JPS6323190B2 - - Google Patents

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JPS6323190B2
JPS6323190B2 JP53119881A JP11988178A JPS6323190B2 JP S6323190 B2 JPS6323190 B2 JP S6323190B2 JP 53119881 A JP53119881 A JP 53119881A JP 11988178 A JP11988178 A JP 11988178A JP S6323190 B2 JPS6323190 B2 JP S6323190B2
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JP
Japan
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group
bis
thiazole
methoxyphenyl
trifluoromethyl
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JP53119881A
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English (en)
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JPS5455566A (en
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Henrii Rinburanto Ronarudo
Eeichi Nishizawa Edowaado
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Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of JPS5455566A publication Critical patent/JPS5455566A/ja
Publication of JPS6323190B2 publication Critical patent/JPS6323190B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は後記の式の新規化合物および式の
広範な群の化合物に関する。これらの化合物は製
剤用担体と共に配合し生体内および試験管内にお
ける血小板密着および血小板凝集の阻止および該
血小板密着および血小板凝集に起因する疾患の抑
制または治療に有用である。 本発明の新規化合物は次式で示される。 ［式中、R2およびR3は同一であるか若しくは異
なり、水素、フツ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4チオア
ルコキシ基およびC1〜C4アルキル基から成る群
から選択される； R2′およびR3′は同一であるか若しくは異なり、
水素およびC1〜C4アルコキシ基から成る群から
選択される；ただし、R2′がアルコキシ基である
場合、R2はR2′と同一であり；またR3′がアルコキ
シ基である場合、R3はR3′と同一である； R1はトリフルオロメチル基、
【式】 ｛ここで、R4は水素、C1〜C4アルキル基また は
【式】（ここで、R5はC1〜C6アルキル 基である。）であり；R6およびR7は同一である
か、若しくは異なり、水素およびC1〜C3アルキ
ル基から成る群から選択される。｝から成る群か
ら選択される。〕 本発明の化合物は市販の出発物質から当業者に
周知の方法を用いて生成される。例えば、後記の
反応式においては数字４で示される必須成分の
α−ブロモケトン類は“Synthetic Organic
Chemistry”（J.Wiley＆Sons、Inc.、New
York、N.Y.1958）100頁にWagner等によつて教
示される様にして生成できる。反応式において
数字３で示されるケトンは“Friedel Crafts ard
Related Reactions”第３巻、31章
（Interscience Publishers刊New York、N.
Y.1964）にGoreによつて教示された方法で生成
される。反応式に示される様に、適当に置換さ
れた酢酸フエニル(1)は対応する酸塩化物(2)に変換
される。この変換は、前記酢酸フエニルを過剰量
の塩化チオニルと還流温度で１〜５時間反応させ
ることによつて行なわれる。 反応式 残留している塩化チオニルは蒸留によつて除去
し、得られた粗生成物(2)はそのまま次の工程で使
用する。フリーデルクラフツアシル化反応は前記
酢酸フエニルを同時に溶剤としても使用して行な
うか、若しくはクロロホルム、塩化メチレン、四
塩化炭素、二流化炭素、ベンゼン等のような不活
性溶剤中で行なう。反応温度は室温から使用する
溶剤の還流温度の範囲内で変化させ得る。反応時
間は約１時間〜数日間である。該反応はAlCl3、
SnCl4等のようなルイス酸の存在下で実施され
る。処理後、粗製の置換２−アリールアセトフエ
ノン(3)は蒸留、再結晶またはクロマトグラフなど
によつて精製する。 クロロホルム、四塩化炭素、クロロホルム−エ
ーテル混液、四塩化炭素−エーテル混液等の様な
不活性溶剤中で試薬用分子状臭素とケトン(3)とを
反応させることによつてケトン(3)を臭素化する。
この反応は10℃〜溶剤の還流温度の範囲内の温度
で0.5時間〜５時間にわたつて行なわれる。生成
物４は標準的な方法で精製される。 適当なブロモケトン(4)を適当なチオアミドと反
応させることによつてチアゾール（５および６）
が得られる。二種の反応体をメタノール、エタノ
ール、プロパノール、アセトニトリル等の様な不
活性有機溶剤中で加熱する。さらに詳細には、ブ
ロモケトン(4)対チオアミドのモル比が１対１〜１
対５となる様な量で反応体を使用し、還流温度で
実施する場合には１〜24時間の間に反応を完了さ
せる必要がある。該反応は一層低い温度で、一層
長い時間をかけて実施することもできる。チアゾ
ール(5)の生成に関する好ましい実施態様では、ベ
ンゼン、トルエン等の溶剤中で約40日間、トリフ
ルオロアセドアミドを微粒状五硫化リンと共に還
流させ、つづいてブロモケトン(4)を直接添加する
ことによつてトリフルオロチオアセトアミドをそ
の場で生成する。該反応混合物を次いで更に１〜
24時間還流させる。所望の生成物は通常の方法で
回収される。例えば、残留しているチオアミドを
ケン化し、そして、蒸留によつて溶剤を除去する
か、若しくは水または所望の生成物が不溶性であ
