KR880001451B1 - 치환된 비페닐 화합물의 제조방법 - Google Patents

치환된 비페닐 화합물의 제조방법 Download PDF

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루이스 핫선 쥬니어 고돈
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미첼 피터잭슨
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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 비페닐 화합물의 제조방법
본 발명은 벤조산 유도체, 이것을 함유하는 약학적 제제, 이것의 제조방법 및 인체와 수의용 약제로서의 사용방법에 관한 것이다. 특히 2-(치환된 페닐)-벤조산 및 혈중 지방의 제어 또는 감소시의 사용방법에 관한 것이다.
아테롬성 동맥경화증은 심근 경색과 충격을 유발하는 혈관 폐색 질병의 주원인인 병적 요인이다. 이것은 주 아테리스(동맥)의 벽에 혈중 지방이 축적되는 것으로서 혈중 지방이 정상보다 많은 환자에게서 빈번히 발생되는 것으로 알려져 있다. 혈중의 각종 리포프로테인 성분들 중의 지질분포에 의해 이러한 물질들의 위험도/잇점을 결정한다. "저"와 "초저"밀도의 리포프로테인 중의 고농도의 콜레스테롤은 아테롬성 관상동맥경화 위험성을 증가시키는 한편, "고밀도"리포프로테인 중의 고농도의 콜레스테롤은 이러한 질병의 위험성을 감소시킨다. 혈중 트리글리세리드의 증가는 이러한 혈관 질병을 증가시키는 인자로 인정되고 있다. 헐중 지질과 주요 심근관상 질병사이의 관계로 인하여 식이요법과 약품 발명을 통하여 혈중 지질 수준을 통제하려고 수많은 시도를 하였다. 하기의 구조식(I)의 화합물은 아테롬성 동맥경화에 관련된 혈중의 리포프로테인 성분의 양을 감소시키는 데에 효과가 있다. 따라서 본 발명은 인체 및 수의용 약제로서 유용한 하기 구조식(I)의 화합물 및 이들의 약학적 허용염을 제공한다.
Ar1- Ar2(I)
식중,
Ar1은
Figure kpo00001
에서 선택되고,
Ar2
Figure kpo00002
에서 선택되며,
R은 C1-5알킬, 할로겐, 퍼할로 -C1-4알킬(예, 트리할로메틸), C1-4알콕시, 페닐, C1-4아실, C1-6알콕시 카르보닐, 아미노 또는 히드록시이다.
구조식(I)의 범위에서 대표적인 화합물은 다음(IA)또는 (IB)이다:
Figure kpo00003
식중, R은 상기한 바와 같다.
R은 C1-5알킬, 할로겐, C1_4알콕시, 페닐 또는 트리할로메틴에서 선택하는 것이 바람직하다. 특히 R이 C2_5알킬 또는 트리할로메틴에서 선택된 화합물은 표준 항지혈 화합물 클로피브레이트 보다 활성이 큰 것으로 밝혀졌다.
구조식(I)의 구체적인 화합물은 다음과 같다: 2-(4-트리플루오로메틸페닐)-벤조산: 2-(4-메틸페닐)-벤조산: 2-(4-에틸페닐)-벤조산: 2- (4-이 소프로필페닐)-벤조산: 2-(4-n-부틸페닐)-벤조산: 2-(4-플루오로페 닐)-벤조산: 2-(4-브로모페닐)-벤조산: 2-(4-클로로페닐)-벤조산: 2- (4-메톡시페닐)-벤조산: 2-(4-비페닐)-벤조산: 2-(2-나프틸)-벤조산: 1-(4-에틸페닐)-2-나프토산: 및 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-나프토산.
구조식(I)의 가장 대표적인 화합물은 2-(4-트리플루오로메틸페닐)-벤조산이다. 알맞는 산부가염은 알카리금속(예, 나트륨 또는 칼륨) 또는 알카리토금속(예, 칼슘 또는 마그네슘) 및 암모늄 염(예, NR4+, 단 R은 수소 또는 C1-4알킬로서, 예를 들면 NH4+)등에서 유도된 것이다.
구조식(I)의 화합물중 몇몇은 문헌상에 알려져 있으며(미합중국특허 제 4,242,121호), 유기화학회지 (C), 1968,848등에 상세히 기술되어 있으나, 약리학적 활성에 대하여는 전혀 시사된바가 없었다.
구조식(I)의 화합물은 근원적인 병원(aetioiogy)이 높은 수준의 혈중 지질과 관련되는 조건의 예방 또는 치료에 유용하다. 따라서 화합물(I)은 아테롬성 동맥경화증, 관상 폐색증 및 트리글리세리드와 콜레스테롤과 같은 혈중 지질의 감소 또는 통제에 유용하다.
