HU189569B - Process for preparing 2-substituted phenyl/-benzoic acids and pharmaceutical compositons containing such compounds as active substances - Google Patents
Process for preparing 2-substituted phenyl/-benzoic acids and pharmaceutical compositons containing such compounds as active substances Download PDFInfo
- Publication number
- HU189569B HU189569B HU82741A HU74182A HU189569B HU 189569 B HU189569 B HU 189569B HU 82741 A HU82741 A HU 82741A HU 74182 A HU74182 A HU 74182A HU 189569 B HU189569 B HU 189569B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- benzoic acid
- compounds
- phenyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 54
- -1 2-substituted phenyl Chemical group 0.000 title claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- IQOMYCGTGFGDFN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IQOMYCGTGFGDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VLYAIZAEXYGBPN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-butylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O VLYAIZAEXYGBPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYPULEPXAXULTM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O CYPULEPXAXULTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZTBDDZNRMUSDEN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-ylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ZTBDDZNRMUSDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WYIJUURMGVBXEM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O WYIJUURMGVBXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 14
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZGDUNGBWVZKWGE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NC(C)(C)CO1 ZGDUNGBWVZKWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUSBTGUDEHRZTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=O UUSBTGUDEHRZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTAMECKQPBQAAU-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-[2-(4-phenylphenyl)phenyl]-5h-1,3-oxazole Chemical group CC1(C)COC(C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 OTAMECKQPBQAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFFSXCQIFZNQEC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XFFSXCQIFZNQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXYLXDKWPRPXMI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1Br RXYLXDKWPRPXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKGRFPGOGCHDPC-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(I)C=C1 SKGRFPGOGCHDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYBSVRQTUCJIJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-butylphenyl)phenyl]-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical group C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NC(C)(C)CO1 KYBSVRQTUCJIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYYVGXDRAQDKEK-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-5h-1,3-oxazole Chemical group CC1(C)COC(C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 BYYVGXDRAQDKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNMGMMOHCDYPF-UHFFFAOYSA-N 4-iodobutylbenzene Chemical compound ICCCCC1=CC=CC=C1 LQNMGMMOHCDYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APZRJFDWKYFKIX-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 APZRJFDWKYFKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRKWCEJBSLNXOR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylphenyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC=CC=C12 PRKWCEJBSLNXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UABFDXDSFKGWJM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical class COC1=CC=CC=C1C1=NCCO1 UABFDXDSFKGWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCVMUBIEDDKML-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 NTCVMUBIEDDKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAJMFEZOIWEPPX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C)(C(O)=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 NAJMFEZOIWEPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDIWTLDJLGFKG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 LCDIWTLDJLGFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGVNEKHPDXUTKA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 LGVNEKHPDXUTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLPMLYQQDEHHD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O IPLPMLYQQDEHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- MVUGBURUWNYPHI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MVUGBURUWNYPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEIRRBGBXWVNF-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-[2-phenyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-5H-1,3-oxazole Chemical group CC1(C)COC(C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)=N1 FWEIRRBGBXWVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- RDRYHPVGWQCQEU-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)F)C=C1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)F)C=C1 RDRYHPVGWQCQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- ZOSVFAIIFHTUEG-UHFFFAOYSA-L dipotassium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[K+].[K+] ZOSVFAIIFHTUEG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical class Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102220202301 rs76186865 Human genes 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/01—Hydrocarbons
- A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/307—Compounds having groups having acetal carbon atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/33—Polycyclic acids
- C07C63/331—Polycyclic acids with all carboxyl groups bound to non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/33—Polycyclic acids
- C07C63/337—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems
- C07C63/34—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings
- C07C63/36—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings containing one carboxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
- C07C63/72—Polycyclic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/006—Palladium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
. A találmány tárgya eljárás új benzoesav-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó ember- és állatgyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről megjelölve, a találmány 2-(helyettesített fenilj-benzoesavak, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó és a vér lipoidszintjének szabályozására illetőleg csökkentésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Ismeretes, hogy az ateroszklerózis olyan kóros állapot, amely a szívizom-infarktúst és hüdést eredményező véredény-elzáródásos megbetegedések okozója lehet. Ez a kóros állapot a vér'-lipoidoknak a főbb artériák falán történő lerakódásával jár; ismeretes, hogy ez gyakrabban fordul elő olyan egyéneknél, akiknél a vér lipoid-szintje magasabb a normálisnál. A lipoidoknak a vér különböző lipoprotein-alkotórészeiben való eloszlása határozza meg ezeknek az anyagoknak a veszélyességi fokát vagy adott esetben veszélytelen voltát. Magas koleszterin-szint az „alacsony” vagy „igen alacsony” sűrűségű lipoproteinekben az ateroszklerotikus koszorúér-megbetegedés fokozott veszélyével jár, míg a „nagy sűrűségű” lipoprotein-koleszterin magas szintje e betegség veszélyének csökkentését eredményezi. A vér triglicerid-szintjének emelkedését emellett olyan tényezőnek tekintik, amely növeli az említett véredény-megbetegedések veszélyét.
