JPS6241499B2 - - Google Patents
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Description
本発明はアシル化インドール誘導体及びその製
造法並びにそれを有効成分とする血小板凝集阻止
剤に関する。 本発明で提供される新規化合物、アシル化イン
ドール誘導体は優れた血小板凝集阻止作用を有
し、それ故、心蔵血管系の硬塞の予防、術後血栓
の予防及び治療、外料手術後の血管の血栓硬塞の
予防及び治療、及びアテローム性動脈硬化症、動
脈硬化症等の予防もしくは治療に、心筋層の硬塞
と卒中発作後の再発の予防又は治療等に極めて有
用な化合物である。 又、本発明で提供される新規化合物アシル化イ
ンドール誘導体は、優れた抗炎症作用、線溶活性
作用を有する化合物としても期待され、極めて有
用な化合物である。 本発明で提供される新規なアシル化インドール
誘導体は下記式〔〕 〔式中、R1は低級アルキル基、R2は水素原子又は
低級アルキル基を示し、R3及びR4は水素原子を
示す。φは非置換のアリール基を表わす。〕 で表わされる。 米国特許第3557142号公報には毒性の低い抗炎
症作用を有するアシル化インドール誘導体が記載
されているが、かかるアシル化インドール誘導体
はN−置換基としてカルボキシル基あるいはエス
テル基を有するものである。又、英国特許第
959203号公報には、抗アルルギー作用を有するア
シル化インドール誘導体が記載されているが、か
かるアシル化インドール誘導体はN−置換基とし
てアミノアルキル基を有するものである。本願発
明のアシル化インドール誘導体は前述した如くN
−置換基の特定の位置に、オキソ基を有するもの
であつて、本願発明で提供されるアシル化インド
ール誘導体は前記公報等に記載されたそれとは明
らかに異なるものであり、従来全く知られていな
い新規化合物であり、更に本願発明のアシル化イ
ンドール誘導体は、極めて優れた血小板凝集阻止
作用という特異な薬理作用を有し、また抗炎症作
用、線溶活性作用をも有する化合物として期待さ
れ、それ故、医薬品として極めて有用なものであ
る。 本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
アシル化インドール誘導体において、R1は低級
アルキル基を表わす。かかる低級アルキル基とし
ては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。 R2は水素原子又は低級アルキル基を表わす。
かかる低級アルキル基としては例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げ
られる。これらのなかで、R2は水素原子、メチ
ル基が好ましい。 R3及びR4は水素原子を表わす。φは非置換の
アリール基を表わす。アリール基としては、例え
ばフエニル基が挙げられる。 これらのなかでも特にφがフエニル基のアシル
化インドール誘導体が優れた血小板凝集阻止作用
を示す。 本発明のアシル化インドール誘導体において、
R2が低級アルキル基のとき、N−置換基のα−
炭素原子は不斉炭素原子であり、本発明において
はこれらのラセミ混合物はもちろん、光学異性体
のいずれも包含する。 このような本発明のアシル化インドール誘導体
として、具体的には例えば以下の化合物が挙げら
れる。 (1) 3−ベンゾイル−2−メチル−1−(3−オ
キソ−2−ブチル)インドール (2) 1−アセトニル−3−ベンゾイル−2−メチ
ルインドール (3) 3−ベンゾイル−2−メチル−1−(2−オ
キソ−3−メチルブチル)インドール などである。 しかして、このような本発明のアシル化インド
ール誘導体は、下記式〔〕 〔式中、R3及びR4は前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物を、塩基性化合物の存在下で
下記式〔〕 〔式中、Xはハロゲン原子、R1及びR2は前記定義
に同じ。〕 で表わされる化合物と反応せしめることによつて
製造することができる。 ここで使用される上記式〔〕で表わされる化
合物におけるR3、R4及びφは前述したと同様で
ありかかる化合物は例えば下記式〔′〕 〔式中、R3及びR4は前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物と、式 φ−COOH 〔式中、φは前記定義に同じ。〕 で表わされるカルボン酸の酸無水物又は酸ハライ
ドとを、酸性触媒の存在下に、それ自体公知のフ
リーデルクラフツ反応を行うことによつて製造す
ることができる。 また上記式〔〕で表わされる化合物における
R1、R2も前述したと同様である。 上記式〔〕におけるXはハロゲン原子を表わ
し、例えばフツ素、塩素、臭素等が挙げられる。 上記式〔〕で表わされる化合物と上記式
〔〕で表わされる化合物とを反応せしめるに際
し用いる塩基性化合物としては例えば、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、
又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カル
シウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属の重炭酸塩、炭酸塩もしくは水酸化物等の無機
塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシ
ド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソ
プロポキシド、カリウム−t−ブトキシド等の金
属アルコキサイド、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、トリエチルアミン、ピリ
ジン、コリジン等のアミン類、又は酸化バリン、
酸化銀などが用いられる。 これらのなかでも特に、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等の水素化アルカリ金属が好まし
い。 このような塩基性化合物及び上記式〔〕で表
わされる化合物の使用量は、上記式〔〕で表わ
される化合物に対し1〜2当量程度で充分であ
る。 また溶媒は例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、アセトン、アセトニトリル等の非プロトン性
極性溶媒、ジエチルエーテル、イソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、1・2−ジメトキシ
エタン、ジフエニルエテール等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類、ジクロルメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、1・2−ジクロルエ