상기 조건에 유용한 활성화합물의 양은 투여방식, 치료조건 및 포유류의 종류에 따라 다르며, 궁극적으로는 의사의 지시에 따른다. 포유류에 알맞는 활성화합물의 경구투여량은 체중 1Kg 당 일일 1-40mg/kg으로서, 특히 2-10mg/kg이 바람직하고, 사람에게는 일일 4mg/kg이 바람직하다. 투여량은 하루동안 적당한 간격으로 1 내지 3회 분할 투여한다. 일일 2회 투여할 경우, 각 단위는 1-100mg/kg이 바람직하며 인체에 대해서는 2mg/kg이 일반적이다.
구조식(I)의 화합물은 원료 화합물로도 투여 가능하지만 활성성분을 약학적 또는 수의적인 제제로 공급하는 것이 바람직하다.
약학적 제제는 하나 이상의 약학적 캐리어 및 치료성분 및/또는 해열 성분과 함께 구성된다. 캐리어는 제제의 타성분과 양립될 수 있어야 하며 환자에 무해하여야 한다.
본 발명은 구조식(I)의 화합물 또는 이것의 적당한 약학적 허용염과 함께 약학적 허용 캐리어로 구성되는 약학적 제제도 제공한다.
할성화합물은 단위 복용형태로 편리하게 제공될 수 있다. 편리한 단위복용 형태는 1mg-10mg의 할성성분을 포함한다.
약학적 제제는 경구, 직장 또는 비경구(근육내 및 정맥내) 투여 가능하지만, 경구투여가 바람직하다. 제제는 세분된 단위로 제공될수 있으며 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성성분과 액체 캐리어 또는 미분 고체 캐리어와 혼합하는 단계와, 필요에 따라서 생성물을 소정의 제제로 성형하는 단계로 구성된다.
따라서, 본 발명은 구조식(I)의 화합물과 함께 적합한 캐리어로 구성된 약학적 제제의 제조방법도 제공하는데, 이 방법은 구조식(I)의 활성화합물과 캐리어를 혼합하는 것으로 구성된다.
담체가 고체인 경구용의 약학적 제제는 소정양의 활성 성분을 지니는 거환, 캡슐, 카세, 흑은 정제와 같은 단위 복용 제제로 제조되는 것이 가장 바람직하다. 정제는 하나 이상의 보조제와 함께 압착 또는 타정에 의하여 제조될 수 있다. 압착정제는 활성화합물을 결합제, 윤활제, 불활성 부형제, 계면활성제 또는 분산제와 임의로 혼합하여 분말 또는 과립과 같은 유동형으로 압착하여서 제조할 수 있다. 타정 정제는 불활성 액체 부형제를 타정하여 제조할 수 있다. 정제는 피복할 수도 있으며, 피복하지 아니하면 임의로 표시할 수 있다. 캡슐은 할성화합물 단독 또는 하나 이상의 보조제와 혼합한 상태로 캡슐 케이스에 충진하고 통상의 방법으로 시일링하여 제조할 수 있다. 카세는 다른 보조제와 함께 활성 성분을 라이스 페이퍼함에 시일링 할 수 있는 캡슐과 유사하다.
캐리어가 액체인 경구용의 약학적 제제는 수용액 또는 비수용액 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수내유(o/w) 또는 유내수(w/o) 유탁액으로 제조할 수 있다.
캐리어가 고체인 좌약용의 약학적 제제는 단일투여 좌약으로 제공하는 것이 가장 바람직하다. 적합한 캐리어는 코코아 버터 및 통상의 물질들이며, 좌약은 활성화합물과 연화 또는 용융된 캐리어를 혼합하여 냉각 및 타정하여 제조할 수 있다.
비경구 투여용 약학적 제제는 수성 또는 유성 캐리어중의 활성화합물의 살균용액 또는 현탁액으로 구성된다. 이같은 제제는 제제를 투입한후 사용하기전 까지 밀봉되는 단일투여용 또는 다회투여용 용기에 보관된다.
상기 캐리어 성분과 더불어 상기의 약학적 제제는 부형제, 완충제, 향료, 결합제, 계면활성제, 농축화제, 윤활제, 보존제(산화방지제), 및 제제를 환자의 헐액과 등장이 되도록 하기 위한 기제를 포함할 수도 있다.
구조식(I)의 화합물 및 그 염은 공지되어 있는 유사구조 화합물의 제조방법으로 제조할 수 있다. 즉, 구조식(I)의 화합물은 하기 구조식(Ⅲ)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Ar1_ Ar3(Ⅲ)
윗식에서 Ar1은 상기한 바와 같고, Ar3은 다음과 같다:
Figure kpo00004
식중, Z는 보호된 카르복실산기 또는 카르복실산기의 전구체, 예를 들면 에스테르, 오르소에스테르, 아미드, 보호된 알데히드, 또는 Z를 가수분해 또는 산화 등에 의해 COOH 기로 전환시킨 옥사졸린잔기, 예를 들면
Figure kpo00005
이다.