る他の溶剤で該溶剤を希釈することによつて生成
物を析出させる。生成物は再結晶またはクロマト
グラフによつて精製できる。 ４，５−ジアリール−２−チアゾール酢酸誘導
体（７または８）を製造する場合、不活性溶剤中
で低温度で２−アルキル−４，５−ジアリール−
チアゾールをｎ−ブチルリチウムと反応させる。 一般にチアゾール反応体はテトラヒドロフラ
ン、エーテル、ジブチルエーテル等に溶解させ溶
液状で使用する。これに対してｎ−ブチルリチウ
ムは−25℃〜80℃の反応温度でも固化しない石油
エーテル、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン等のよう
な炭化水素溶剤中で使用する。斯くして生成され
たカルバニオン（carbanion）に数分間かけてド
ライアイスを添加し炭酸生成物を生成する。この
反応混合物を次いで加温し、濃縮し、エーテルで
スラリー化したのち、粗リチウム塩を過して単
離する。適当な極性の溶剤、例えばアセトンから
再結晶させることによつて精製できる。 塩(7)を適当なアルキル化剤、例えばヨウ化メチ
ルと反応させて対応するエステル(8)を生成でき
る。この反応は室温〜ジメチルホルムアミドの様
な適当な溶剤中の反応混合物の還流温度の範囲内
の温度で数時間〜２日間にわたつて容易に行なわ
れる。反応が終了したら、反応混合物を水性に
し、生成物をエーテル、クロロホルム、塩化メチ
レン等の様な適当な有機溶剤で抽出する。該生成
物をクロマトグラフまたは再結晶などの様な常法
によつて精製できる。 反応式 反応式を参照すれば、エーテル、テトラヒド
ロフラン等の様な不活性溶剤中で過剰量の水素化
アルミニウムリチウムと反応させることによつ
て、エステル(8)は同様に対応するアルコール(9)に
変換できる。反応温度は通常、室温以下に保持さ
れる。生成物は標準方法によつて精製される。 エステル(8)は標準的方法を用いてα位の炭素原
子をアルキル化できる。テトラヒドロフラン等の
様な不活性溶剤中で、リチウムジイソプロピルア
ミド等の様な、わずかに過剰モル量の強塩基と前
記エステルとを初めに反応させる。この反応は、
反応温度を−80℃〜−60℃に維持しながらエステ
ルを塩基にゆつくりと添加し、続いて１〜２時間
にわたつて撹拌することによつて行なう。次いで
ヨウ化アルキル、臭化アルキル等の様なアルキル
化剤を反応混合物に添加し、この反応混合物を１
時間以下撹拌し、室温にまで加温し、標準的方法
で仕上げる。生成物はクロマトグラフ、再結晶等
の方法によつて精製できる。 実施例 １ ２−トリフルオロメチル−４，５−ビス（ｐ−
メトキシフエニル）−チアゾール 工程Ａ トリフルオロアセトアミジン J.Am.Chem.Soc.78、6032（1956）に開示され
たW.L.ReillyおよびH.C.Brownの方法の変法を
使用し、ドライアイス／イソプロパノール浴中で
冷却され、かつドライアイス凝縮器を装備した容
量250mlの３頚丸底フラスコ中でトリフルオロア
セトニトリル約30mlを凝縮させた。次いで、アン
モニア約60mlをフラスコ中で凝縮させた。次い
で、ドライアイス／イソプロパノール浴をとり除
き、反応混合物を１時間にわたつて還流させた。
還流時間のうち最後の15分間は冷水浴をフラスコ
のまわりに配置し、還流速度を高めた。ドライア
イス凝縮器を取り除き、ガラス繊維をつめた乾燥
管で置き換えた。温水浴（約55℃）を使用し、過
剰量のアンモニアの蒸発を促進させた。ガスの気
泡の発生がフラスコ中にみられなくなつたとき、
加熱を中止した。残つた液体を20cmVigreuxカラ
ムを用いて蒸留し、トリフルオロアセトアミジン
27.55ｇを得た。沸点34〜38℃／11mm〔文献値35
〜36℃／11mmW.L.ReillyおよびH.C.Brown、J.
Am.Chem.SoC.78、6032（1956）〕 工程Ｂ トリフルオロチオアセトアミド J.Am.Chem.Soc.、78、6032（1956）に開示さ
れたW.L.ReillyおよびH.C.Brownの一般的方法
に従つて、トリフルオロアセトアミジン25.51ｇ
（0.2278モル）をジエチルエーテル80mlに溶解さ
せた。焼結ガラスフリツトを通して硫化水素をこ
の溶液に15分間にわたつて吹き込んだ。この反応
混合物を室温で１時間にわたつて静置し、次いで
ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留油状
物を20cmVigreuxカラムを用いて蒸留し、29℃／
1.5〜２mmで主要画分15.9ｇを得た。〔J.Am.
Chem.Soc.、78、6032（1956）にW.L.Reillyおよ
びH.C.Brownによつて開示された文献値：沸点
40゜／２mm〕 工程Ｃ 米国特許第3560514号明細書に開示されたｐ−
メトキシ−２−ブロモ−２−（ｐ−メトキシフエ
ニル）−アセトフエノン10.95ｇ（0.0848モル）、
トリフルオロチオアセトアミド28.4ｇ（0.0840モ
ル）およびアセトニトリル400mlから成る反応溶
液を還流温度で６時間にわたつて加熱した。反応
混合物を冷却し、ロータリーエバポレーターで濃
縮した。残留物をジエチルエーテルおよび重炭酸
ナトリウムで分配した。有機相を水およびブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータ
リーエバポレーターで濃縮した。サイズＣの予備
充填Merckシリカカラムを用い、ヘキサン−酢
酸エチル（９：１）でこの物質をクロマトグラフ
した。 画分をあわせ、これをフリーザー中でこすりな
がら晶出を促進させた。ペンタンから再結晶さ
せ、２−トリフルオロメチル−４，５−ビス（ｐ
−メトキシフエニル）チアゾールが8.64ｇ得られ
た。 収率28％、融点51〜54℃ 元素分析値：C18H14F3NO2Sとして 理論値(%)：Ｃ、59.18；Ｈ、3.84；Ｎ、15.62； Ｓ、8.77；Ｎ、3.84 分析値(%)：Ｃ、59.34；Ｈ、3.90；Ｎ、15.38； Ｓ、8.83；Ｎ、3.84 実施例 ２ ２−トリフルオロメチル−４，５−ビス（ｐ−
クロロフエニル）−チアゾール 工程 ｐ−クロロ−２−（ｐ−クロロフエニル）
アセトフエノン 必須成分であるｐ−クロロフエニル塩化アセチ
ルを次の様にして生成した。ｐ−クロロフエニル
酢酸15ｇ（0.088モル）および塩化チオニル31.5
ｇ（0.0264モル）を還流温度で２時間にわたつて
加熱した。過剰な塩化チオニルを真空中で除去
し、塩酸化物を生成した。さらに精製することな
く、この生成物を使用した。 ｐ−クロロフエニル塩化アセチルと塩化ベンゼ
ン30mlとから成る撹拌混合物に三塩化アルミニウ