タン等の塩素系溶媒、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール等のアルコール類、又
は水などが用いられる。かかる溶媒の使用量は原
料に対して、通常1〜1000倍モルの範囲である。
反応温度及び反応時間は使用するアルキル化剤、
塩基、溶媒により異なるが、通常−78℃〜150℃
で、15分〜48時間の範囲である。 反応後、目的物を単離、精製するには、カラム
クロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、
蒸留、再結晶などの精製手段を用いて行うことが
できる。 また本発明の前記式〔〕で表わされるアシル
化インドール誘導体は、下記式〔〕 〔式中、R1、R2、R3及びR4は前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物と下記式〔〕 φ−COOH ………〔〕 〔式中、φは前記定義に同じ。〕 で表わされるカルボン酸の酸無水物又は酸ハライ
ドとを、酸性媒体の存在下に縮合反応せしめるこ
とによつても製造することができる。 ここで用いる上記式〔〕で表わされる化合物
は、下記式〔′〕 〔式中、R3及びR4は前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物と下記式〔〕 〔式中、R1、R2及びXは前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物とを、前述したと同様にして
塩基性化合物の存在下に反応せしめることによつ
て製造することができる。 上記式〔〕で表わされるカルボン酸の酸無水
物又は酸ハライドは、それ自体公知のアシル化剤
であり、式〔〕のカルボン酸は例えば、安息香
酸、O−メチル安息香酸、m−メチル安息香酸、
p−メチル安息香酸、p−アセトキシ安息香酸、
o−ヒドロキシ安息香酸、m−ヒドロキシ安息香
酸、p−クロロ安息香酸、p−ブロモ安息香酸な
どを挙げることができる。 このようなカルボン酸の酸ハロゲン化物として
は、これらの酸の酸フツ化物、酸塩化物、酸臭化
物、酸ヨウ化物があげられるが、通常、酸塩化
物、酸臭化物が好適に用いられる。酸無水物とし
ては対応するカルボン酸2分子が脱水縮合したも
のがあげられるが、異種のカルボン酸との混合酸
無水物も用いることができる。 酸性触媒としては、例えば、塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、三フツ化ホウ素、四塩化
チタン、四塩化スズ、塩化亜鉛などのルイス酸又
は沃化水素酸の如きブレンステツド酸があげられ
るが、なかでも塩化アルミニウム、沃化水素酸が
好適に用いられる。 反応は、無溶媒下においても進行するが、場合
によつてはより円滑に進行させるために有機溶媒
体を用いてもよい。かかる有機媒体としては上記
フリーデルークラフツ反応において通常用いられ
る不活性有機媒体を使用することができる。具体
的に例示すれば、四塩化炭素、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、テトラクロロエタンの如きハロ
ゲン化アルカン、ニトロメタン、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ニトロベンゼンの如き芳香族炭
化水素、あるいは二硫化炭素などを挙げることが
できる。 本発明において用いられる上記式〔〕のカル
ボン酸より導かれるアシル化剤は式〔〕の原料
の化合物に対して0.5〜5倍モル、好ましくは0.8
〜2.5倍モルであり、酸性触媒は原料の化合物に
対して0.5〜5倍モル、好ましくは0.8〜2.5倍モル
用いられる。また、不活性有機媒体の使用量は反
応を円滑に進行させるに十分な量があれば良く、
通常は原料の1〜100倍容量、好ましくは2〜20
倍容量が用いられる。 反応温度は−78〜200℃の範囲で行なわれる
が、酸性触媒として沃化水素酸を用いる場合には
80〜150℃であり、酸性触媒としてルイス酸を用
いる場合には、好ましくは−30〜150℃、更に好
ましくは−10〜80℃である。 反応後、目的化合物を単離、精製するには前述
したと同様の方法を採用することができる。 しかして、本発明の式〔〕で表わされるアシ
ル化インドール誘導体は、血小板凝集阻止作用に
優れ、それ故にこれらの化合物は、人間を含めた
哺乳動物において、血小板凝集を抑制し、血栓形
成を阻止又は予防することが望まれる場合に投与
される。 例えば、これらの化合物は心蔵血管系の硬塞の
予防、術後血栓症の予防、外科手術後の血管の血
栓硬塞の予防およびアテローム性動脈硬化症、動
脈硬化症等の予防又は治療に有用である。 また、老人病患者における脳の虚血発作の予防
および心筋層の硬塞と卒中発作後の再発の予防又
は治療に用いられる。 本発明のアシル化インドール誘導体の血小板凝
集阻止作用の測定は、アラキドン酸、コラーゲン
等の種々の凝集誘起剤の凝集に対する本発明のア
シル化インドール誘導体の阻止作用を、in vitro
で定量する方法により行つた。 すなわち、in vitroの方法では、最終濃度が
0.38%になるようにクエン酸ソーダでCaイオン
をキレート化したモルモツトの血小板に富んだ血
漿(PRP)200μに、25μのアシル化インド
ール誘導体溶液を加えて37℃で2分間プレインキ
ユベージヨンし、しかる後に25μのアラキドン
酸ナトリウムを加えて、血小板凝集曲線をアグリ
ゴメーターで記録し、ブランク(PRP+生理食塩
水+凝集誘起剤)の最大凝集度に対する検体の最
大凝集度の百分率を100より減じた値を凝集阻害
率とすることによつて測定した。 本発明のアシル化インドール誘導体は、経口的
にあるいは直腸内、皮下、筋肉内等の非経口的に
投与されうるが、好ましくは経口投与又は直腸内
投与によるのがよい。 経口投与ためには、固形製剤あるいは液体製剤
とされる。固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤
あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤にお
いては、1ツまたはそれ以上の活性物質が少くと
も1ツの不活性な希釈剤、例えば、よく用いられ
る炭酸カルシウム、バレイシヨデンプン、アルギ
ン酸あるいは乳酸と混合される。 製剤は常法に従つて行なわれるが、希釈剤以外
の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムの如
き潤滑剤を含有していてもよい。 経口投与のための液体製剤は、薬剤的に受容さ
