JPH05229943A - 脳保護剤 - Google Patents

脳保護剤

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JPH05229943A
JPH05229943A JP4075256A JP7525692A JPH05229943A JP H05229943 A JPH05229943 A JP H05229943A JP 4075256 A JP4075256 A JP 4075256A JP 7525692 A JP7525692 A JP 7525692A JP H05229943 A JPH05229943 A JP H05229943A
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JP
Japan
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cerebral
kbt
brain
test
protecting agent
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JP4075256A
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Noriko Yamamoto
紀子 山本
Koichi Yokota
耕一 横田
Akira Yamashita
山下　　明
Keizo Ito
敬三 伊藤
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Kanebo Ltd
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Kanebo Ltd
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 エチル 2-[4,5-ビス(4- メトキシフェニル）
チアゾール-2- イル］ピロール-1- イルアセタート（図
示構造式）を有効成分とする脳保護剤。 【効果】 本発明の脳保護剤は種々の低酸素状態におけ
る脳機能障害に対して優れた保護作用を有し、且つ毒性
も極めて低く、安全性に優れた脳保護剤として臨床上好
適に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は脳保護剤に関する。さら
に詳しくは、下式で示されるエチル 2-[4,5-ビス(4- メ
トキシフェニル）チアゾール-2- イル］ピロール-1- イ
ルアセタート（以下、KBT-3022と略記する）を有効成分
とする脳保護剤に関する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
【従来の技術】脳は代謝活性の極めて旺盛な組織であ
り、脳出血あるいは脳梗塞等の脳循環障害の発症によっ
て低酸素状態におちいるとその機能は急速に失われる。
また、発症後、再び血液循環が再開された場合にも、活
性酸素の発生によって脳細胞内の脂質の過酸化が促進さ
れることから、この過酸化脂質による脳細胞障害が問題
になっている。
【０００４】公開特許昭61-33186号公報には、本発明に
係るKBT-3022を包含する特定のジフェニルピロリルチア
ゾール誘導体について、その製造法およびそれを有効成
分とする血小板凝集阻害剤としての用途が開示されてい
る。しかし、KBT-3022が脳保護作用を有することについ
ては記載がない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、脳の低
酸素状態による機能障害に対して保護作用を有し、且つ
毒性の低い、臨床適用上の安全性に優れた新規な脳保護
剤の開発を目的として種々検討を加えた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は種々検討を
重ねた結果、KBT-3022を有効成分とする脳保護剤が、か
かる要請を満足させることを見い出して本発明を完成さ
せた。
【０００７】本発明の脳保護剤は、前記公開公報に記載
のKBT-3022を通常の剤形に製剤化することによって得ら
れる。
【０００８】剤形としては、経口投与用剤形が通常用い
られる。経口投与用剤形としては、錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤等の固形製剤等のほか、シロップ剤等の
液剤が含まれる。かかる製剤の調製は常法によって行わ
れ、固形製剤については通常の医薬添加物、例えば、乳
糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセル
ロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム等を用いて
製剤化される。カプセル剤はそのようにして調製された
顆粒剤、散剤等を適当なカプセルに充填して得られる。
また、シロップ剤は白糖、カルボキシメチルセルロース
等を含む水溶液に、KBT-3022を溶解または懸濁させて得
られる。
【０００９】本発明の脳保護剤は、脳出血あるいは脳梗
塞等の脳循環障害の予防、治療あるいは該疾患の再発予
防のために通常経口的に用いられる。
【００１０】本発明の脳保護剤の投与量は、症状、体
重、年令等によって一定しないが、成人１日当たり通常
2〜100mg であり、これを１度にまたは２〜３回に分け
て投与する。
【００１１】
【発明の作用効果】KBT-3022は以下に示すように、種々
の低酸素状態における脳機能障害に対して優れた保護作
用を有し（試験例１〜３参照）、且つ毒性も極めて低い
（試験例４参照）。
【００１２】また、KBT-3022は、モルモット大脳ホモジ
ネートの自動酸化による過酸化脂質の生成を有意に抑制
した。
【００１３】従って、KBT-3022を有効成分とする脳保護
剤は、安全性に優れた脳保護剤として臨床上好適に用い
ることができる。
【００１４】試験例１常圧性低酸素負荷に対する生存時間延長作用 ： (1) 試験化合物 KBT-3022、ペントバルビタールナトリウム（陽性対照
薬） (2) 試験方法 一夜絶食させたddY 系雄性マウス（体重18-24g) に、試
験化合物を0.5%ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
ート（0.5%ツイーン80）に溶解あるいは懸濁して経口投
与した。
【００１５】排気口を有するプラスチック製透明容器
（容積27 l）に、100%窒素ガスを送気（10 l/min）し、
低酸素状態を惹起させた（容器内酸素濃度:<0.5%) 。次
いで、上記マウスを試験化合物投与１時間後に該容器内
に投入し、投入後のマウスの生存時間を測定した。
【００１６】対照群（薬物非投与群）には溶媒（0.5%ツ
イーン80）のみを投与し、上記と同様にして生存時間を
測定した。 (3) 試験結果 表１に示されるように、KBT-3022はマウスの常圧性低酸
素負荷に対する有意な生存時間延長作用を示した。
【００１７】
【表１】
【００１８】試験例２シアン化カリウム(KCN) 投与により誘発される酸素欠乏
症による致死に対する防御作用 ： (1) 試験化合物 KBT-3022、ペントバルビタールナトリウム（陽性対照
薬） (2) 試験方法 一夜絶食させたddY 系雄性マウス（体重18-24g) に、試
験化合物を0.5%ツイーン80に溶解あるいは懸濁して経口
投与した。その１時間後に、KCN-生理食塩液3mg/kgを該
マウスの尾静脈内に急速投与して30分後の生存の有無を
判定した。
【００１９】対照群（薬物非投与群）には溶媒（0.5%ツ
イーン80）のみを投与し、上記と同様にして生存の有無
を判定した。 (3) 試験結果 表２に、「生存数（匹）／試験数（匹）」を示した。KB
T-3022は表２に示されるようにマウスのKCN 投与により
誘発される酸素欠乏症による致死に対して有意な防御作
用を示した。
【００２０】
【表２】
【００２１】試験例３虚血性脳浮腫に対する作用 ： (1) 試験化合物 KBT-3022 (2) 試験方法 一夜絶食させた砂ネズミ（体重61-78g) に、試験化合物
を0.5%ツイーン80に懸濁して経口投与した。その後、該
砂ネズミを手術して両側総頸動脈を露出させ、杉田式動
脈瘤クリップを用いて、試験化合物の投与３時間後に該
総頸動脈を結紮した。15分間結紮した後、該クリップを
除去して血流を再開させた。血流再開の４時間後に該砂
ネズミを断頭し、脳を摘出した。摘出した脳の湿重量を
測定後、90℃で一晩乾燥して乾燥重量を測定し、下式に
より脳の水分含量を求めた。
【００２２】対照群（薬物非投与群）には溶媒（0.5%ツ
イーン80）のみを投与し、上記と同様にして水分含量を
求めた。また、非処置群は、溶媒（0.5%ツイーン80）の
みを投与し、該手術後、結紮処置を行わないで脳を摘出
し、上記と同様にして水分含量を求めた。
【００２３】
【数１】水分含量（％）＝ ［（湿重量 − 乾燥重
量）／湿重量］×１００ (3) 試験結果 表３に示されるように、KBT-3022は砂ネズミの一過性前
脳虚血によって誘発される脳浮腫（水分含量の増加）を
有意に抑制した。
【００２４】
【表３】
【００２５】試験例４急性毒性 ： (1) 試験化合物 KBT-3022 (2) 試験方法 ddY 系雄性マウス（体重18〜23g 、１群５匹）を一夜絶
食し、試験化合物を1%アラビアゴム溶液に懸濁して経口
投与し、投与10日目までの死亡の有無を観察した。 (3) 試験結果 KBT-3022を5000mg/kg 投与した場合においてさえも死亡
例は全く認められなかった。よって、KBT-3022の経口投
与におけるLD50値は＞5000mg/kg である。
【００２６】なお、同様の試験をラットおよびイヌで行
った場合においても、上記と同様の結果が得られた。ま
た、KBT-3022は、マウス、ラット、イヌで実施した亜急
性毒性試験およびマウス、イヌで実施した慢性毒性試験
においても、極めて低毒性であった。
【００２７】
【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を説明する。
【００２８】実施例１製剤例（錠剤） ： ［処方］ 成 分 配合量(g) ＫＢＴ−３０２２ ４０ 乳糖 １６００ 結晶セルロース １５８０ カルボキシメチルセルロースカルシウム １００ カルボキシメチルセルロース ６０ ステアリン酸マグネシウム ２０ 合 計３４００ ［操作］上記の各成分を均一に混合し、一錠170mg にな
るように打錠する。
【００２９】実施例２製剤例（錠剤） ： ［処方］ 成 分 配合量(g) ＫＢＴ−３０２２ １００ 乳糖 １５６０ 結晶セルロース １５６０ カルボキシメチルセルロースカルシウム １２０ タルク ４０ ステアリン酸マグネシウム ２０ 合 計３４００ ［操作］上記の各成分を均一に混合し、一錠170mg にな
るように打錠する。
【００３０】実施例３製剤例（散剤） ： ［処方］ 成 分 配合量(g) ＫＢＴ−３０２２ ５ 乳糖 ５８５ トウモロコシデンプン ４１０ 合 計１０００ ［操作］上記各成分を十分混合して均一な混合粉末と
し、1gずつ分包する。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 エチル 2-[4,5-ビス(4- メトキシフェニ
    ル）チアゾール-2-イル］ピロール-1- イルアセタート
    を有効成分とする脳保護剤。
JP4075256A 1992-02-25 1992-02-25 脳保護剤 Pending JPH05229943A (ja)