ム11.75ｇ（0.088モル）をすこしずつ添加した。
添加につづいて、混合物を24時間静置した。得ら
れた暗褐色のペーストをえぐり、氷と濃塩酸のス
ラリー中で撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出し
た。有機抽出物を1N塩酸、重炭酸ナトリウム飽
和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。メタ
ノールから再結晶させ、生成物が16.47ｇ得られ
た。収率71％、融点111.5〜114℃ 元素分析値：C14H10Cl2Oとして 理論値(%)：Ｃ、63.40；Ｈ、3.77；Cl、26.79、 分析値(%)：Ｃ、63.52；Ｈ、3.80；Cl、26.76、 工程 ｐ−クロロ−２−ブロモ−２−（ｐ−ク
ロロフエニル）アセトフエノンｐ−クロロ−２−
（ｐ−クロロフエニル）アセトフエノン10ｇ
（0.038モル）、クロロホルム50mlおよびジエチル
エーテル25mlから成る溶液に臭素２mlを滴下して
加えた。反応混合物を還流温度で0.5時間加熱し、
次いで約20℃に冷却した。重炭酸ナトリウム飽和
溶液で十分に洗浄した後、有機溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。シリカ
ゲル60（230−400メツシユ）を用いてヘキサン−
酢酸エチル（95：５）で低圧で残留物をクロマト
グラフした。ヘキサンから再結晶し、生成物が
2.69ｇ得られた。融点81.5〜83℃ 元素分析値：C14H9BrCl2Oとして 理論値(%)：Ｃ、48.84；Ｈ、2.62；Br、23.25 Cl、20.64 分析値(%)：Ｃ、48.75；Ｈ、2.60；Br、22.33 Cl、21.10 工程 ２−トリフルオロメチル−４，５−ビス
（ｐ−クロロフエニル）チアゾール ｐ−クロロ−２−グロモ−２−（ｐ−クロロフ
エニル）アセトフエノン2.69ｇ（0.0078モル）、
前記の実施例で生成したトリフルオロメチルチオ
アミド1.2ｇ（0.00936モル）およびアセトニトリ
ル40mlを混合し、還流温度で20時間加熱した。反
応混合物を冷却し、次いで真空中で濃縮した。残
留物をジエチルエーテルおよび重炭酸ナトリウム
飽和溶液水およびブラインで分配し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留
物をヘキサンで研和した。このヘキサン溶液をデ
カントし、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲ
ル60（230−400メツシユ）でヘキサン−エタノー
ル（95：５）で低圧でクロマトグラフした。ペン
タンから再結晶し、生成物が0.38ｇ得られた。融
点101〜102℃ 元素分析値：C16H8Cl2F3NSとして 理論値(%)：Ｃ、51.34；Ｈ、2.14；Ｎ、3.74； Cl、18.98；Ｆ、15.24；Ｓ、8.56 分析値(%)；Ｃ、51.33；Ｈ、2.19；Ｎ、3.61； Cl、19.13；Ｆ、15.43；Ｓ、8.38 実施例 ３ ２−トリフルオロメチル−４，５−ビス（フエ
ニル）チアゾール 工程におけるｐ−クロロフエニル酢酸のかわ
りにフエニル酢酸および塩化ベンゼンのかわりに
ベンゼンを使用した以外は実施例２に述べた方法
に従つて行ない、２−トリフルオロメチル−４，
５−ビス（フエニル）チアゾールを生成した。融
点94〜97℃ 元素分析値：C16H10F3NSとして 理論値(%)：Ｃ、62.95；Ｈ、3.28；Ｎ、4.59； Ｓ、10.49；Ｆ、18.69 分析置(%)：Ｃ、62.84、Ｈ、3.47；Ｎ、4.52； Ｓ、10.45；Ｆ、18.34 実施例 ４ ２−トリフルオロメチル−４，５−ビス（ｐ−
フルオロフエニル）チアゾール 工程におけるｐ−クロロフエニル酢酸のかわ
りにｐ−フルオロフエニル酢酸、および塩化ベン
ゼンのかわりにフツ化ベンゼンを使用した以外は
実施例２に述べた方法に従つて行ない２−トリフ
ルオロメチル−４，５−ビス（ｐ−フルオロフエ
ニル）チアゾールを生成した。 実施例 ５ ２−トリフルオロメチル−４，５−ビス（ｐ−
ブロモフエニル）チアゾール 工程におけるｐ−クロロフエニル酢酸のかわ
りにｐ−ブロモフエニル酢酸、および塩化ベンゼ
ンのかわりに臭化ベンゼンを使用した以外は実施
例２に述べた方法に従つて行ない、２−トリフル
オロメチル−４，５−ビス（ｐ−ブロモフエニ
ル）チアゾールを生成した。 実施例 ６ ２−トリフルオロメチル−４，５−ビス（ｐ−
イソプロポキシフエニル）チアゾール 工程におけるｐ−クロロフエニル酢酸のかわ
りにｐ−イソプロポキシフエニル酢酸、および塩
化ベンゼンのかわりにイソプロポキシベンゼンを
使用した以外は実施例に述べた方法に従つて行な
い２−トリフルオロメチル−４，５−ビス（ｐ−
イソプロポキシフエニル）チアゾールを生成し
た。 実施例 ７ ２−トリフルオロメチル−４，５−ビス（ｐ−
メトキシフエニル）チアゾール（別法による２
−トリフルオロメチル−４，５−ビス（ｐ−メ
トキシフエニル）チアゾールの生成） トリフルオロアセトアミド5.0ｇ（0.044モル）、
微粉状五硫化リン1.95ｇ（0.0088モル）およびベ
ンゼン10mlから成る混合物を還流温度で96時間に
わたつて加熱することによつて、その場でトリフ
ルオロチオアセトアミドを生成させた。ｐ−メト
キシ−２−ブロモ−２−（ｐ−メトキシフエニル）
アセトフエノン7.0ｇ（0.021モル）を15分間かけ
てすこしづつ添加した。更に１時間反応混合物を
還流温度で加熱した後、水１mlおよび濃塩酸0.2
mlから成る溶液を添加した。更に１時間還流温度
で加熱した後、反応混合物を冷却し、溶剤を真空
中で除去し、残留物を50％水酸化ナトリウムで強
塩基性とした。この反応混合物を75℃で１時間加
熱し、冷却し、次いで塩化メチレンで抽出した。
有機抽出物を水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し
た。得られた粗生成分をシリカゲル60（230〜400
メツシユ）によつて低圧で溶離剤として10％エタ
ノール−Skelly Ｂヘキサンを用いてクロマトグ
ラフし、２−トリフルオロメチル−４，５−ビス
（ｐ−メトキシフエニル）チアゾールを2.57ｇ得
た。 この方法を使用し、ｐ−メトキシ−２−ブロモ
−２−（ｐ−メトキシフエニル）アセトフエノン
を(1)２−ブロモ−２−フエニルアセトフエノンで
おきかえて２−トリフルオロメチル−４，５−ビ
ス（フエニル）−チアゾールを生成し；(2)ｐ−ク
ロロ−２−ブロモ−２−（ｐ−クロロフエニル）
アセトフエノンでおきかえて２−トリフルオロメ