れる乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤あるい
はキシル剤を含み、一般的に用いられる不活性な
希釈剤、例えば水あるいは流動パラフインを含
む。この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、
例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳
香剤あるいは防腐剤を含む。 またこの液体製剤は、ゼラチンのような吸収さ
れる物質のカプセルとしてもよい。 直腸内投与のための固形製剤としては、1ツま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により製造される坐剤が含まれる。 非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤である。非水性の
溶剤または懸濁剤としては、例えば、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ
油の如き植物性、オレイン酸エチルのような注射
しうる有機エステルがある。このような製剤ま
た、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含むことができる。これらは例えばバクテ
リア保留フイルターをとおす過、殺菌剤の配合
あるいは照射によつて無菌化できる。また無菌の
固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌
の注射用溶媒に溶解して使用することができる。 本発明の活性化合物であるアシル化インドール
誘導体の投与量は、1日、体重Kgあたり0.005〜
約200mgであり、0.01〜100mgが好ましい。 これらの投与量は、患者の病状、体重、年令あ
るいは投与経路により左右される。 以上のとおり、本発明で提供する新規なアシル
化インドール誘導体は、血小板凝集阻止作用が優
れたものである。 以下、実施例をあげ、本発明を更に具体的に示
す。 実施例 1 1−アセトニル−3−ベンゾイル−2−メチル
インドールの合成 3−ベンゾイル−2−メチルインドール400mg
(1.7ミリモル)をHMPA10mlに溶かし、氷冷下撹
拌しながら水素化ナトリウム100mg(1.2当量)を
加えた。水素の発生が終つたら、ブロムアセトン
0.1mlを滴下し、室温で1時間撹拌した。酢酸エ
チル50mlを加え、水50mlで2回洗い、芒硝乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた油状物を、シリ
カゲル50gのカラムクロマトグラフイーに付し、
酢酸エチル:ベンゼン=1:20で展開し、各フラ
クシヨンと50mlずつ分散した。フラクシヨン13〜
16に目的の1−アセトニル−3−ベンゾイル−2
−メチルインドールの結晶を0.35g(70%)得
た。このものの物性値は次のとおりである。 IR;νKBr nax 1715、1609、1570、1507、1466、
1448、1405、1375、1353、1332、1246、1172、
1062、903、759、742、730、699cm-1 NMR;δCDCl2 TMS 2.17(3H、s)、2.45(3H
、
s)、4.83(2H、s)、7.0〜7.9(9H、m) 実施例 2 3−ベンゾイル−2−メチル−1−(3−メチ
ル−2−オキソブチル)インドールの合成 1−アセリニル−3−ベンゾイル−2−メチル
インドールの合成と同じ方法によつて、目的とす
る3−ベンゾイル−2−メチル−1−(3−メチ
ル−2−オキソブチル)インドールを合成した。
このものの物性値は以下のとおりである。 IR;νKBr nax 1715、1613、1507、1463、1430、
1401、1370、1245、1175、1030、745、734、
698cm-1 NMR;δCDCl3 TMS 1.15(6H、d、J=7)、2
.32
(3H、s)、2.70(1H、m)、4.83(2H、s)、
6.9〜7.8(9H、m) 実施例 3 3−ベンゾイル−2−メチル−1−(3−オキ
ソ−2−ブチル)インドールの合成 3−ベンゾイル−2−メチルインドール400mg
(1.7ミリモル)、NaH50mg及び3−クロル−2−
ブタレン0.3mlを用いて、実施例1と同様の反応
を行い、120mgの目的物を得た。(収率;25%)こ
のものの物性値は以下のとおりである。 IR;νCHCl3 nax 1720、1623、1600、1510、14
58、
1400、1366、1260、1220、1169、1060、1021、
893、696cm-1 NMR;δCDCl3 TMS 1.66(3H、d、J=7Hz)
、1.93
(3H、s)、2.60(3H、s)、5.00(1H、q、J
=7Hz)、7.0〜7.8(9H、m) 実施例 4 in vitro血小板凝集阻止作用 本発明のアシル化インドール誘導体のin vitro
における血小板凝集阻止作用をモルモツトPRPを
用いて測定した。 結果は血小板凝集の50%阻止濃度(IC50)で示
した。凝集剤はアラキドン酸ナトリウム塩を用い
た。 〔PRP、薬物、凝集剤の調製〕 (1) PRP(富血小板血漿)の調製 体重350〜600gの雄性ハートレー系モルモツ
トより心蔵穿刺法によつてクエン酸血(3.8%
クエン酸ソーダ1容と血液9容の割合)を採取
した。 得られたクエン酸血を1000rpmで10分間室温
で遠心し、上清(PRP)を分離した。 得られたPRPは室温に保存し、なるべく早く
使用するようにし、調整後4時間を経過したも
のは使用しなかつた。 (2) 薬物の調整 被検薬物は一般的には10mg/mlとなるように
ジメチルスルフオキシドに溶解し、生理食塩水
で希釈して2500μg/ml、1000μg/ml、750
μg/ml、500μg/ml、250μg/ml、100μ
g/mlの溶液を各1mlずつ調整した。 但し、フリーのカルボキシル基を有する化合
物は0.1MNaHCO3にて容解して10mg/mlのナ
トリウム塩溶液とし、同様に生理食塩水にて稀
釈して被検薬物溶液を調整した。 血小板凝集阻止試験の結果、100μg/ml
(終濃度に換算して10μg/ml)でも薬物が血
小板の凝集を完全に抑制している場合には、さ
らにその薬物溶液を生理食塩水にて稀釈して行
き(75μg/ml、50μg/ml、25μg/ml、10
μg/ml)それぞれの稀釈液についてさらに血
小板阻止試験を行つた。 (3) 凝集剤の調整 シグマ社製アラキドン酸(99%pure)を
0.1MNaHCO3にて溶解して3.3mMアラキドン
酸ナトリウム塩溶液を調整する。これを生理食
塩水にて稀釈して1mMとして実験に使用し
た。3.3mM液は保存母液として冷蔵庫中に保
存し、1mMは使用のつどこの母液から新規調