구조식(Ⅲ)의 화합물은 공지의 제조방법으로 제조할 수 있다. 또한 구조식 (Ⅲ)의 화합물은 구조식(Ⅳ)의 화합물과 구조식(Ⅴ)의 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있다.
Ar3M (Ⅳ) Ar1-I (V)
윗식에서 M은 리튬과 같은 금속 또는 MgX이고, X는 할로겐(특히, 클로로 또는 브로모)이며 Ar1과 Ar3는 상기한 바와 같다.
Z가 옥사졸린 잔기인 구조식(Ⅲ)의 화합물은 구조식(Ⅳ)의 화합물과 구조식 (Ⅶ)의 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있다.
Ar1-M (Ⅵ) H3CO -Ar3(Ⅶ)
식중, M과 Ar1은 상기한 바와 같고, Ar3는 Z가 옥사졸린잔기 인것을 제외하고는 상기한 바와 같다.
구조식(Ⅳ) 또는 (Ⅵ)의 화합물은 그리나드 시약제조법에 의하여 당해 할로, 예를 들면 브롬 화합물로부터 제조될 수 있다.
구조식(Ⅶ)의 화합물은 당해 산으로부터 메이어등, JACS 97, 7783(1975)의 방법에 의해 제조된다.
구조식(I)의 화합물은 구조식(Ⅷ)의 화합물을 환원시켜서 제조할 수 있다.
Ar4_ Ar2(Ⅷ)
식중, Ar2는 구조식(I)에서와 동일하고 Ar4는
Figure kpo00006
이고, Y는-N2+X-로서 X-는 음이온(예 Cl-)이다.
구조식(Ⅷ)의 화합물은 당해 아민, 즉, 구조식(Ⅷ)의 Y가-NH2인 것으로부터 제조할 수 있다. 이 아민은 적당한 9-플루오로는 유도체에서 아지드화 수소와 같은 시약을 사용하여 슈미트 반응으로 제조할 수 있다.
구조식(I)의 화합물은 하기 구조식(Ⅸ)의 화합물로부터 하이포클로라이드 또는 과망간산염과 같은 시약으로 선택적 산화신켜서 합성할 수 있다.
Ar1-Ar5(IX)
식중, Ar1은 구조식(I)에서와 동일하며 Ar5는
Figure kpo00007
또는
Figure kpo00008
이고, R2는 Cl-4알킬 또는 수소이다.
구조식(Ⅸ)의 화합물은 구조식(X)를 프리들-크라프트 아실화시켜서 제조할 수 있다.
Ar1-Ar6(X)
식중, Ar1은 상기한 바와 같고, Ar6는 페닐, 또는 1,2 또는 3-나프틸이다.
구조식(I)의 화합물을 합성하는 또다른 방법에는 구조식(Ⅸ)의 화합물을 이산화탄소로 처리하는 방법이 있다. 구조식(Ⅸ)의 화합물은 디에틸에테르와 같은 에테르 용매중에서 마그네슘과 구조식(ⅩⅡ)의 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있다.
Ar1-Ar9(ⅩⅠ) Ar1_ Ar10(X ll)
Ar9와 Ar10은
Figure kpo00009
이고, Ar10의 경우 A=X이고, Ar9경우 A=MgX이며, X는 할로겐(염소등)이고, Ar1은 상기한 바와 같다.
상기한 구조식(I)의 특정 화합물이 신규한 것이기 때문에, 본 발명은 하기 구조식(I)의 범위내에 드는 구조식(Ⅱ)의 화합물 및 그것의 약학적 허용염도 제공한다.
Ar7-Ar8(Ⅱ)
Ar7은
Figure kpo00010
이고
Ar8
Figure kpo00011
또는
Figure kpo00012
이고
R1은 C2_5알킬, 퍼플루오로 C1_4알킬(예, 트리플루오로메틸)또는 페닐이다.대표적인 구조식(Ⅱ)의 화합물에는 구조식(ⅡA) 또는 (ⅡB)등이 있다.
Figure kpo00013
식중, R1은 상기한 바와 같다.
대표적인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 다음과 같다. 2-(4-트리플루오로메틸페닐)-벤조산: 2-(4-에틸페닐)-벤조산: 2-(4-이소프로필페닐)-벤조산: 2-(4-n-부틸페닐)-벤조산: 2-(4-t-부틸페닐)-벤조산: 2-(4-비페닐) -벤조산: 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-나프토산; 및 1-(4-에틸페닐)-2-나프토산.
