁気共鳴吸収スペクトル δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＨＳ； 1.19（3H.t.J＝７Hz） 1.55（3H.d.J＝７Hz） 1.6（4H.m） 2.13（3H.S） 2.4（4H.m） 4.17（2H.q.J＝７Hz） 4.73（1H.q.J＝７Hz） 5.65（1H.S）前記の２―（４，５，６，７―テトラヒドロ―
２―メチルインドール―１―イル）プロピオン酸
エチル2.87g（12.2ミリモル）と無水安息香酸
5.53g（24.4ミリモル）と52％沃化水素酸0.4mlを
120℃で４時間30分加熱撹拌した。反応後、反応
混合物にエタノールを20ml加え１時間加熱還流し
た。次いでエタノールを減圧留去して得られる暗
紅色油状物を酢酸エチル300mlに溶かした。酢酸
エチル層を飽和重層水100mlで２回、水100ml、飽
和食塩水100mlの順で洗浄し芒硝乾燥した。溶媒
を減圧留去して得られた油状物をシリカゲル
150gのカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸
エチル：ベンゼン＝１：20で展開し、各フラクシ
ヨンを100mlずつ分取した。フラクシヨン14〜22
に油状の２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７
―テトラヒドロ―２―メチルインドール）プロピ
オン酸エチルを3.45g（収率87％）得た。赤外線吸収スペクトル ν^ｎｅａｔ _ｎａｌ；2910，1740，1615，1600，1875，15
10，
1450，1413，1379，1330，1300，1263，
1230，1163，1110，1090，1023，918，733，
698cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ； 1.20（3H.t.J＝７Hz） 1.61（3H.d.J＝７Hz） 1.7（4H.m） 2.18（3H.S） 2.4（4H.m） 4.20（2H.q.J＝７Hz） 4.87（1H.q.J＝７Hz） 7.3〜7.6（3H.m） 7.6〜7.8（2H.m）実施例２２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テト
ラヒドロ―２―メチルインドール―１―イル）
プロピオン酸の合成；２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―テト
ラヒドロ―２―メチルインドール―１―イル）プ
ロピオン酸エチル1.9g（5.6ミリモル）をエタノ
ール10mlと1N水酸化ナトリウム水溶液10mlとに
溶かし60℃で１時間加温した。反応後エタノール
を減圧留去し酢酸エチル50mlと水50mlを加え、振
とう、分液した。水層を1N塩酸でPH₃とし、酢酸
エチル100mlで抽出した。有機層を飽和食塩水100
mlで４回洗い、芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去し
て得られた生成物をシクロヘキサンより結晶化、
目的の２―（３―ベンゾイル―４，５，６，７―
テトラヒドロ―２―メチルインドール―１―イ
ル）プロピオン酸を1.5g（収率83％）得た。 mp 95℃（分解）赤外線吸収スペクトル ν^ＫＢｒ _ｎａｘ；3100〜2500，2940，1740，1625，1605
，
1560，1510，1450，1413，1381，1334，
1265，1240，1220，1200，1092，1027，
921，734，698cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ； 1.58（3H，d.J＝７Hz） 1.6（4H.m） 2.17（3H.S） 2.4（4H.m） 4.87（1H.q.J＝７Hz） 7.3〜7.6（3H.m） 7.6〜7.8（2H.m） 11.05（1H.S）実施例３２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２―メ
チル―３―（チオフエン―２―カルボニル）イ
ンドール―１―イル｝プロピオン酸エチルの合
成；２―（４，５，６，７―テトラヒドロ―２―メ
チルインドール―１―イル）プロピオン酸エチル
1.17g（５ミリモル）とチオフエン―２―カルボ
ン酸無水物2.06g（10ミリモル）と52％沃化水素
酸0.2mlを135℃で３時間加熱撹拌した。反応混合
物を室温Ｎ放冷後、酢酸エチル100mlを加え、溶
かし、水50ml、飽和重層水100ml、水50ml、飽和
食塩水の順で洗つた、芒硝で有機層を乾燥後、溶
媒を減圧留去して得られた生成物をシリカゲル
（60g）カラムクロマトグラフイーに付し４％酢
酸エチルベンゼンで溶出し、0.61gの２―｛４，
５，６，７―テトラヒドロ―２―メチル―３―
（チオフエン―２―カルボニル）インドール―１