整した。 〔血小板凝集阻止試験〕 (1) ブランクの血小板凝集度 アグリゴメーターの37℃のキユベツト中であ
らかじめ温めておいた200のPRPに25μの
生理食塩水と25μの凝集剤溶液を加えて血小
板を凝集させ、その凝集曲線をブライストン社
製アグリゴメーターにて3分間記録した。この
血小板凝集における最大凝集度をブランクの最
大凝集度とした。 (2) アラキドン酸ナトリウム塩の凝集強度の調整 200μのPRPに25μのイブプロフエン溶
液(250μg/ml或いは100μg/ml)を加え、
上記(1)と同様にして2分間スターラーで撹拌し
ながらアグリゴメーターキユベツト中でプレイ
ンキユベーシヨンし、しかる後に25μの1m
Mアラキドン酸ナトリウム液を加えて上記(1)と
同様にして血小板凝集曲線を記録し、曲線か
ら、最大凝集度を算出し凝集阻害率を下記式に
て算出した。 阻害率(%)=イブプロフエン添加系の最大凝集度/ブランクの最大凝集度×100 この時250μg/mlのイブプロフエンを添加
した系では阻害率が50%以上、100μg/mlの
イブプロフエン添加系では阻害率が50%以下に
なつている事を確認し、なつていない場合はア
ラキドン酸ナトリウム塩液が適当濃度でないの
で濃度の調整をやりなおし再試験を行ない条件
を合わすようにした。 (3) 血小板凝集阻止試験 200μのPRPに25μの被検薬物溶液を加
え、上記(2)と同様にして37℃2分間プレインキ
ユベーシヨンした後、上記(2)で濃度調整したア
ラキドン酸ナトリウム液25μを加えて凝集曲
線を3分間記録し、その時間内における血小板
の最大凝集度を測定して阻害率を下記式にて算
出した。阻害率が50%を越す薬物の最低濃度を
IC50値として示した。 阻害率(%)=100−(被検薬物添加系の最大凝集度/ブランクの最大凝集度×100) 結果は第1表に示した通りである。 なお、被検薬物の経口投与による急性毒性試
験をマウスを用いて実施した。LD50値は2250
〜950mg/Kg以上であつた。
造法並びにそれを有効成分とする血小板凝集阻止
剤に関する。 本発明で提供される新規化合物、アシル化イン
ドール誘導体は優れた血小板凝集阻止作用を有
し、それ故、心蔵血管系の硬塞の予防、術後血栓
の予防及び治療、外料手術後の血管の血栓硬塞の
予防及び治療、及びアテローム性動脈硬化症、動
脈硬化症等の予防もしくは治療に、心筋層の硬塞
と卒中発作後の再発の予防又は治療等に極めて有
用な化合物である。 又、本発明で提供される新規化合物アシル化イ
ンドール誘導体は、優れた抗炎症作用、線溶活性
作用を有する化合物としても期待され、極めて有
用な化合物である。 本発明で提供される新規なアシル化インドール
誘導体は下記式〔〕 〔式中、R1は低級アルキル基、R2は水素原子又は
低級アルキル基を示し、R3及びR4は水素原子を
示す。φは非置換のアリール基を表わす。〕 で表わされる。 米国特許第3557142号公報には毒性の低い抗炎
症作用を有するアシル化インドール誘導体が記載
されているが、かかるアシル化インドール誘導体
はN−置換基としてカルボキシル基あるいはエス
テル基を有するものである。又、英国特許第
959203号公報には、抗アルルギー作用を有するア
シル化インドール誘導体が記載されているが、か
かるアシル化インドール誘導体はN−置換基とし
てアミノアルキル基を有するものである。本願発
明のアシル化インドール誘導体は前述した如くN
−置換基の特定の位置に、オキソ基を有するもの
であつて、本願発明で提供されるアシル化インド
ール誘導体は前記公報等に記載されたそれとは明
らかに異なるものであり、従来全く知られていな
い新規化合物であり、更に本願発明のアシル化イ
ンドール誘導体は、極めて優れた血小板凝集阻止
作用という特異な薬理作用を有し、また抗炎症作
用、線溶活性作用をも有する化合物として期待さ
れ、それ故、医薬品として極めて有用なものであ
る。 本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
アシル化インドール誘導体において、R1は低級
アルキル基を表わす。かかる低級アルキル基とし
ては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。 R2は水素原子又は低級アルキル基を表わす。
かかる低級アルキル基としては例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げ
られる。これらのなかで、R2は水素原子、メチ
ル基が好ましい。 R3及びR4は水素原子を表わす。φは非置換の
アリール基を表わす。アリール基としては、例え
ばフエニル基が挙げられる。 これらのなかでも特にφがフエニル基のアシル
化インドール誘導体が優れた血小板凝集阻止作用
を示す。 本発明のアシル化インドール誘導体において、
R2が低級アルキル基のとき、N−置換基のα−
炭素原子は不斉炭素原子であり、本発明において
はこれらのラセミ混合物はもちろん、光学異性体
のいずれも包含する。 このような本発明のアシル化インドール誘導体
として、具体的には例えば以下の化合物が挙げら
れる。 (1) 3−ベンゾイル−2−メチル−1−(3−オ
キソ−2−ブチル)インドール (2) 1−アセトニル−3−ベンゾイル−2−メチ
ルインドール (3) 3−ベンゾイル−2−メチル−1−(2−オ
キソ−3−メチルブチル)インドール などである。 しかして、このような本発明のアシル化インド
ール誘導体は、下記式〔〕 〔式中、R3及びR4は前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物を、塩基性化合物の存在下で
下記式〔〕 〔式中、Xはハロゲン原子、R1及びR2は前記定義
に同じ。〕 で表わされる化合物と反応せしめることによつて
製造することができる。 ここで使用される上記式〔〕で表わされる化
合物におけるR3、R4及びφは前述したと同様で
ありかかる化合物は例えば下記式〔′〕 〔式中、R3及びR4は前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物と、式 φ−COOH 〔式中、φは前記定義に同じ。〕 で表わされるカルボン酸の酸無水物又は酸ハライ
ドとを、酸性触媒の存在下に、それ自体公知のフ
リーデルクラフツ反応を行うことによつて製造す
ることができる。 また上記式〔〕で表わされる化合物における
R1、R2も前述したと同様である。 上記式〔〕におけるXはハロゲン原子を表わ
し、例えばフツ素、塩素、臭素等が挙げられる。 上記式〔〕で表わされる化合物と上記式
〔〕で表わされる化合物とを反応せしめるに際
し用いる塩基性化合物としては例えば、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、