A vér-lipoidok bizonyos komponenseinek megnövekedett mennyisége és az említett súlyos kardiovaszkuláris (sziv-ér-keringési) megbetegedések közötti szoros összefüggés felismerése olyan törekvésekre vezetett, hogy a vér lipoid-szintjét megfelelő diétával és gyógyszeres kezeléssel igyekezzenek szabályozni.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü új 2-(helyettesített fenilj-benzoesav-származékok hatásosan csökkentik az említett, az ateroszklerózis fellépésével kapcsolatban álló lipoprotein-komponenseknek a vérben levő mennyiségét.
A találmány tehát a csatolt rajz szerinti (1) általános képletü,2-(helyettesített fenilj-benzoesavak ebben a képletben
R1 2-5 szénatomos alkilcsoportot, halogénatomot, 1-4 szénatomos perhalogén-alkil-, például trihalogén-metil-csoportot vagy fenilcsoportot,
Ar egy (a), (b), (c) vagy (d) képletü csoportot képvisel - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, valamint az említett vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
E vegyületek sorában elsősorban az R* helyén 2-5 szénatomos alkilcsoportot vagy trifluor-metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek emelendők ki; ezek aktivitása eléri, sőt meghaladja az ismert anti-lipidémiás hatású klofibrát 2-(p-klör-fenoxi)-2-metil-propionsav-etilészter aktivitását. Ilyen vegyületek például a
2-(4-trifluor-metil-fenil)-benzoesav,
2-(4-etil-fenil)-benzoesav,
2-(4-izopropil-fenil)-benzoesav,
2-(4-n-butil-fenil)-benzoesav,
2-(4-bifeniI)-benzoesav és l-(4-trifluor-metil-feniI)-2-naftoesav.
A legelőnyösebb (I) általános képletü vegyület2 nek a 2-(4-trifluor-metil-fenil)-benzoesav bizonyult.
Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóiként például az alkálifémsók, mint a nátrium- vagy káliumsók, az alkáliföldfémsók, mint a kálcium- vagy magnéziumsók, valamint az ammóniumsók, vagyis az NR4 + képletü ammónium-ion (ahol R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel), például az NH4 +-sók említhetők.
Az (I) általános képletü vegyületek a gyógyászatban előnyösen alkalmazhatók olyan kóros állapotok gyógykezelésére vagy megelőzésére, amelyek okozásában magas lipoid-vérszint játszik szerepet, így az (I) általános képletü vegyületek eredményesen alkalmazhatók az ateroszklerózis, véredényelzáródással járó betegségek gyógykezelésére és megelőzésére, valamint a vérben jelenlevő lipoidok, mint a trigliceridek és a koleszterin vérszintjének csökkentésére vagy szabályozására.
Az ilyen kóros állapotok kezelésére szükséges hatóanyag-mennyiségek nagysága függ a beadás módjától, a kezelendő állapottól, valamint a kezelendő személy egyéni tulajdonságaitól, illetőleg a kezelendő emlős állat fajtájától is. Az adott esetben célszerű adagolási módot mindenkor az orvos határozhatja meg. Az (1) általános képletü hatóanyagok orális adagjai 1 mg/kg és 40 mg/kg testsúly között lehetnek naponta; az előnyös napi adag 2-10 mg/kg testsúly. Az embergyógyászatban az áttlagos napi adag így 4 mg/kg testsúly körül lehet.
Az adott esetben szükséges napi hatóanyagmennyiség 1-3 részadagra elosztva adható be, megfelelő időközökben a nap folyamán. Ha például két részadagot alkalmazunk naponta, úgy ezek egyenként előnyösen 1-100 mg/kg nagyságrendűek lehetnek; az embergyógyászatban a célszerű részadag körülbelül 2 mg/kg lehet.
Bár az (I) általános képletü hatóanyagok beadhatók a puszta kémiai vegyidet alakjában is, általában előnyösebb ezeket a hatóanyagokat a szokásos gyógyászati, illetőleg állatgyógyászati készítmények alakjában alkalmazni.