―イル｝プロピオン酸エチルを得た。収率35％ ν^ｎｅａｔ _ｎａｘ；2930，2840，1736，1610，1515，14
31，
1414，1376，1263，1225，1200，1109，
1090，1041，845，755cm^-1 δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ； 1.21（3H.t.I＝８Hz） 1.60（3H.d.J＝７Hz） 1.5〜1.8（4H.m） 2.23（3H.S） 2.3〜2.6（4H.m） 1.20（2H.q.J＝８Hz） 4.87（1H.q.J＝７Hz） 7.07（1H.t.J＝４Hz） 7.55（2H.m）実施例４２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２―メ
チル―３―｛チオフエン―２―カルボニル｝イ
ンドール―１―イル｝プロピオン酸の合成；２―｛４，５，６，７―テトラヒドロ―２―メ
チル―３―｛チオフエン―２―カルボニル｝イン
ドール―１―イル｝プロピオン酸エチル0.59g
（1.7ミリモル）をメタノール５mlと1N、水酸化
ナトリウム溶液５mlを室温で15時間撹拌した。反
応後、酢酸エチル30mlで中性部を除き水層を1N
塩酸でPH4とし、酢酸エチル100mlで抽出した。
有機層を飽和食塩水で５回洗い、芒硝で乾燥し
た。溶媒を減圧留去すると、２―｛４，５，６，
７―テトラヒドロ―２―メチル―３―（チオフエ
ン―２―カルボニル）インドール―１―イル｝プ
ロピオン酸が0.51g得られた。収率95％ mp88〜90℃（分解） ν^ＫＢｒ _ｎａｘ；3200〜2500，1743，1603，1570，1515
，
1432，1417，1353，1262，1233，1230，
1190，1088，1045，845cm^-1 δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ； 1.62（3H.d.J＝７Hz） 1.4〜1.8（4H.m） 2.23（3H.S） 2.2〜2.6（4H.m） 4.90（1H.g.J＝７Hz） 7.10（1H.d.d.J＝5.4Hz） 7.60（2H.m） 9.43（1H.S）実施例５（in vitro 血小板凝集阻止作用）本発明のアシル化インドール誘導体のin vitro
における血小板凝集阻止作用をモルモツトPRPを
用いて測定した。結果は血小板凝集の50％阻止濃度（IC₅₀）で示
した。凝集剤はアラキドン酸ナトリウム塩を用い
た。〔PRP、薬物、凝集剤の調製〕 (1) PRP（富血小板血漿）の調製体重350〜600gの雄性ハートレー系モルモツト
より心臓穿刺法によつてクエン酸血（3.8％クエ
ン酸ソーダ１容と血液９容の割合）を採取した。得られたクエン酸血を1.000rpmで10分間室温
で遠心し、上清（PRP）を分離した。得られたPRPは室温に保存し、なるべく早く使
用するよにし、調整後４時間を経過したものは使
用しなかつた。 (2) 薬物の調整被検薬物は一般的には10mg／mlとなるようにジ
メチルスルフオキシドに溶解し、生理含塩水で稀
釈して2500μｇ／ml、1000μｇ／ml、750μｇ／
ml、500μｇ／ml、250μｇ／ml、100μｇ／mlの
溶液を各１mlづつ調整した。ただしフリーのカル
ボキシル基を有する化合物は0.1MNaHCO₃にて
溶解して10mg／mlのナトリウム塩溶液とし、同様
に生理食塩水にて稀釈して被検薬物溶液を調整し
た。血小板凝集阻止試験の結果、100μｇ／ml（終
濃度に換算して10μｇ／ml）でも薬物が血小板の
凝集を完全に抑制している場合には、さらにその
薬物溶液を生理食塩水にて稀釈して行き（75μ
ｇ／ml、50μｇ／ml、25μｇ／ml、10μｇ／ml）
それぞれの稀釈液についてさらに血小板阻止試験
を行つた。 (3) 凝集剤の調整シグマ社製アラキドン酸（99％pure）を0.1M
NaHCO₃にて溶解して3.3mMアラキドン酸ナトリ
ウム塩溶液を調整する。これを生理食塩水にて稀
釈して1mM溶液として実験に使用した。3.3mM
液は保存母液として冷蔵庫中に保存し、1mM液
は使用のつどこの母液から新規調整した。〔血小板凝集阻止試験〕 (1) ブランクの血小板凝集度アグリゴメータの37℃のキユベツト中であらか
じめ温ためておいた200μのPRPに25μの生
理食塩水と25μの凝集剤溶液を加えて血小板を
凝集させ、その凝集曲線をブライスト社製アグリ
コメーターにて３分間記録した。この血小板凝集
における最大凝集度をブランクの最大凝集度とし
た。 (2) アラキドン酸ナトリウム塩の凝集強度の調整 200μのPRPに25μのイブプロフエン溶液
（250μｇ／ml或は100μｇ／ml）を加え、上記(1)
と同様にして２分間スターラーで撹拌しながらア
グリゴメーターキユベツト中でプレインキユベー
シヨンし、しかる後に25μの1mMアラキドン