チル−４，５−ビス（ｐ−クロロフエニル）チア
ゾールを生成し；(3)ｐ−フルオロ−２−ブロモ−
２−（ｐ−フルオロフエニル）アセトフエノンで
おきかえて２−トリフルオロメチル−４，５−ビ
ス（ｐ−フルオロフエニル）チアゾールを生成
し；(4)ｐ−イソプロポキシ−２−ブロモ−２−
（ｐ−イソプロポキシフエニル）アセトフエノン
でおきかえて２−トリフルオロメチル−４，５−
ビス（ｐ−イソプロポキシフエニル）チアゾール
を生成し；(5)ｍ，ｐ−ジメトキシ−２−ブロモ−
２−（ｍ，ｐ−ジメトキシフエニル）アセトフエ
ノンでおきかえて２−トリフルオロメチル−４，
５−ビス（ｍ，ｐ−ジメトキシフエニル）チアゾ
ールをそれぞれ生成した。 前記のアセトフエノン類は実施例２の工程お
よび工程に述べた様にして生成した。(1)ｐ−ク
ロロフエニル酢酸のかわりにフエニル酢酸を使用
し、かつ、塩化ベンゼンのかわりにベンゼンを使
用して２−ブロモ−２−フエニルアセトフエノン
を生成した。(2)ｐ−クロロ−２−ブロモ−２−
（ｐ−クロロフエニル）アセトフエノンの生成は
実施例２の工程および工程に開示されてい
る。(3)ｐ−クロロフエニル酢酸のかわりにｐ−フ
ルオロフエニル酢酸を使用し、塩化ベンゼンのか
わりにフツ化ベンゼンを使用しｐ−フルオロ−２
−ブロモ−２−（ｐ−フルオロフエニル）アセト
フエノンを生成した。(4)ｐ−クロロフエニル酢酸
のかわりにｐ−イソプロポキシフエニル酢酸を使
用し、塩化ベンゼンのかわりにイソプロポキシベ
ンゼンを使用し、ｐ−イソプロポキシ−２−ブロ
モ−２−（ｐ−イソプロポキシフエニル）アセト
フエノンを生成した。(5)ｐ−クロロフエニル酢酸
のかわりにｍ，ｐ−ジメトキシフエニル酢酸を使
用し、塩化ベンゼンのかわりにｍ，ｐ−ジメトキ
シベンゼンを使用し、ｍ，ｐ−ジメトキシ−２−
ブロモ−２−（ｍ，ｐ−ジメトキシフエニル）ア
セトフエノンを生成した。 参考例 １ ４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）チアゾ
ール 工程Ａ チオホルムアミド J.Amer.Chem.Soc.、59、1660（1937）に開示さ
れたL.R.CerecedoおよびJ.G.Tolpinの作業に従
つて、ホルムアミド20ｇ（0.444モル）をジエチ
ルエーテル200mlで被覆し、使用前に粉末化した
五硫化リン12ｇ（0.054モル）を氷水浴で冷却し
ながら数回にわけて添加した。該反応フラスコを
５〜10℃で72時間冷蔵し、次いで、室温にまで加
温した。室温で16時間にわたつて振とう装置で振
とうした後、チオホルムアミドのエーテル性溶液
をデカントし、次の工程で使用した。 工程Ｂ ４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）チアゾ
ール チオホルムアミドのエーテル溶液（0.153モル）
を25℃未満の温度の真空中で濃縮した。残留物を
アセトニトリル10mlでスラリー化し、氷水浴中で
冷却した。ｐ−メトキシ−２−ブロモ−２−（ｐ
−メトキシフエニル）アセトフエノン4.27ｇ
（0.0128モル）をアセトニトリル50mlに溶解させ、
該溶液を注射器で前記スラリーに添加した。氷中
で15分間撹拌した後、反応フラスコを５〜16℃で
16時間にわたつて冷蔵した。反応溶液を次いで室
温で70時間にわたつて撹拌し、その後仕上げ操作
にうつつた。溶剤を真空中で除去し、残留物をエ
ーテルおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液で分配し
た。エーテル相を重炭酸ナトリウム飽和溶液、水
および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物
をシリカゲル60でベンゼン−酢酸エチル（95：
５）で低圧で溶離することによつてクロマトグラ
フした。ヘキサン−ベンゼン（１：１）混液から
再結晶し、４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニ
ル）チアゾールが2.25ｇ（収率59％）得られた。 元素分析値：C17H15NO2Sとして 理論値(%)：Ｃ、68.69；Ｈ、5.05；Ｎ、4.71； Ｓ、10.77 分析値(%)：Ｃ、68.34；Ｈ、5.07；Ｎ、4.58； Ｓ、10.67 参考例 ２ ４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−２−
チアゾール酢酸、リチウム塩 米国特許第3560514号明細書に開示された２−
メチル−４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）
チアゾール11.0ｇ（0.0354モル）とTHF275mlと
から成る、ドライアイス−イソプロピルアルコー
ル浴中で冷却された溶液に1.6Mn−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液26.6mlを注射器で10分間かけて
添加した。10分間撹拌した後、該反応混合物をド
ライアイス粉末500mlとTHF50mlから成るスラツ
シに撹拌しながらゆつくりと注入した。反応混合
物の温度が室温にまでなつたら、該反応混合物を
ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた
残留物をジエチルエーテル中でスラリー化し、真
空オーブン中で乾燥させ粗製塩を12.32ｇ（収率
96％）得た。この粗製物質２ｇを温アセトンに溶
解させた。得られた溶液を微細ガラス過器を通
して過し、曇りをとり、晶出させ、４，５−ビ
ス（ｐ−メトキシフエニル）−２−チアゾール酢
酸、リチウム塩を1.2ｇ得た。 元素分析値：C19H16NO4SLiとして 理論値(%)：Ｃ、63.16；Ｈ、4.43；Ｎ、3.88； Ｓ、8.86；Li、1.94 分析値(%)：Ｃ、62.61；Ｈ、4.56；Ｎ、3.90； Ｓ、8.74；Li、1.97 参考例 ３ ４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−α，
α−ジメチル−２−チアゾール酢酸、ナトリウ
ム塩 ４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−α，
α−ジメチル−２−チアゾール酢酸メチルエステ
ル（実施例４）1.00ｇ（2.52ミリモル）、水酸化
ナトリウム0.100ｇ（2.52ミリモル）、メタノール
50mlおよび水５mlから成る混合物を室温で48時間
にわたつて撹拌した。真空中で溶剤を除去し、
４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−α，α