又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カル
シウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属の重炭酸塩、炭酸塩もしくは水酸化物等の無機
塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシ
ド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソ
プロポキシド、カリウム−t−ブトキシド等の金
属アルコキサイド、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、トリエチルアミン、ピリ
ジン、コリジン等のアミン類、又は酸化バリン、
酸化銀などが用いられる。 これらのなかでも特に、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等の水素化アルカリ金属が好まし
い。 このような塩基性化合物及び上記式〔〕で表
わされる化合物の使用量は、上記式〔〕で表わ
される化合物に対し1〜2当量程度で充分であ
る。 また溶媒は例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、アセトン、アセトニトリル等の非プロトン性
極性溶媒、ジエチルエーテル、イソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、1・2−ジメトキシ
エタン、ジフエニルエテール等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類、ジクロルメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、1・2−ジクロルエ
タン等の塩素系溶媒、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール等のアルコール類、又
は水などが用いられる。かかる溶媒の使用量は原
料に対して、通常1〜1000倍モルの範囲である。
反応温度及び反応時間は使用するアルキル化剤、
塩基、溶媒により異なるが、通常−78℃〜150℃
で、15分〜48時間の範囲である。 反応後、目的物を単離、精製するには、カラム
クロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、
蒸留、再結晶などの精製手段を用いて行うことが
できる。 また本発明の前記式〔〕で表わされるアシル
化インドール誘導体は、下記式〔〕 〔式中、R1、R2、R3及びR4は前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物と下記式〔〕 φ−COOH ………〔〕 〔式中、φは前記定義に同じ。〕 で表わされるカルボン酸の酸無水物又は酸ハライ
ドとを、酸性媒体の存在下に縮合反応せしめるこ
とによつても製造することができる。 ここで用いる上記式〔〕で表わされる化合物
は、下記式〔′〕 〔式中、R3及びR4は前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物と下記式〔〕 〔式中、R1、R2及びXは前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物とを、前述したと同様にして
塩基性化合物の存在下に反応せしめることによつ
て製造することができる。 上記式〔〕で表わされるカルボン酸の酸無水
物又は酸ハライドは、それ自体公知のアシル化剤
であり、式〔〕のカルボン酸は例えば、安息香
酸、O−メチル安息香酸、m−メチル安息香酸、
p−メチル安息香酸、p−アセトキシ安息香酸、
o−ヒドロキシ安息香酸、m−ヒドロキシ安息香
酸、p−クロロ安息香酸、p−ブロモ安息香酸な
どを挙げることができる。 このようなカルボン酸の酸ハロゲン化物として
は、これらの酸の酸フツ化物、酸塩化物、酸臭化
物、酸ヨウ化物があげられるが、通常、酸塩化
物、酸臭化物が好適に用いられる。酸無水物とし
ては対応するカルボン酸2分子が脱水縮合したも
のがあげられるが、異種のカルボン酸との混合酸
無水物も用いることができる。 酸性触媒としては、例えば、塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、三フツ化ホウ素、四塩化
チタン、四塩化スズ、塩化亜鉛などのルイス酸又
は沃化水素酸の如きブレンステツド酸があげられ
るが、なかでも塩化アルミニウム、沃化水素酸が
好適に用いられる。 反応は、無溶媒下においても進行するが、場合
によつてはより円滑に進行させるために有機溶媒
体を用いてもよい。かかる有機媒体としては上記
フリーデルークラフツ反応において通常用いられ
る不活性有機媒体を使用することができる。具体
的に例示すれば、四塩化炭素、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、テトラクロロエタンの如きハロ
ゲン化アルカン、ニトロメタン、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ニトロベンゼンの如き芳香族炭
化水素、あるいは二硫化炭素などを挙げることが
できる。 本発明において用いられる上記式〔〕のカル
ボン酸より導かれるアシル化剤は式〔〕の原料
の化合物に対して0.5〜5倍モル、好ましくは0.8
〜2.5倍モルであり、酸性触媒は原料の化合物に
対して0.5〜5倍モル、好ましくは0.8〜2.5倍モル
用いられる。また、不活性有機媒体の使用量は反
応を円滑に進行させるに十分な量があれば良く、
通常は原料の1〜100倍容量、好ましくは2〜20
倍容量が用いられる。 反応温度は−78〜200℃の範囲で行なわれる
が、酸性触媒として沃化水素酸を用いる場合には
80〜150℃であり、酸性触媒としてルイス酸を用
いる場合には、好ましくは−30〜150℃、更に好
ましくは−10〜80℃である。 反応後、目的化合物を単離、精製するには前述
したと同様の方法を採用することができる。 しかして、本発明の式〔〕で表わされるアシ
ル化インドール誘導体は、血小板凝集阻止作用に
優れ、それ故にこれらの化合物は、人間を含めた
哺乳動物において、血小板凝集を抑制し、血栓形
成を阻止又は予防することが望まれる場合に投与
される。 例えば、これらの化合物は心蔵血管系の硬塞の
予防、術後血栓症の予防、外科手術後の血管の血
栓硬塞の予防およびアテローム性動脈硬化症、動
脈硬化症等の予防又は治療に有用である。 また、老人病患者における脳の虚血発作の予防
および心筋層の硬塞と卒中発作後の再発の予防又
は治療に用いられる。 本発明のアシル化インドール誘導体の血小板凝
集阻止作用の測定は、アラキドン酸、コラーゲン
等の種々の凝集誘起剤の凝集に対する本発明のア