구조식(Ⅱ)의 가장 대표적인 화합물은 2-(4-트리플루오로메틸페닐)-벤조산이다.
다음은 실시예에 의거하여 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
4'-(트리플루오로메틸)-2-비페닐 카르복실산의 제조
가. 2-(4,4-디메틸-2-옥사졸린-2-일)-4'-트리플루오로메틸페닐
그리나드 반응용의 마그네슘 부스러기(5.Ig, 0.2mole)말린크로트와 2-(2-메톡시페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린(41g, 0.2mole)의 50ml 무수 테트라히드로푸란 중의 기계 교반 용액을 질소 대기하에서 제조하였다. 요오드 결정, lml 디브롬에탄 및 2ml의 순수한 P-브로모 트리플루오로메틸벤젠을 가하여 그리나드 반응을 개시하였다. 반응 개시후, 100m1 무수 테트라히드로푸란 중의 나머지 p-브로모트리플루오로메틸벤젠(50g. 0.22mo1e)을 완만한 환류가 되도톡 적하하였다.
1시간 첨가끝에, 3시간 동안 환류 온도로 가열하고. 실온으로 냉각한 후 10ml 물을 적가하여 얼을 응집시켰다. 테트라히드로푸란을 분리하고 잔존 고형물을 300m1에틸 에테르로 2회, 300ml 디플로로메탄으로 2회 슬러리 처리하였다. 각 유기 추출물을 고형물로부터 차례로 분리해내어 혼합한 후 감압증발 시켜서 오일이 되게 하였다.
이 오일을 300m1 디클로로메탄에 재용해하고, 100ml 물로 1회, 10ml 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척하고, 건조 및 감압 농축하였다. 잔사를 감압 중류하여(0.040mm 95') 2-(4.4-디메틸-2-옥사졸린-2-일)-4'-트리플루오로메틸 비페닐을 얻었고, 수율이 33%이었다. 이것을 30'-60'의 석유 에테르로 재결정화 하였다(융점 50-51').
원소분석: C18H16F3NO의
계산치: C 67.70; H 5.05; N 4.39
실측치: C 67.72; H 5.09; N 4.39
나. 4'-(트리플루오로메틸)-2-비페닐카르복실산의 제조
60m1 6N 염산중의 2-(4,4-디메틸-2-옥사졸린-2-일)-4'-트리플루오로메틸비페닐(3.5g, 0.011mole) 용액을 2시간 동안 강교반하에 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조후 감압 농축하여 고형물을 얻었다. 에틸 에테르/펜탄으로 재결정화 하여 4'-(트리플루오로메틴)-2-비페닐 카르복실산을 얻었고, 수율이 86%(융점 167-169℃)이었다.
원소분석: C14H9F3O2의
계산치: C 63.16; H 3.41
실측치: C 63.12; H 3.42
TLC(라인드 탱크), 10% 메탄올/클로로포름, 1스포트 R10.33. 실리카겔 60(와트만사. 클리프톤, 뉴저지)플레이트.
[실시예 2]
4-(n-부틸)-2-비페닐 카르복실산의 제조
가. 2-(4,4-디메틸-2-옥사졸린 -2-일)-4'-n-부틸비페닐의 제조
질소 대기하에서 50m1 무수 테트라히드로푸란 중의 마그네슘 부스러기(말린 크로트, 그리나드 반응용, 3.75g, 0.154mo1e) 및 2-(2-메톡시페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린(30g, 0.146mo1e)의 기계 교반 용액을 제조하였다. 요오드 결정, 1ml의 디브로모에탄 및 2ml의 순수한 p-요오드-n-부틸벤젠을 첨가하여 그리나드 반응을 개시하였다. 반응 개시를 위하여 가온한 후, 50m1 무수 테트라히드로푸란 중의 p-요오드-n-부틸벤젠(40g, 0.154mo1e)을 완만한 환류가 되도록 적가하였다.
1시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 15m1 물을 적가하여 염을 응집시켰다. 테트라히드로푸란을 떠내고, 잔류 고형물을 200m1 에틸 에테르와 300ml 디플로로메탄으로 각각 2회씩 세척하였다.
유기 추출물을 고형물에서 차례로 떠내고 혼합한 후 감압 증류하에 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 300ml 디클로로메탄에 재용해하고, 100m1 포화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 건조 및 감압 농축하였다. 감압(0.027 Torr, 130')하에 증류하여 유상의 2-(4,4-디메틸-2-옥사졸린-2-일) -4-n-부틸비페닐을 얻었고, 수율이 25% 이었다.