−ジメチル−２−チアゾール酢酸、ナトリウム塩
を得た。 参考例 ４ ４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−α，
α−ジメチル−２−チアゾール酢酸、カリウム
塩 ４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−α，
α−ジメチル−２−チアゾール酢酸メチルエステ
ル1.00ｇ（2.52ミリモル）、水酸化カリウム0.141
ｇ（2.52ミリモル）、メタノール50mlおよび水５
mlから成る混合物を室温で48時間にわたつて撹拌
した。真空中で溶剤を除去し、４，５−ビス（ｐ
−メトキシフエニル）−α，α−ジメチル−２−
チアゾール酢酸、カリウム塩を得た。 参考例 ５ ４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−２−
チアゾール酢酸、メチルエステル ４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−２−
チアゾール酢酸、リチウム塩8.82ｇ（0.024モ
ル）、沃化メチル17.4ｇ（0.122モル）および
DMF100mlから成る溶液を室温で16時間にわたつ
て撹拌した。該反応混合物を水1.5に注ぎ込み、
塩化メチレン500mlで抽出した。有機相を水（1.5
、３回）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（1.0）
および水（1.5）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空中で濃縮した。油状残留物をアセト
ンに溶解し、フロリシル（Florisil）充てん重力
カラム340mlに直接注ぎ込んだ（フロリシルは溶
剤混合物で事前に平衡化されている。充てん物
500ml：溶剤100ml）。サンプルをヘキサン−アセ
トン（95：５）混液で溶離した。回収生成物をジ
エチルエーテル−ペンタンから再結晶し、４，５
−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−２−チアゾー
ル酢酸、メチルエステルが3.32ｇ（収率37％）得
られた。融点79〜81.5℃ 元素分析値：C20H19NO4Sとして 理論値(%)：Ｃ、65.04；Ｈ、5.15；Ｎ、3.79； Ｓ、8.67 分析値(%)：Ｃ、64.00；Ｈ、5.39；Ｎ、3.58； Ｓ、8.68 実施例 ８ ４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−２−
チアゾールエタノール ４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−２−
チアゾール酢酸、メチルエステル2.5ｇ（0.0068
モル）およびTHF10mlから成る溶液を水素化リ
チウムアルミニウム0.55ｇ（0.0145モル）および
THF20mlから成る氷冷スラリーに注射器で滴下
して加えた。室温で更に1.25時間撹拌をつづけ
た。水２mlを注射器で滴下して加えることによつ
て反応を停止させ、その後、ロータリーエバポレ
ーターで濃縮した。残留物を水でスラリー化し、
6N硫酸でPHを４とし、塩化メチレンで抽出した。
抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、そして、ロータリーエバポレーターで乾燥さ
せた。粗混合物をシリカゲルでベンゼン−酢酸エ
チル（50：50）混液によつて高圧液クロマトグラ
フし、次いてエーテル−ペンタン混液から再結晶
し、４，５−ビス（４−メトキシフエニル）−２
−チアゾールエタノールを0.82ｇ（収率35％）得
た。融点101〜104℃ 元素分析値：C19H19NO3Sとして 理論値(%)：Ｃ、66.86；Ｈ、5.57；Ｎ、4.11； Ｓ、9.38 分析値(%)：Ｃ、65.94；Ｈ、5.50；Ｎ、4.07； Ｓ、9.75 参考例 ６ ４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−α，
α−ジメチル−２−チアゾール酢酸、メチルエ
ステル 1.6Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液10.6ml
（0.017モル）をジイソプロピルアミン1.48ｇ
（0.017モル）とTHF15mlとから成る氷水浴中で
冷却された溶液に注射器で30分間かけて滴下して
加えた。添加後、15分間撹拌をつづけた。反応溶
液の温度をイソプロピルアルコール−ドライアイ
ス浴に変えることによつて低下させた。THF15
mlに４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−２
−チアゾール酢酸、メチルエステル５ｇ（0.0136
モル）をとかして作つた溶液を反応混合物の温度
が−60℃以下に維持されている間に１時間かけて
注射器で添加した。ドライアイス浴中で45分間撹
拌した後、沃化メチル3.83ｇ（0.027モル）を５
分間かけて注射器で添加した。15分間撹拌をつづ
けた。その間に、反応溶液の温度を室温にまで上
昇させた（約20分間）。反応混合物を水500mlに注
ぎ込み、塩化メチレン（250ml×２回）で抽出し
た。有機相を水（500ml×２回）、1N塩酸（250ml
×２回）および水（500ml×１回）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータ
ーで濃縮し、粗生成物が4.74ｇ得られた。この粗
生成物を無水エタノールに溶解し、DARCOで
処理し、過し、ロータリーエバポレーターで濃
縮した。残留物を２本のMerckcシリカゲルカラ
ム（サイズＣ）を用いて酢酸エチル−ベンゼン
（１：９）で溶離してクロマトグラフした。画分
をあわせ、油状の４，５−ビス（ｐ−メトキシフ
エニル）−α，α−ジメチル−２−チアゾール酢
酸、メチルエステルが2.69ｇ（収率50％）得られ
た。 元素分析値：C22H23NO4Sとして 理論値(%)：Ｃ、66.50；Ｈ、5.79；Ｎ、3.53； Ｓ、8.06 分析値(%)：Ｃ、66.81；Ｈ、5.93；Ｎ、4.35； Ｓ、8.16 実施例 ９ ４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−２−
チアゾール−α，α−ジメチルエタノール THF5mlに４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニ
ル）−α，α−ジメチル−２−チアゾール酢酸、