Az (I) általános képletü vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszer készítmények a hatóanyagot egy- vagy többféle gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag és/vagy gyógyszerészeti segédanyag, továbbá adott esetben valamely más gyógyhatású vagy megelőző hatású vegyület kíséretében tartalmazhatják. Vivőanyagként olyan gyógyászati szempontból elfogadható folyékony vagy szilárd anyagok alkalmazhatók, amelyek összeférnek a készítmény egyéb alkotórészeivel és nem gyakorolnak semmilyen káros hatást a kezelendő emberre vagy állatra.
A találmány köre kiterjed az (I) általános képletü vegyületeket vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóját valamely gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag és/vagy gyógyszerészeti segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
Ezekben a gyógyszerkészítményekben a hatóanyagot célszerűen adagolási egységekben szereljük ki. Az ilyen adagolási egységek célszerűen 1 mg
-2189 569 • 1 és 10 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális (például intramuszkuláris vagy intravénás) beadásra alkalmas alakban állíthatók elő; általában előnyösen orálisan alkalmazzuk ezeket a hatóanyagokat. A találmány szeririti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények és azok adagolási egységei önmagukban jól ismert gyógyszerészeti módszerekkel készíthetők el. Az ilyen módszerek lényege az, hogy a hatóanyagot összekeverjük a folyékony vagy finoman elosztott szilárd vivőanyaggal és/vagy segédanyagokkal, majd a szükséghez képest megfelelő alakba hozzuk a keveréket.
Orális beadás céljaira szolgáló gyógyszerkészítményekben vivőanyagként valamely szilárd anyagot alkalmazunk és a készítményt célszerűen adagolási egységekben, például előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták, kapszulák, ostyatokok vagy bóluszok alakjában készítjük el. A tabletták sajtolással vagy formázással készíthetők és a hatóanyagon kívül egy- vagy többféle kísérő anyagot tartalmazhatnak. A sajtolt tablettákat megfelelő sajtológépben készítjük, amelyekbe a hatóanyagot szabadon ömlesztett alakban, például poralakban vagy szemcsézett‘alakban, adott esetben kötőanyaggal, simítószerrel, közömbös hígítószerrel, kenőanyaggal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálöszerrel kevert állapotban tápláljuk be. A formázott tablettákat valamely közömbös folyékony hígítószerrel összekevert hatóanyagból állítjuk elő. A tablettákat kívánt esetben bevonattal is elláthatjuk; a bevonat nélküli tablettákon osztóhornyok létesíthetők a tabletta több részre osztásának megkönnyítésére. A kapszulázott készítményeket oly módon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egymagában vagy egy- vagy többféle kísérő anyaggal összekevert alakban kapszulákba töltjük és a kapszulákat a szokásos módon lezárjuk. Az ostyatokba kiszerelt készítményeket a kapszulázott készítményekhez hasonló módon készítjük el, megfelelő burkolóanyag alkalmazásával.
Az orális beadás céljaira szolgáló folyékony készítményeket oldat vagy szuszpenzió alakjában készítjük el, vizes vagy nem-vizes folyékony vivőanyag alkalmazásával; elkészíthetők az ilyen készítmények olaj-vízben vagy víz-olajban típusú emulziók alakjában is.
Rektális beadás céljaira az adagolási egységeket végbélkúpok alakjában készítjük el szilárd vivőanyag alkalmazásával. A szilárd vivőanyag kakaóvaj vagy más hasonló szokásos végbélkúp-alapanyag lehet. A végbélkúpok elkészítése oly módon történhet, hogy a hatóanyagot a megolvasztott vagy lágy állapotba hozott vivőanyaggal összekeverjük és a keveréket megfelelő formákban alakítjuk lehűtés közben.
Parenterális beadás céljaira steril oldatok vagy szuszpenziók készíthetők; ezek a hatóanyagot vizes vagy olajszerű folyékony közegekben tartalmazhatják. Az ilyen készítményeket adagolási egységekben vagy többszörös adagot tartalmazó edényekben szereljük ki; az edényt a folyékony készítmény bevitele után lezárjuk és az csak közvetlenül a felhasználás előtt kerül felnyitásra.