나. 4'-(n-부틸)-2-비페닐카르복실산의 제조 200ml의 6N 염산중의 2-(4,4-디메틸-2-옥사졸린-2-일)4'-n-부틸비 페닐(12g, 0.039 mole)용액을 48시간 강환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 디클로로 메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조한 후 감압 농축하여 오일을 얻었다. 아세톤/석유 에테르로 크로마토그라피 처리하여 고형물을 얻었다. 아세톤/석유 에테르로 재결정화하여 4-(n-부틸) -2-비페닐카르복실산(수율 20%, 융점 74-76')을 얻었다.
원소분석: C17H18O2의
계산치: C 80.28; H 7.13
실측치: C 80.00; H 7:15
TLC(라인드 탱크), 10% 메탄올/클로로포름, 1스포트 R, 0.48, 실리카겔 60플레이트.
[실시예 3]
2-(4-비페닐)-벤조산의 제조
가. 2-(4,4-디메틸-2-옥사졸린-2-일)-4'-페닐비페닐의 제조
질소 대기하에서 100m1 무수 테트라히드로푸란중의 마그네슘 부스러기(말린 크로트, 그리나드 반응용, 2.95g, 0.12mole)과 2-(2-메톡시페닐) -4,4-디메틸-2-옥사졸린(23.4g, 0.114mo1e)의 기계 교반 용액을 제조하였다. 요오드 결정, lml의 디브로모 에탄 및 2ml의 순수한(p-브로모페닐벤젠)p-브로모비페닐로 공지되어 있음)을 첨가하여 그리나드 반응을 개시하였다.
반응 개시후, 100m1 무수 테트라히드로푸란 증의 p-브로모페닐벤젠(28g, 0.12mo1e)을 완만한 환류가 되도록 하여 적가하였다. 1시간 동안 첨가한 후, 4시간 동안 환류 가열하여 교반 한 후 실온에서 하릇밤 동안 방치하였다. 15m1물을 교반 혼합액에 가하여 염을 응집시켰다 테트라히드로푸란을 떠내고 300m1 에틸 에테르와 300m1 디클로로메탄으로 각각 2회씩 슬러리 처리하였다. 각 유기 추출물은 고체에서 떠내고 감압 증류하여 오일을 산출하였다. 오일을 300m1 디클로로메탄에 재용해하고, 100m1 물과 100m1 염화나트륨 포화용액으로 각각 1회씩 세정하고, 건조 및 감압 증류하여 오일을 산출하였다.
오일을 크로마토그라피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하여 고형물을 산출하였다. 아세톤/석유 에테르로 재결정화하여 2-(4,4-디메틸-2-옥사졸린-2-일)-4'-페닐-비페닐(수율 16%, 융점 95-97')을 산출하였다.
나. 2-(4-비페닐)벤조산의 제조
100m1의 6N 염산에서 2-(4.4-디메틸-2-옥사졸린-2-일)-4'-페닐비페 닐(6.3g, 0.019 mole)을 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 유출물을 건조한 후 감압 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 아세톤/석유 에테르로 크로마토그라피 처리하여 고형물을 산출하였다. 아세톤/석유 에테르로 재결정화하여 2-(4-비페닐)벤조산(수율 28%, 융점 194-195')을 산출하였다.
원소분석: C19H14O2의
계산치: C 83.19; H 5.14
실측치: C 83.19; H 5.10
TLC(라인트 탱크), 10% 메탄올/클로로포롬, 1스포트, R1 0.4, 실리카겔 60(상품명) 플레이트.
[실시예 4]
4'-(트리플루오로메틸)-2-비페닐 카르복실산의 제조-대리법
가. 2-브로모벤즈알데히드 디메틸 아세탈의 제조
메탄올(2ℓ)중의 2-브로모벤즈알데히드(451.9g, 2.44 mol), 트리메틸오르소포르매이트(324g, 3.05 mol) 및 진한 염산(4.0ml, 0.05mo1)의 용액을 4시간 동안 환류하였다. 휘발성분을 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔사를 무수 탄산칼륨상에서 건조시킨 후, 여과 및 증류(66-72g, 0.1-0.2mm)하여 474.1g(84%)의 무색 오일상의 2-브로모벤즈알데히드 디메틸 아세탈 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCI3): O 3.35(s, 6, OCH3), 5.50(s, 1, CH), 7.5(m, 4, Ar-H).
나. 요오도(4-트리플루오로메틸페닐)-비스(트리페닐 포스핀)팔라듐(Ⅱ)의 제조.