メチルエステル0.81ｇ（0.0020モル）を水素化リ
チウムアルミニウム0.16ｇ（0.0042モル）および
THF10mlから成る氷冷スラリーに注射器で滴下
して加えた。該混合物を室温で１時間撹拌し、次
いで５〜10℃に冷却し、その後水0.5mlを滴下し
て加え反応を停止させた。ロータリーエバポレタ
ータで溶剤を除去した。残留物を水30mlでスラリ
ー化し、6N硫酸でPH３にまで酸性化し、その後、
塩化メチレンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレ
ーターで濃縮して粗製油を得た。この物質をペン
タンで研和し、結晶化させ、次いで、ジエチルエ
ーテル−ペンタンから再結晶させた。この再結晶
操作によつて得られた生成物0.45ｇは極めて広範
な融点を有していた。この物質を塩化メチレンに
溶解し、再び水で洗浄し、無機不純物を除去し、
ジエチルエーテル−ペンタンから再結晶し、４，
５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−２−チアゾ
ール−α，α−ジメチルエタノールが0.19ｇ（収
率26％）得られた。融点101〜105℃ 元素分析値：C21H23NO3Sとして 理論値(%)：Ｃ、68.29；Ｈ、6.23；Ｎ、3.79； Ｓ、8.67 分析値(%)：Ｃ、67.68；Ｈ、6.41；Ｎ、3.83； Ｓ、8.48 実施例 10 ２−イソプロピル−４，５−ビス（ｐ−メトキ
シフエニル）チアゾール ４，５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−α.α−
ジメチル−２−チアゾール酢酸、メチルエステル
0.70ｇ（0.0018モル）、6N水酸化ナトリウム1.6ml
およびメタノール15mlから成る溶液を室温で16時
間にわたつて撹拌した。ロータリーエバポレータ
ーでメタノールを除去した。残留物を水30mlでス
ラリー化し、次いで濃塩酸でPHを２に調節した。
室温で1.75時間にわたつて混合物を撹拌している
間に脱カルボキシル化が起こつた。混合物を塩化
メチレンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、油
状生成物が0.59ｇ得られた。この物質を−10℃で
数日間かけてゆつくりと結晶化させた。ペンタン
から再結晶し、２−イソプロピル−４，５−ビス
（ｐ−メトキシフエニル）チアゾールが0.19ｇ
（収率32％）得られた。融点61〜65℃ 元素分析値：C20H21NO2Sとして 理論値(%)：Ｃ、70.80；Ｈ、6.19；Ｎ、4.13； Ｓ、9.44 分析値(%)：Ｃ、70.44；Ｈ、6.16；Ｎ、4.16； Ｓ、9.37 実施例 11 ｐ−クロロフエニル酢酸のかわりに見出しＡの
化合物を使用し、塩化ベンゼンのかわりに見出し
Ｂの化合物を使用した以外は実施例２の方法に従
つて行ない、見出しＣに列挙された生成物がそれ
ぞれ工程で得られた。 Ａ ｍ，ｐ−ジメトキシフエニル酢酸 Ｂ クロロベンゼン Ｃ ２−トリフルオロメチル−４−（ｐ−クロロ
フエニル）−５−（ｍ，ｐ−ジメトキシフエニ
ル）チアゾール； Ａ ｐ−クロロフエニル酢酸 Ｂ ｏ，ｍ−ジメトキシベンゼン Ｃ ２−トリフルオロメチル−４−（ｍ，ｐ−ジ
メトキシフエニル）−５−（ｐ−クロロフエニ
ル）チアゾール； Ａ ｍ，ｐ−ジメトキシフエニル酢酸 Ｂ ベンゼン Ｃ ２−トリフルオロメチル−４−フエニル−５
−（ｍ，ｐ−ジメトキシフエニル）チアゾー
ル； Ａ ｐ−メチルフエニル酢酸 Ｂ ｐ−ｔ−ブトキシベンゼン Ｃ ２−トリフルオロメチル−４−（ｐ−ｔ−ブ
トキシフエニル）−５−（ｐ−メチルフエニル）
チアゾール； Ａ フエニル酢酸 Ｂ エチルベンゼン Ｃ ２−トリフルオロメチル−４−（ｐ−エチル
フエニル）−５−フエニルチアゾール。 実施例 12 ｐ−メトキシ−２−ブロモ−２−（ｐ−メトキ
シフエニル）アセトフエノンのかわりに前記実施
例11で中間体として生成されたα−ブロモケトン
を使用した以外は米国特許第3560514号明細書に
開示された実施例41の方法に従つて行ない、対応
する２−メチル−４，５−ジアリールチアゾール
を生成した。 次式 〔式中、R2およびR3は同一であるか若しくは異
なり、水素、フツ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4チオア
ルコキシ基およびC1〜C4アルキル基から成る群
から選択される； R2′およびR3′は同一であるか、若しくは異な
り、水素およびC1〜C4アルコキシ基から成る群
から選択される；ただし、R2′がアルコキシ基で
ある場合、R2はR2′と同一であり；またR3′がアル
コキシ基である場合、R3はR3′と同一である； R1は水素、C1〜C4アルキル基、トリフルオロ
メチル基、
【式】｛ここで、R4は水 素、C1〜C4アルキル基または
【式】（ここ で、R5はC1〜C6アルキル基である。）であり；R6
およびR7は同一であるか、若しくは異なり、水
素およびC1〜C3アルキル基から成る群から選択
される。｝から成る群から選択される。〕で示され
る化合物を製剤用担体と共に配合した組成物が提
供される。前記組成物は生体内および試験管内に
おいて血小板密着の低下および血小板凝集の阻止
に有用であり、しかも増大した血小板密着または
血小板凝集に起因する疾患状態を治療するのに有
用である。前記組成物は通常の製剤用担体と共に
単位投与剤型に調製され、人間または動物に全身
的に投与される。前記式の化合物はまた試験管内
血小板系に効果的に添加される。試験管内系は全
血および血液銀行に貯蔵されている血液、心−肺
装置で使用される様な全血および血小板高含量濃
厚物を含む。本発明の化合物を人間または動物に
投与することによつて血小板密着の低下方法およ
び血小板凝集の阻止方法がもたらされる。 式の化合物の毒性は低く、例えば、代表的な
化合物である２−トリフルオロメチル−４，５−
ビス（ｐ−メトキシフエニル）チアゾールについ
てのマウスの腹腔内投与におけるLD50値は1000
mg／Kg以上であつた。 また、この２−トリフルオロメチル−４，５−
ビス（ｐ−メトキシフエニル）−チアゾールにつ
いての２種の薬理試験およびその結果を以下に示
す。 (A) In Vitro血小板凝集アツセイ ペイトン凝集モジユール（Payton
Aggregation Module）（ペイント・アソーシ
エーシヨン（Payton Assoc.）、バツフアロア
（Buffalo）、ニユーヨーク州）を用い、ヒト
PRP（富血小板血漿、3.5×108／ml）について
血小板凝集を測定したところ、該化合物は、コ