シル化インドール誘導体の阻止作用を、in vitro
で定量する方法により行つた。 すなわち、in vitroの方法では、最終濃度が
0.38%になるようにクエン酸ソーダでCaイオン
をキレート化したモルモツトの血小板に富んだ血
漿(PRP)200μに、25μのアシル化インド
ール誘導体溶液を加えて37℃で2分間プレインキ
ユベージヨンし、しかる後に25μのアラキドン
酸ナトリウムを加えて、血小板凝集曲線をアグリ
ゴメーターで記録し、ブランク(PRP+生理食塩
水+凝集誘起剤)の最大凝集度に対する検体の最
大凝集度の百分率を100より減じた値を凝集阻害
率とすることによつて測定した。 本発明のアシル化インドール誘導体は、経口的
にあるいは直腸内、皮下、筋肉内等の非経口的に
投与されうるが、好ましくは経口投与又は直腸内
投与によるのがよい。 経口投与ためには、固形製剤あるいは液体製剤
とされる。固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤
あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤にお
いては、1ツまたはそれ以上の活性物質が少くと
も1ツの不活性な希釈剤、例えば、よく用いられ
る炭酸カルシウム、バレイシヨデンプン、アルギ
ン酸あるいは乳酸と混合される。 製剤は常法に従つて行なわれるが、希釈剤以外
の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムの如
き潤滑剤を含有していてもよい。 経口投与のための液体製剤は、薬剤的に受容さ
れる乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤あるい
はキシル剤を含み、一般的に用いられる不活性な
希釈剤、例えば水あるいは流動パラフインを含
む。この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、
例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳
香剤あるいは防腐剤を含む。 またこの液体製剤は、ゼラチンのような吸収さ
れる物質のカプセルとしてもよい。 直腸内投与のための固形製剤としては、1ツま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により製造される坐剤が含まれる。 非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤である。非水性の
溶剤または懸濁剤としては、例えば、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ
油の如き植物性、オレイン酸エチルのような注射
しうる有機エステルがある。このような製剤ま
た、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含むことができる。これらは例えばバクテ
リア保留フイルターをとおす過、殺菌剤の配合
あるいは照射によつて無菌化できる。また無菌の
固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌
の注射用溶媒に溶解して使用することができる。 本発明の活性化合物であるアシル化インドール
誘導体の投与量は、1日、体重Kgあたり0.005〜
約200mgであり、0.01〜100mgが好ましい。 これらの投与量は、患者の病状、体重、年令あ
るいは投与経路により左右される。 以上のとおり、本発明で提供する新規なアシル
化インドール誘導体は、血小板凝集阻止作用が優
れたものである。 以下、実施例をあげ、本発明を更に具体的に示
す。 実施例 1 1−アセトニル−3−ベンゾイル−2−メチル
インドールの合成 3−ベンゾイル−2−メチルインドール400mg
(1.7ミリモル)をHMPA10mlに溶かし、氷冷下撹
拌しながら水素化ナトリウム100mg(1.2当量)を
加えた。水素の発生が終つたら、ブロムアセトン
0.1mlを滴下し、室温で1時間撹拌した。酢酸エ
チル50mlを加え、水50mlで2回洗い、芒硝乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた油状物を、シリ
カゲル50gのカラムクロマトグラフイーに付し、
酢酸エチル:ベンゼン=1:20で展開し、各フラ
クシヨンと50mlずつ分散した。フラクシヨン13〜
16に目的の1−アセトニル−3−ベンゾイル−2
−メチルインドールの結晶を0.35g(70%)得
た。このものの物性値は次のとおりである。 IR;νKBr nax 1715、1609、1570、1507、1466、
1448、1405、1375、1353、1332、1246、1172、
1062、903、759、742、730、699cm-1 NMR;δCDCl2 TMS 2.17(3H、s)、2.45(3H
、
s)、4.83(2H、s)、7.0〜7.9(9H、m) 実施例 2 3−ベンゾイル−2−メチル−1−(3−メチ
ル−2−オキソブチル)インドールの合成 1−アセリニル−3−ベンゾイル−2−メチル
インドールの合成と同じ方法によつて、目的とす
る3−ベンゾイル−2−メチル−1−(3−メチ
ル−2−オキソブチル)インドールを合成した。
このものの物性値は以下のとおりである。 IR;νKBr nax 1715、1613、1507、1463、1430、
1401、1370、1245、1175、1030、745、734、
698cm-1 NMR;δCDCl3 TMS 1.15(6H、d、J=7)、2
.32
(3H、s)、2.70(1H、m)、4.83(2H、s)、
6.9〜7.8(9H、m) 実施例 3 3−ベンゾイル−2−メチル−1−(3−オキ
ソ−2−ブチル)インドールの合成 3−ベンゾイル−2−メチルインドール400mg
(1.7ミリモル)、NaH50mg及び3−クロル−2−
ブタレン0.3mlを用いて、実施例1と同様の反応
を行い、120mgの目的物を得た。(収率;25%)こ
のものの物性値は以下のとおりである。 IR;νCHCl3 nax 1720、1623、1600、1510、14
58、
1400、1366、1260、1220、1169、1060、1021、
893、696cm-1 NMR;δCDCl3 TMS 1.66(3H、d、J=7Hz)
、1.93
(3H、s)、2.60(3H、s)、5.00(1H、q、J
=7Hz)、7.0〜7.8(9H、m) 実施例 4 in vitro血小板凝集阻止作用 本発明のアシル化インドール誘導体のin vitro
における血小板凝集阻止作用をモルモツトPRPを
用いて測定した。 結果は血小板凝集の50%阻止濃度(IC50)で示
した。凝集剤はアラキドン酸ナトリウム塩を用い