질소 대기하에서 무수 벤젠(35m1)중의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(12.61g, 10.9mmol)의 슬러리를 벤젠(35ml)중의 4-요오도 벤조트리플루오라이드(2.97g, 10.9mmol)의 용액에 가하였다. 한시간 동안 용해한 후 용매를 증발시키고 잔사를 냉각 디에틸에테르로 연화시켰다. 요오도(4-트리플르오로메틸페닐)비스(트리페닐 포스핀) 팔라듬(Ⅱ) 화합물(9.58g, 97%)를 여과한 후, 진공 건조하여 질소대기하의 갈색병에 보관하였다.
다. 4'-트리플루오르메틸-2-비페닐카보알데히드의 제조 질소 대기하의 무수플라스크내의 마그네슘 부스러기(1.23g, 50.7mmol)에 무수 테트라히드로푸란(THF,10ml)을 가지고, THF(10m1)중의 1,2-브로모메탄(1,22g, 6.5mmol)용액을 적가하면서 기계적으로 교반하였다. 완료시, TFH(10ml)중의 2-브로모벤즈알데히드(3.00g, 13.0mmol)과 1,2-디브로모메탄(2.44g, 13.0mmol)의 디메틸 아세탈용액을 완만한 환류가 되도록 첨가하였다. 완료시 THF(10m1)중의 제2의 1,2-디브로모메탄!1.22g, 6.5mmol)을 적가하였다.
이 혼합물을 20분간 더 환류하고 환류중인 THF(20m1)중의 4-요오도 벤조트리플루오로라이드(2.72g, 10.0mmol)와 요오도(4-트리플루오로메틸)비 스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ)(0.21g, 0.9mmol)용액을 함유하는 제2반응 플라스크에 부착될 부가 깔대기로 분리해내었다. 그리나드 시약을 적가하고 혼합물을 1 1/2시간 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 3N 염산(30m1)을 가하고 THF를 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔사를 디에틸에테르로 추출한 후, 에테르 추출물을 3N 염산(20m1), 물(4×25m1) 및 염화나트륨 포화용액(10m1)로 세척하였다. 이어서, 에테르용액을 MgSO4로 건조시키고, 챠콜로 처리한 후, 여과 및 증발시켜서 암황색 오일 3.41g을 얻었다. 이것을 1:1 의 염화 메틸렌과 헥산의 흔합물을 사용하여 Waters Prep 500 HPLC로 크로마토그라피 처리하고, 용매를 증발시켜서 담황색 오일상의 생성물(2.41g, 96.4%)을 산출하였다.
1H NMR(CDCI3) 7.6(m, 7, Ar-H), 8.0(m, 1, 3-H), 9.9(5, 1, CHO).
원소분석; CH14,H9F3O에 대한
추산치: C 67.20; H 3.62
실측치: C 67.39; H 3.69
라. 4'-트리플루오로메틸-2-비페닐카르복실산의 제조
80℃의 t-부탄올(15m1)중의 4'-트리플루오르메틸-2-비페닐카보알데히 드(1.08g, 4.32 mmol)용액에 물(25m1)중의 과망간산칼릅(0.899, 5.62mmo1)용액을 첨가하였다. 80℃에서 두시간 동안 교반한 후, 냉각하고 3N 수산화나트륨용액(2ml)을 가하여 이산화망간을 여거하였다. 여액을 물(15m1)로 회석하고 6N 염산으로 산성화하여 표제 화합물(1.05g, 91.2%)을 산출하였다. 0.3N 수산화나트륨(15m1)에 용해하고, 챠콜처리 및 여과한 후, 6N 염산으로 침전시켜서 정제된 4-트리플루오로메틸-2-비페닐-카르복실산 화합물(0.85g, 85%)을 산출하였다.
1H NMR(CDCl3): 7.5(m, 7, ArH), 8.0(m, 1, 3-H), 9.5(브로드 s, 1, CO2H).
[실시예 5]
실시예 1의 방법으로 다음 화합물이 제조되었다.
2-(4-브로모페닐) 벤조산, 융점 156-158
Figure kpo00014
; 2-(4-메톡시페닐) 벤조산, 융점 145-l47
Figure kpo00015
; 2-(4-플루오로페닐)벤조산, 융점 130-132
Figure kpo00016
; 2-(4-메틸페닐)벤조산,융점148-150
Figure kpo00017
; 2-(4-클로로페닐)벤조산,융점 166.5-167.5
Figure kpo00018
; 2-(4-에틸페닐)벤조산, 융점 129-131
Figure kpo00019
; 2-(4-이소프로필페닐)벤조산, 융점 106.5-107.5
Figure kpo00020
;2-(4-t-부틸페닐)-2-벤조산, 융점 129-131.5
Figure kpo00021
; 1- (4-트리플루오로메틸페닐)-2-나프토산, 융점 227-228.5
Figure kpo00022
; 1-(4-에틸페닐)-2-나프토산, 융점 152-154
Figure kpo00023
; 및 2-(2-나프틸)-벤조산, 융점 191-192
Figure kpo00024
;
[실시예 6]
고콜레스테롤증 숫컷 생쥐에 대한 2-(4-트리플루오로메틸페닐)-벤조산의 효과.