ラーゲン（2μｇ／ml）誘発凝集を1.0nｇ／mlに
て、およびアラキドン酸（500μM）誘発凝集
を10nｇ／mlにて約50％抑制した。 (B) 変法血小板凝集アツセイ（ex vivo） 該化合物をモルモツトに５mg／Kgで投与し、
投与後以下の各時間において血液を採取し、
2000×Ｇにて30分間遠心してPRPを得、この
PRPにコラーゲン懸濁液を加えて凝集を刺激
した場合における血小板凝集抑制効果の経時変
化を観察した（５匹の平均）。 投与後の時間 凝集の程度±標準偏差 （時間） （％抑制） ０ 59.1±1.7 ２ 1.8±1.0（97.0）* ４ 18.6±11.2（68.5）* ８ 4.0±2.7（93.2）* 12 30.3±10.7（48.7）* 16 49.5±1.6（16.2） 24 53.0±2.5（10.3） 36 54.8±1.0（7.3） ＊対照に比し、統計的に有意、ｐ＜0.001 生体内投与の場合、本発明の組成物は単位投与
剤型で人間および動物に投与する様に調製され
る。該単位投与剤型は式の化合物を適当量含有
し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒
剤、滅菌非経口溶液または懸濁液および経口溶液
または懸濁液および油中水形および水中油形乳剤
などがある。 経口投与の場合、固形状または液状のいずれの
単位投与剤型に調製できる。錠剤の様な固形状組
成物を調製する場合、式の化合物をタルク、ス
テアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、
ケイ酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウ
ム、デン粉、乳糖、アラビアゴム、メチルセルロ
ース、の様な通常の成分および製剤用希釈剤また
は担体と機能的に同様な物質と混合する。本発明
の化合物を不活性製剤担体と混合し、該混合物を
適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充てんす
ることによつてカプセル剤は調製される。本発明
の化合物と許容される植物油、軽質流動パラフイ
ンまたはその他の不活性油とのスラリーを機械で
カプセル化することによつて軟質ゼラチンカプセ
ルが調製される。 シロツプ剤、エリキシル剤および懸濁剤の様な
経口投与用の液状単位投与剤も調製できる。水溶
性剤は砂糖、芳香性着香剤および保存剤と共に水
溶性ビヒクルに溶解させてシロツプ剤を調製でき
る。エリキシル剤はヒドロアルコール（エタノー
ル）性ビヒクルを芳香性着香剤と共に砂糖および
サツカリンの様な適当な甘味剤と一緒に使用する
ことによつて調製される。 アラビアゴム、ドラガカント、メチルセルロー
ス等の様な懸濁化剤を用いてシロツプビヒクルか
ら懸濁化剤を調製できる。 非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌
ビヒクル（水が好ましい。）を使用することによ
つて液状単位投与剤を調製する。使用ビヒクルお
よび使用濃度に依存して、本発明の化合物はビヒ
クル中に懸濁させることも、または溶解させるこ
もできる。溶液を調製する場合、本発明の化合物
を注射用水に溶解し、過滅菌し、適当なバイア
スまたはアンプルに充てんし、そして封止するこ
とによつて調製できる。好都合に、局所麻酔剤、
保存剤、緩衝剤の様な佐剤をビヒクル中に溶解で
きる。安定性を高めるために、バイアル中に充て
んした後、組成物を凍結させ、減圧下で水を除去
することができる。得られた凍結乾燥粉末を次い
でバイアルに密封し、注射用水の入つた別添アン
プルをつけ、使用前に元の液体に再生させること
ができる。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクル
に溶解させるかわりに懸濁させ、過によつては
滅菌できない点を除いておおむね同じ方法で調製
される。滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレン
オキシドに曝露させることによつて本発明の化合
物を滅菌できる。界面活性剤または湿潤剤を組成
物中に配合し、本発明の化合物の均一分散を容易
化することが好ましい。 試験管内投与の場合、式の化合物を水に溶解
させ、等張溶液をもたらす塩を添加し、そして、
血液と相溶するPHに緩衝させることによつて水溶
液を調製する。 局所麻酔剤が配合されていない非経口投与用に
調製された組成物を使用することが好ましい。 人間および動物用の投与量は血液量および患者
の状態に依存する。１日に１〜４回投与する場
合、１回投与ごとに約５〜約500mg、好ましくは
10〜250mgの投与計画量は患者の血小板凝集を低
下させるのに有効である。重量に換算して表現す
れば、投与量は0.3〜30mg／Kg／日、好ましくは
0.6〜15mg／Kg／日とすることができる。 試験管内使用の場合、投与量は全血１mlあたり
0.0010〜１マイクログラムである。 式の化合物の全血への投与は本発明の試験管
内投与を構成す。例えば、血液銀行における貯蔵
全血および心−肺装置で使用される全血に投与さ
れる。さらに、式の化合物を含有する全血は移
植前に死体から摘出された、例えば心臓および腎
臓の様な器管中を循環させることができる。 米国特許第3629071号明細書およびScience、
Vol、175、pp.536〜542（1972年２月４日）に開
示されたようなプラスタグランジンと同様な方法
で安定な血小板高含有血漿濃厚物の調製にも式
の化合物を使用できる。 生体内投与は人間および動物への投与であり、
術後血栓を予防する外科の様な状態での血栓生成
の予防、一時的脳貧血発作の予防および心筋梗塞
および心筋摶動の長期予防に資する。 一般に、式の化合物は25％を越える血小板密
着価を有する人間に予防的に投与するのに有用で
ある〔Bygdeman等、J.Atheroscler、Res.、10、
30−39（1969）〕 前記の様な症状の治療用組成物の基本的活性成
分として式の化合物の投与に加えて、前記化合
物は他のタイプの化合物も配合して、好ましい組
合せの特性を得ることができる。前記併用の例と
しては、例えば式の化合物をアスピリン、プロ
スタグランジンおよびヘバリンおよびジクメロー
ルの様な抗凝集剤と配合するものなどがある。 実施例 13 １錠毎に２−トリフルオロメチル−４，５−ビ
ス（ｐ−メトキシフエニル）チアゾールを50mg含
有する錠剤を下記の配合量の成分から10000錠調
製した。 成 分 配合量（ｇ） ２−トリフルオロメチル−４，５−ビス（ｐ−メ