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US08/016,860 US5399571A (en) 1992-02-25 1993-02-12 Neuroprotective drug
KR1019930002589A KR100247845B1 (ko) 1992-02-25 1993-02-24 신경 보호제
ES93102957T ES2085665T3 (es) 1992-02-25 1993-02-25 Agente neuroprotector.
DK93102957.3T DK0560136T3 (da) 1992-02-25 1993-02-25 Neurobeskyttende lægemiddel
EP93102957A EP0560136B1 (en) 1992-02-25 1993-02-25 Neuroprotective drug
AT93102957T ATE133335T1 (de) 1992-02-25 1993-02-25 Neuroprotektivum
DE69301360T DE69301360T2 (de) 1992-02-25 1993-02-25 Neuroprotektivum
GR950403720T GR3018787T3 (en) 1992-02-25 1996-01-25 Neuroprotective drug

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EP (1) EP0560136B1 (ja)
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KR (1) KR100247845B1 (ja)
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DK0560136T3 (da) 1996-02-26
EP0560136A1 (en) 1993-09-15
GR3018787T3 (en) 1996-04-30
KR930017579A (ko) 1993-09-20
EP0560136B1 (en) 1996-01-24
US5399571A (en) 1995-03-21
DE69301360D1 (de) 1996-03-07
KR100247845B1 (ko) 2000-04-01
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