생쥐에게 0.4% 콜레스테롤과 0.2% 나트륨 콜레이트로 식이조절하고 3일후에 고콜레스 발생하였다. 각 그릅은 4마리의 생쥐로 구성되었다. 실험 화합물을 3일간 일일 2회 경구투여하고, 4일째에는 일회 투여하였다. 대조 동물에 캐리어로서 메틸셀룰로스를 투여하였다. 콜레스테를 함유식품과 화합물의 투여를 동시에 행하였다. 식이 요법 및 화합물 투여전과 4일간의 화합물 투여중 최후 투여 3시간 후에 동물을 출헐시켰다. 4시간 후 모두 굳었다. 총혈장 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 HDL콜레스테롤은 다우 시험사 실험 키트로 행하였다. VLDL & LDL 콜레스테롤은 전체와 HDL콜레스테롤과의 차이로 결정하였다. 표1에는 혈장총 콜레스테롤과 트리글리세리드치에 대한 2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조산과 콜로피브레이트의 효과를 도시한다. 표Ⅱ에는 HDL과 VLDL & LDL폴레스테롤에 대한 2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조산과 콜로피브레이트의 효과를 도시한다.
[표Ⅰ]
식이요법에 의한 고콜레스테롤증의 저해
Figure kpo00025
[표 2]
HDL 및 VLDL & LDL 콜레스테롤에 대한 효과
Figure kpo00026
[실시예 7]
생쥐의 콜레스테롤과 트리글리세리드에 대한 구조식(Ⅳ) 화할물의 효과.
실시예 5의 방법으로 구조식(Ⅳ)의 여러가지 화합물에 대하여 생쥐의 콜레스테롤과 트리글리세리드 감소 능력을 측정하였다. 화합물들의 클로피브레이트에 대한 효능을 교하였다. 결과는 표(Ⅲ)에 도시한다.
[표 3]
Figure kpo00027
ln 실험 투여량에서 불활성A 활성도>콜로피브레이트
M 활성도<콜로피브레이트
[실시예 8]
약학적 제제
가. 캡슐
구조식(I)의 화합물 150.0mg 스테아린산 12.0mg
콘스타치 45.0mg 락토스 93.0mg
미분 화합물(I)을 분말상의 부형제, 락토스, 콘스타치 및 스테아린산과 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
나. 시럽
나트륨염과 같은 화합물(I) 162.4 mg 향료 q.s
(150mg의 유리산과 등가)
글리세린 500.0 mg 색소 q.s
수크로스 3,500.0 mg 보존제 0.1%
정제수 q.s-5.0ml
화합물(I)의 나트륨염과 수크로스를 글리세린과 일부의 정제수에 용해하고, 보존제를 다른 일부의 가온 정제수에 용해한 후, 색소를 가하여 용해시켰다. 두 용액을 혼합 및 냉각한 후에 향로를 첨가하였다. 남은 정제수를 전부 가하고, 얻어진 시럽을 완전히 혼합하였다.
다. 정 제
화합물(I)의 나트륨염 162.4mg 마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
(150mg의 유리산과 등가)
콘스타치 30.0mg 폴리비닐 피롤리돈 6.0 mg
락토스 87.6 mg 스테아린산 12.0 mg
화합물(I)의 나트륨염을 미분한 후, 즉시 분말상의 부형제, 콘스타치 및 락토스와 혼합하고, 이 분말을 정제수와 변성 알코올에 용해된 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시켜서 과립을 형성시켰다. 과립을 건조시킨 후 분말 스텐아린산과 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이 조성물을 300mg 단위의 정제로 압착하였다.
라. 정 제
구조식(I)화합물 150.0 mg 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
콘스타치 30.0 mg 폴리비닐 피롤리돈 6.0 mg
락토스 100.0 mg 스테아린산 12.0 mg
화합물(1)을 미분한 후, 즉시 분말상의 부형제, 콘스타치 및 락토스와 혼합하였다. 정제수와 변성 알코올에 용해된 폴리비닐 피롤리돈을 첨가하여 과립을 형성시켰다. 이것을 건조후 분말 스테아린산 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 300mg 단위의 정제로 압착하였다.
[실시예 9]
독성
생쥐에 2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조산을 체중당 1g/kg까지 경구투여 하여도 죽지 않았다.