トキシフエニル） チアゾール 500 リン酸二カルシウム 1500 メチルセルロース（15cps）（米国薬局方） 60 タルク 150 トウモロコシデン粉 200 ステアリン酸カルシウム 12 リン酸二カルシウムと活性成分を十分に混合
し、メチルセルロースの7.5％水溶液で造粒し、
No.８篩を篩過させ、次いで注意深く乾燥させた。
乾燥させた顆粒をNo.12篩を篩過させ、タルク、デ
ン粉およびステアリン酸マグネシウムと十分に混
合し、打錠した。 これらの錠剤は外科手術後４時間毎に１錠の割
合の投与量で血栓生成を予防するのに有用であ
る。 実施例 14 １カプセル毎に２−トリフルオロメチル−４，
５−ビス（ｐ−メトキシフエニル）チアゾールを
100mg含有するカプセル剤を下記の配合量の成分
から10000個調製した。 成 分 配合量（ｇ） ２−トリフルオロメチル−４，５−ビス（ｐ−メ
トキシフエニル） チアゾール 100 タルク 100 ステアリン酸マグネシウム 10 各成分を十分に混合し、適当な大きさのカプセ
ルに充てんした。 斯くして生成されたカプセルは冠動脈梗塞から
回復した患者に１日あたり１〜４カプセルの投与
量で冠動脈梗塞を更に予防するのに有用である。 実施例 15 １錠毎に２−トリフルオロメチル−４，５−ビ
ス（ｐ−メトキシフエニル）チアゾールを400mg
含有する錠剤を下記の配合量の成分から10000錠
調製した。 成 分 配合量（ｇ） ２−トリフルオロメチル−４，５−ビス（ｐ−メ
トキシフエニル） チアゾール 400 微晶セルロース（NF） 120 デン粉 16 ステアリン酸マグネシウム粉末 ４ 全成分を篩過し、混合し、一錠540mgの錠剤に
打錠した。 この錠剤は１日あたり１錠の投与量で増大した
血小板密着を保護するのに有用である。 実施例 16 １ml中に２−トリフルオロメチル−４，５−ビ
ス（ｐ−メトキシフエニル）チアゾールを50mg含
有する筋肉注射用の滅菌製剤を下記の配合量の成
分から調製した。 成 分 配合量 ２−トリフルオロメチル−４，５−ビス（ｐ−メ
トキシフエニル） チアゾール 50ｇ 安息香酸ベンジル 200ml メチルパラベン 1.5ｇ プロピルパラベン 0.5ｇ 綿実油 適量 全量1000ml この減菌製剤１mlは外科手術前の予防処置のた
めに注射される。 実施例 17 １mlあたり２−トリフルオロメチル−４，５−
ビス（ｐ−メトキシフエニル）チアゾールを
0.001mg含有する水溶液600mlを下記の配合量の成
分から調製した。 成 分 配合量（mg） ２−トリフルオロメチル−４，５−ビス（ｐ−メ
トキシフエニル） チアゾール 0.6 塩化ナトリウム 5400 注射用水 適量 全量600ml 活性成分と塩化ナトリウムを適量の水にとか
し、全量を600mlとし、過滅菌した。 該溶液は心−肺装置で使用する全血１あたり
16mlの割合で、全血に添加される。 実施例 18 前記実施例13〜17の方法に従つて、２−トリフ
ルオロメチル−４，５−ビス（ｐ−メトキシフエ
ニル）チアゾールのかわりに実施例１〜12で生成
した等モル量の式の各化合物を使用して組成物
を同様に生成した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式の化合物。 ［式中、R2およびR3は同一であるか若しくは異
    なり、水素、フツ素、塩素、臭素、トリフルオロ
    メチル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4チオア
    ルコキシ基およびC1〜C4アルキル基から成る群
    から選択される； R2′およびR3′は同一であるか、若しくは異な
    り、水素およびC1〜C4アルコキシ基から成る群
    から選択される；ただし、R2′がアルコキシ基で
    ある場合、R2はR2′と同一であり；またR3′がアル
    コキシ基である場合、R3はR3′と同一である； R1はトリフルオロメチル基、
    【式】 ここで、R4は水素、C1〜C4アルキル基また は【式】（ここで、R5はC1〜C6アルキル 基である。）であり；R6およびR7は同一である
    か、若しくは異なり、水素およびC1〜C3アルキ
    ル基から成る群から選択される。］ ２ 次式の化合物である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 （式中、R2およびR3は同一であるか若しくは異
    なり、水素、フツ素、塩素、臭素、トリフルオロ
    メチル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4チオア
    ルコキシ基、C1〜C4アルキル基から成る群から
    選択される。） ３ 次式の化合物である特許請求の範囲第２項記
    載の化合物。 （式中、アルコキシはC1〜C4である。） ４ ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２
    −チアゾールエタノールである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ５ ２−トリフルオロメチル−４，５−ビス−
    （ｐ−メトキシフエニル）チアゾールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 次式の化合物を５mg〜500mg含有する血小
    板密着および血小板凝集阻止用医薬組成物。 ［式中、R2およびR3は同一であるか若しくは異
    なり、水素、フツ素、塩素、臭素、トリフルオロ
    メチル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4チオア
    ルコキシ基およびC1〜C4アルキル基から成る群
    から選択される； R2′およびR3′は同一であるか、若しくは異な
    り、水素およびC1〜C4アルコキシ基から成る群
    から選択される；ただし、R2′がアルコキシ基で
    ある場合、R2はR2′と同一であり；またR3′がアル
    コキシ基である場合、R3はR3′と同一である； R1は水素、C1〜C4アルキル基、トリフルオロ
    メチル基、【式】 ここで、R4は水素、C1〜C4アルキル基また は【式】（ここで、R5はC1〜C6アルキル 基である。）であり；R6およびR7は同一である
    か、若しくは異なり、水素およびC1〜C3アルキ
    ル基から成る群から選択される。］ ７ 選択された化合物が４，５−ビス−（ｐ−メ
    トキシフエニル）チアゾールである特許請求の範
    囲第６項記載の組成物。
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