た。 〔PRP、薬物、凝集剤の調製〕 (1) PRP(富血小板血漿)の調製 体重350〜600gの雄性ハートレー系モルモツ
トより心蔵穿刺法によつてクエン酸血(3.8%
クエン酸ソーダ1容と血液9容の割合)を採取
した。 得られたクエン酸血を1000rpmで10分間室温
で遠心し、上清(PRP)を分離した。 得られたPRPは室温に保存し、なるべく早く
使用するようにし、調整後4時間を経過したも
のは使用しなかつた。 (2) 薬物の調整 被検薬物は一般的には10mg/mlとなるように
ジメチルスルフオキシドに溶解し、生理食塩水
で希釈して2500μg/ml、1000μg/ml、750
μg/ml、500μg/ml、250μg/ml、100μ
g/mlの溶液を各1mlずつ調整した。 但し、フリーのカルボキシル基を有する化合
物は0.1MNaHCO3にて容解して10mg/mlのナ
トリウム塩溶液とし、同様に生理食塩水にて稀
釈して被検薬物溶液を調整した。 血小板凝集阻止試験の結果、100μg/ml
(終濃度に換算して10μg/ml)でも薬物が血
小板の凝集を完全に抑制している場合には、さ
らにその薬物溶液を生理食塩水にて稀釈して行
き(75μg/ml、50μg/ml、25μg/ml、10
μg/ml)それぞれの稀釈液についてさらに血
小板阻止試験を行つた。 (3) 凝集剤の調整 シグマ社製アラキドン酸(99%pure)を
0.1MNaHCO3にて溶解して3.3mMアラキドン
酸ナトリウム塩溶液を調整する。これを生理食
塩水にて稀釈して1mMとして実験に使用し
た。3.3mM液は保存母液として冷蔵庫中に保
存し、1mMは使用のつどこの母液から新規調
整した。 〔血小板凝集阻止試験〕 (1) ブランクの血小板凝集度 アグリゴメーターの37℃のキユベツト中であ
らかじめ温めておいた200のPRPに25μの
生理食塩水と25μの凝集剤溶液を加えて血小
板を凝集させ、その凝集曲線をブライストン社
製アグリゴメーターにて3分間記録した。この
血小板凝集における最大凝集度をブランクの最
大凝集度とした。 (2) アラキドン酸ナトリウム塩の凝集強度の調整 200μのPRPに25μのイブプロフエン溶
液(250μg/ml或いは100μg/ml)を加え、
上記(1)と同様にして2分間スターラーで撹拌し
ながらアグリゴメーターキユベツト中でプレイ
ンキユベーシヨンし、しかる後に25μの1m
Mアラキドン酸ナトリウム液を加えて上記(1)と
同様にして血小板凝集曲線を記録し、曲線か
ら、最大凝集度を算出し凝集阻害率を下記式に
て算出した。 阻害率(%)=イブプロフエン添加系の最大凝集度/ブランクの最大凝集度×100 この時250μg/mlのイブプロフエンを添加
した系では阻害率が50%以上、100μg/mlの
イブプロフエン添加系では阻害率が50%以下に
なつている事を確認し、なつていない場合はア
ラキドン酸ナトリウム塩液が適当濃度でないの
で濃度の調整をやりなおし再試験を行ない条件
を合わすようにした。 (3) 血小板凝集阻止試験 200μのPRPに25μの被検薬物溶液を加
え、上記(2)と同様にして37℃2分間プレインキ
ユベーシヨンした後、上記(2)で濃度調整したア
ラキドン酸ナトリウム液25μを加えて凝集曲
線を3分間記録し、その時間内における血小板
の最大凝集度を測定して阻害率を下記式にて算
出した。阻害率が50%を越す薬物の最低濃度を
IC50値として示した。 阻害率(%)=100−(被検薬物添加系の最大凝集度/ブランクの最大凝集度×100) 結果は第1表に示した通りである。 なお、被検薬物の経口投与による急性毒性試
験をマウスを用いて実施した。LD50値は2250
〜950mg/Kg以上であつた。
【表】
【表】
実施例 5
錠剤の製剤
1錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。
活性成分 200mg
乳 糖 280mg
ジヤガイモデンプン 80mg
ポリビニルピロリドン 11mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
576mg
活性成分、乳糖およびジヤガイモデンプンを混
合し、これをポリビニルピロリドンの20%エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、20mmメツシユのフル
イを通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び1.5mmメ
ツシユのフルイを通した。こうして得た顆粒をス
テアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮し
た。 活性成分として、代表的に、1−アセトニル−
3−ベンゾイル−2−メチルインドールを用い
た。 実施例 6 カプセル剤の製剤 1カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。 活性成分 200mg 微晶セルロース 195mg 無定形珪酸 5mg 400mg 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロー
ス及び末プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬
質ゼラチンカプセルに詰めた。 活性成分として、代表的に1−アセトニル−3
−ベンゾイル−2−メチルインドールを用いた。 実施例 7 アンプル剤の製剤 1本のアンプル(5ml容量)に次の組成を含有
するアンプルを製造した。 活性成分 200mg ポリエチレングリコール600 200mg 蒸留水 全量5.0ml ポリエチレングリコールおよび活性成分を窒素
下に水中に溶解させ、これを沸騰させ、窒素下に
冷却させ、かつ蒸留した。この溶液に前処理した
水を加えて与えられた容量にし、無菌状態下にろ
過した。本製造は散光中にて行われる。 充填は窒素気流中にて行われ、滅菌は121℃に
て20分間行つた。 なお、活性成分として1−アセトニル−3−ベ
ンゾイル−2−メチルインドールを用いた。
合し、これをポリビニルピロリドンの20%エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、20mmメツシユのフル
イを通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び1.5mmメ
ツシユのフルイを通した。こうして得た顆粒をス
テアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮し
た。 活性成分として、代表的に、1−アセトニル−
3−ベンゾイル−2−メチルインドールを用い