酸ナトリウム液を加えて上記(1)と同様にして血小
板凝集曲線を記録し、曲線から、最大凝集度を算
出し凝集阻害率を下記式にて算出した。阻害率（％）＝100―イブプロフエン添加系の最大凝集度／ブランクの最大凝集度×100 この時250μｇ／mlのイブプロフエンを添加し
た糸では阻害率が50％以上、100μｇ／mlのイブ
プロフエン添加糸では阻害率が50％以下になつて
いる事を確認し、なつていない場合はアラキドン
酸ナトリウム塩液が適当濃度でないので濃度の調
整をやりなおし、再試験を行ない条件を合わすよ
うにした。 (3) 血小板凝集阻止試験 200μのPRPに25μの被検薬物溶液を加
え、上記(2)と同様にして37℃２分間プレインキユ
ベーシヨンした後、上記(2)で濃度調整したアラキ
ドン酸ナトリウム液25μを加えて凝集曲線を３
分間記録し、その時間内における血小板の最大凝
集度を測定して阻害率を下記式にて算出した。阻
害率が50％を越す薬物の最低濃度をIC₅₀値として
示した。阻害率（％）＝100−（被検薬物添加糸の最大凝集度／ブランクの最大凝集度×100）結果は第１表に示した通りである。

【表】実施例６（錠剤の製剤）１錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。活性成分 200mg 乳糖 280mg ジヤガイモデンプン 80mg ポリビニルピロリドン 11mg ステアリン酸マグネシウム５mg 576mg 活性成分、乳糖およびジヤガイモデンプンを混
合し、これをポリビニルピロリドンの20％エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、20mmメツシユのフル
イを通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び1.5mmの
メツシユのフルイを通した。こうして得た顆粒を
ステアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮
した。活性成分として、代表的に、実施例１の化合物
を用いた。実施例７（カプセル剤の製剤）１カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。活性成分 200mg 微晶セルロース 195mg 無定形珪酸５mg 400mg 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロー
ス及び未プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬
質ゼラチンカプセルに詰めた。活性成分として、代表的に実施例１の化合物を
用いた。製造中、実験的なTroubleはなかつた。実施例８（アンプル剤の製剤）１本のアンプル（５ml容量）に次の組成を含有
するアンプルを製造した。活性成分 200mg ポリエチレングリコール600 200mg 蒸留水全量 5.0ml ポリエチレングリコールおよび活性成分を窒素
下に水中に溶解させ、これを沸騰させ、窒素下に
冷却させ、かつ蒸留した。この溶液に前処理した
水を加えて与えられた容量にし、無菌状態下に
過した。本製造は散光中にて行われる。充填は窒素気流中にて行なわれ、滅菌は120℃
にて20分間行なつた。なお、上記活性成分としては、実施例１の化合
物を用いた。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕〔式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級
アルキル基、φはフエニル基又はチエニル基を表
わす。〕で表わされるアシル化インドール誘導体。２下記式〔〕〔式中、R′は炭素数１〜４の低級アルキル基
を表わす。〕で表わされるインドール誘導体と、下記式〔〕 φ―COOH ……〔〕〔式中、φはフエニル基又はチエニル基を表わ
す。〕で表わされるカルボン酸の酸無水物又は酸ハライ
ドとを酸性触媒の存在下に縮合反応せしめること
を特徴とする下記式〔′〕〔式中、R′の定義は前記定義に同じ。〕で表わされるアシル化インドール誘導体の製造
法。３酸性触媒がルイス酸である特許請求の範囲第
２項記載のアシル化インドール誘導体の製造法。４酸性触媒が沃化水素酸である特許請求の範囲
第２項記載のアシル化インドール誘導体の製造
法。５下記式〔〕〔式中、R′は炭素数１〜４の低級アルキル基
を表わす。〕で表わされるインドール誘導体と、下記式〔〕 φ―COOH ……〔〕〔式中、φはフエニル基又はチエニル基を表わ
す。〕で表わされるカルボン酸の酸無水物又は酸ハライ
ドとを酸性触媒の存在下に縮合反応せしめ、次い
で加水分触反応に付することを特徴とする下記式
〔′〕〔式中、φはフエニル基又はチエニル基を表わ
す。〕で表わされるアシル化インドール誘導体の製造
法。６酸性触媒が沃化水素酸である特許請求の範囲
第５項記載のアシル化インドール誘導体の製造
法。