Claims (9)

  1. 혈청 리포프로테인의 감소에 유효한 약학적 제제의 제조 방법에 있어서,
    (i)(a)구조식(Ⅲ)의 혼합물을 하기의 구조식(I)의 화합물로 전환하거나, (b)하기의 구조식(Ⅷ)의 화합물을 환원하거나, (c)하기의 구조식(Ⅸ)는 화합물을 선택적으로 산화하거나, (d)하기의 구조식(IX)와 화합물을 이산화탄소와 반응시켜서 하기 구조식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염을 제조하고,
    (ii) 얻어진 구조식(1)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염을 약학적 허용 캐리어와 혼합하는 것을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
    Ar1
    Figure kpo00028
    Ar2(I) Ar1
    Figure kpo00029
    Ar5(IX)
    Ar1
    Figure kpo00030
    Ar3(Ⅲ) Ar1
    Figure kpo00031
    Ar9(X I)
    Ar4
    Figure kpo00032
    Ar2(Ⅷ)
    식중, Ar1은
    Figure kpo00033
    에서 선택되고,
    Ar2는
    Figure kpo00034
    에서 선택되고, R은 C1-5알킬, 할로겐, 퍼할로-C1-4알킬, C1-4알콕시, 페닐, C1-4아실, C1-6알콕시카르보닐,
    아미노 또는 히드록시에서 선택되고,
    Ar3은
    Figure kpo00035
    이고, Z는 보호된 카르복실산기 또는 카르복실산기 전구체이고,
    Ar4는
    Figure kpo00036
    이고, Y는 X-가 음이온인 N2+X-이고
    Ar5는
    Figure kpo00037
    이고, R2는 C1-4알킬 또는 수소이고,
    Ar9는
    Figure kpo00038
    이고, A는 X가 할로겐인-MgX 이다.
  2. 제1항에 있어서, 구조식(I)의 화합물은 하기의 구조식(IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염인 것을 특징으로 하는 약학적 제제의 제조방법.
    Figure kpo00039
    식중, R은 제2항에서의 정의와 동일하다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 구조식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염의 R은 C1_5. 알킬, 할로겐, C1-4알콕시, 페닐 또는 트리할로메틸에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 제제의 제조방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 구조식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염의 R은 C2-5알킬 또는 트리할로메틸인 것을 특징으로 하는 약학적 제제의 제조방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 구조식(I)의 화합물은 2-(4-트리플루오로메틸페닐)-벤조산 또는 그것의 약학적 허용염인 것을 특징으로 하는 약학적 제제의 제조방법.
  6. a)구조식(XⅢ)의 화합물을 화기의 구조식(Ⅱ)의 화함물로 전환하거나, b)하기의 구조식(XⅣ)의 화합물을 환원하거나, c)하기의 구조식(XV))의 화합물을 선택적으로 산화하거나, d)하기의 구조식(XVI)의 화합물을 이산화탄소와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅳ)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염의 제조방법 .
    Ar7
    Figure kpo00040
    Ar10(Ⅱ) Ar7
    Figure kpo00041
    Ar5(ⅩⅤ)
    Ar7
    Figure kpo00042
    Ar3(Xlll) Ar7
    Figure kpo00043
    Ar9(XVI)
    Ar4
    Figure kpo00044
    Ar8(XVI)
    식중, Ar3은
    Figure kpo00045
    이고, Z는 보호된 카르복실산기 또는 카르복실산기 전구체이고,
    Ar4는
    Figure kpo00046
    이고, Y는 X
    Figure kpo00047
    가 음이온인 -N2+X- 이고, R1은 제2항에서의 정의와 동일하고,
    Ar5는
    Figure kpo00048
    이고. R2는 C1_4알킬 또는 수소이고,
    Ar7은
    Figure kpo00049
    이고, Ar8은
    Figure kpo00050
    에서 선택되고, R1은 C2-5알킬, C1-4알킬 또는 페닐이고
    Ar9는
    Figure kpo00051
    이고, A는 X가 할로겐인 -MgX이다.
  7. 구조식(Ⅱ)의 화합물이 하기의 구조식(ⅡA) 또는 (ⅡB)의 화합물인 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00052
    식중, R1은 제6항에서의 정의와 동일하다.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 구조식(Ⅱ)의 화합물은 2-(4-에틸페닐)-벤조산; 2-(4-이소-프로필페닐)-벤조산; 2-(4-n-부틸페닐)-벤조산; 2-(4-t-부틸페닐)-벤조산; 2-(4-페닐페닐)-벤조산; 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-나프토산; 1-(4-에틸페닐)-2-나프토산; 또는 그것의 약학적 허용염인 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅱ)의 복합물의 제조방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 구조식(Ⅱ)의 화합물은 2-(4-트리플루오로메틸페닐)-벤조산 또는 그것의 약학적 허용염인 것을 특징으로 하는 구조식 Ⅱ)의 화합물의 제조방법.
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