た。 実施例 6 カプセル剤の製剤 1カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。 活性成分 200mg 微晶セルロース 195mg 無定形珪酸 5mg 400mg 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロー
ス及び末プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬
質ゼラチンカプセルに詰めた。 活性成分として、代表的に1−アセトニル−3
−ベンゾイル−2−メチルインドールを用いた。 実施例 7 アンプル剤の製剤 1本のアンプル(5ml容量)に次の組成を含有
するアンプルを製造した。 活性成分 200mg ポリエチレングリコール600 200mg 蒸留水 全量5.0ml ポリエチレングリコールおよび活性成分を窒素
下に水中に溶解させ、これを沸騰させ、窒素下に
冷却させ、かつ蒸留した。この溶液に前処理した
水を加えて与えられた容量にし、無菌状態下にろ
過した。本製造は散光中にて行われる。 充填は窒素気流中にて行われ、滅菌は121℃に
て20分間行つた。 なお、活性成分として1−アセトニル−3−ベ
ンゾイル−2−メチルインドールを用いた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記式〔〕 〔式中、R1は低級アルキル基;R2は水素原子又は
低級アルキル基を示し、R3及びR4は水素原子を
示す。φは非置換のアリール基を表わす。〕 で表わされるアシル化インドール誘導体。 2 R2が水素原子又はメチル基である特許請求
の範囲第1項記載のアシル化インドール誘導体。 3 φがフエニル基である特許請求の範囲第1項
又は第2項記載のアシル化インドール誘導体。 4 下記式〔〕 〔式中、R3及びR4は水素原子を示し、φは非置換
のアリール基を表わす。〕 で表わされる化合物を、塩基性化合物の存在下
で、下記式〔〕 〔式中、Xはハロゲン原子、R1は低級アルキル
基、R2は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕 で表わされる化合物と反応せしめることを特徴と
する下記式〔〕 〔式中、R1、R2、R3、R4及びφは前記式〔〕及
び式〔〕の定義に同じ。〕 で表わされるアシル化インドール誘導体の製造
法。 5 下記式〔〕 〔式中、R1は低級アルキル基、R2は水素原子又は
低級アルキル基を示し、R3及びR4は水素原子を
示す。φは非置換のアリール基を表わす。〕 で表わされるアシル化インドール誘導体を有効量
及び製剤学的に許容される担体を含む血小板凝集
阻止剤。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12672579A JPS5651452A (en) | 1979-10-03 | 1979-10-03 | Derivative of acylated indole, its preparation and blood platelet coagulation suppressing agent containing said compound as effective component |
EP19800302180 EP0022634B1 (en) | 1979-06-28 | 1980-06-27 | Acylated indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions and drugs comprising them |
DE8080302180T DE3062613D1 (en) | 1979-06-28 | 1980-06-27 | Acylated indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions and drugs comprising them |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12672579A JPS5651452A (en) | 1979-10-03 | 1979-10-03 | Derivative of acylated indole, its preparation and blood platelet coagulation suppressing agent containing said compound as effective component |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5651452A JPS5651452A (en) | 1981-05-09 |
JPS6241499B2 true JPS6241499B2 (ja) | 1987-09-03 |
Family
ID=14942319
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12672579A Granted JPS5651452A (en) | 1979-06-28 | 1979-10-03 | Derivative of acylated indole, its preparation and blood platelet coagulation suppressing agent containing said compound as effective component |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5651452A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6487110A (en) * | 1987-09-29 | 1989-03-31 | Aizawa Tekkosho Kk | Blade part gap regulating device for shearing machine |
-
1979
- 1979-10-03 JP JP12672579A patent/JPS5651452A/ja active Granted
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6487110A (en) * | 1987-09-29 | 1989-03-31 | Aizawa Tekkosho Kk | Blade part gap regulating device for shearing machine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5651452A (en) | 1981-05-09 |
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