A fentebb említett gyógyszerkészítmények az említett vivőanyagokon kívül különféle egyéb, a gyógyszerészeiben szokásos segédanyagokat, például hígitószereket, puffereket, ízesítő vagy illatosító adalékokat, kötőanyagokat, felületaktív szereket, sűrítőket, simítószereket, tartósítószereket, antioxidánsokat és hasonlókat, továbbá a folyékony készítményt a vérrel izotóniássá tevő adalékokat is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik az ilyenfajta szerkezetű vegyületek előállítására már ismert módszerekkel állíthatók elő. így például előállíthatok az (I) általános képletű vegyületek valamely (II) általános képletű vegyületből; ebben a képletben
R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel,
Ar' egy (e), (f), (g) vagy (h) általános képletű csoportot és ezekben
Z egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített oxazolinilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek a fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületekből oly módon állíthatók elő, hogy a (II) általános képletű vegyületben jelenlevő Z csoportot hidrolízis útján karboxilcsoporttá alakítjuk át.
A Z helyén az említett oxazolin-maradékot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek a (II) általános képletnek megfelelő, de Ar' helyén fématomot, például lítiumatomot vagy —Mg—X általános képletű csoportot - ahol X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot képvisel - tartalmazó vegyületekből állíthatók elő, 2-(2-metoxifenil)-4,4-dialkil-2-oxazolinokkal való reagáltatás útján. Az ilyen 2-metoxi-fenil-oxazolin-származékok a megfelelő savból állíthatók elő Meyers és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 97, 7383 (1975)] módszere szerint.
Előállithatók továbbá az (I) általános képletű vegyületek a (III) általános képletű vegyületekből - ahol
R’ jelentése a fentivel egyező,
Ar egy (j), (k), (1) vagy (m) általános képletű csoportot és ezekben
R2 hidrogénatomot vagy (1-4 szénatomos) alkilcsoportot képvisel - szelektív oxidáció útján, például hipoklo rítok, permanganátok vagy hasonló oxidálószerek alkalmazásával.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületek a megfelelő, de a — CO—R2 szubsztituens helyén hidrogénatomot tartalmazó, egyébként a (III) általános képletnek megfelelő vegyületekből állíthatók elő Friedel-Crafts acilezési reakció útján.
A találmány szerinti eljárást, valamint az említett kiindulási vegyületek előállítását, a találmány szerinti új vegyületek farmakológiai tulajdonságait és az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva.
189 569 teg-kromatográfiai vizsgálat során csak egy folt mutatkozott: Rr=O,33.
/. példa
2-(4-trifliior-metil-fenil)-benzoesav előállítása
a) 2-(4,4-Dimetil-2-oxazolin-2-il)-4'-trifluormetil-bifenil előállítása
5,1 g (0,21 mól) magnéziumforgács (Mallinckrodt-féle Grignard-rea.kcióhoz) és 41 g (0,2 mól) 2-(2-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-2-oxazolin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén-atmoszférában, keverés közben egy jódkristályt, 1 ml dibróm-metánt és 2 ml tiszta p-brómtrifluor-metil-benzolt adunk a Grignard-reakció megindítása céljából. A reakció megindulása után az összesen 50 g (0,22 mól) p-bróm-trifluormetilbenzol fennmaradt részét 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldat alakjában cseppenként hozzáadjuk a visszafolyató hütő alatt forralt reakcióelegyhez, olyan ütemben, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban maradjon. A hozzáadás ilyen körülmények között 1 órát vesz igénybe. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet további 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és cseppenként hozzáadunk 10 ml vizet. Az így leválasztott sóktól a tetrahidrofurános közeget dekantálással elkülönítjük és a visszamaradt szilárd anyagot 300-300 ml etil-éterben kétszer szuszpendáljuk, majd ezt 300-300 ml diklór-metánnal még kétszer megismételjük, mindenkor dekantálással különítve el az oldószert a szilárd résztől. A dekantált szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot 300 ml diklór-metánban oldjuk, 100 ml vízzel egyszer, majd 10 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal ugyancsak egyszer mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk;
5,33 Pa nyomáson, 95 °C hőmérsékleten átdesztilláló termékként 2-(4,4-dimetil-2-oxazolin-2-il)-4'trifluor-metil-bifenilt kapunk, 33%-os hozammal. A kapott termék 30-60 °C forráspont-tartományú petroléterből átkristályosított mintája 50-51 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C18Hi6F3NO képlet alapján számított értékek: C 67,70%, H 5,05%, N 4,39%, talált értékek: C 67,62%, H 5,09%, N 4,39%.
b) 2-(4-trifluor-metil-fenil)-benzoesav előállítása
3,5 g (0,011 mól) 2-(4,4-dimetil-2-oxazolin-2-il)4'-trifluormetil-bifenil 60 ml 6 n sósavoldattal készített oldatát keverés közben élénken forraljuk 2 óra hosszat visszafolyató hütő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hütjük le és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott szilárd maradékot dietil-éter és pentán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 86%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 167-169 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a Ci4H9F3O2 képlet alapján számított értékek: C 63,16%, H 3,41%, talált értékek; C 63,12%, H 3,42%.
A 10% metanol és kloroform elegyével, „SILICA GÉL 60” rétegen (a Whatman Co., Clifton, New Jersey védjegyezett készítménye) végzett vékonyré2. példa
4-(n-Butil)-2~bifenií~karbonsav előállítása
a) 2-(4,4-Dimetil-2-oxazolin-2-if)-4'-n-butilbifenil
3,75 g (0,154 mól)magnéziumforgács (Mallinckrodt-féle, Grignard- reakcióhoz) és 30 g (0,146 mól) 2-(2-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-2-oxazoIin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén-légkörben, keverés közben egy jódkristályt, 1 ml dibröm-etánt és 2 ml tiszta p-jódn-butil-benzolt adunk a Grignard-reakció megindítása céljából. A reakció megindítását melegítéssel segítjük elő, majd hozzáadjuk az összesen 40 g (0,154 mól) p-jód-n-butil-benzol fennmaradt részét 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldat alakjában; ezt a hozzáadást cseppenként végezzük olyan sebességgel, hogy a visszafolyató hűtő alatt tartott reakcióelegy enyhe forrásban maradjon. Ilyen körülmények között a hozzáadás I órát vesz igénybe; ezután a reakcióelegyet további 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűljük és 15 ml vizet csepegtetünk hozzá a sók leválasztása céljából. A tetrahidrofuránt dekantálással elkülönítjük, a visszamaradó szilárd anyagot pedig 200 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, az étert dekantáljuk, e műveletet újabb 200 ml dietil-éterrel, majd még két ízben 300-300 ml diklór-metánnal megismételjük. Az így kapott szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot 300 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 100 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal egyszer mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk; 3,6 Pa nyomáson, 130 °C hőmérsékleten átdesztilláló termékként olajszerű alakban kapjuk a 2-(4,4-dimetil-2-oxazoIin-2-il)-4'-n-butil-bifenilt, hozam: 25%.
b) 4'-(n-Butil)-2-bifenil-karbonsav g(0,039 mól) 2-(4,4-dimetil-2-oxazolin-2-il)4'-n-butiI-bifenil 200 ml 6 n sósavoldattal készített oldatát keverés közben 48 óra hosszat élénken forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot aceton és petroléter elegyével kromatografáljuk; a kapott szilárd terméket aceton és petroléter elegyéből átkristályosítjuk, Az így kapott 4-(n-butil)-2-bifenilkarbonsav 74-76°C-on olvad; hozam: 20%.
Elemzési adatok: a Cl7Hi8O2 képlet alapján számított értékek: C 80,28%,H 7,13%, talált értékek: C 80,00%,H 7,15%.
A 10% metanol és kloroform elegyével, „SILICA GÉL 60” rétegen végzett vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat során csak egy folt mutatkozott; Rf=0,48.
-4• 1
189 569
3. példa
2-(4-Bifenil)-benzoesav előállítása
a) 2-(4,4-Dimetil-2-oxazolin-2-il)-4'-fenil-bifenil 2,95 g (0,12 mól) magnéziumforgács (Mallinckrodt-féle, Grignard-reakcióhoz) és.. 23,4 g (0,114 mól) 2-(2-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-2-oxazolin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal nitrogénlégkörben készített oldatához mechanikai keverés közben egy jódkristályt, 1 ml dibróm-etánt és 2 ml tiszta p-bróm-fenil-benzolt (más néven: p-brómbifenilt) adunk a Grignard-reakció megindítása céljából. A reakció megindulása után hozzáadjuk az összesen 28 g (0,12 mól) p-bróm-fenil-benzol fennmaradt részét 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldat alakjában; ezt a hozzáadást cseppenként, olyan ütemben végezzük, hogy ezáltal a visszafolyató hűtő alatt tartott reakcióelegyet enyhe forrásban tartsuk. Ilyen körülmények között a hozzáadás 1 órát vesz igénybe; ennek befejeztével a reakcióelegyet további 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával, majd lehűlni hagyjuk és éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután keverés közben 15 ml vizet adunk a sók leválasztása céljából. A tetrahidrofuránt dekantálással elkülönítjük a szilárd résztől és ez utóbbit 300-300 ml dietil-éterrel kétszer, majd 300-300 ml diklór-metánnal szintén kétszer szuszpendáljuk, minden alkalommal dekantálással elkülönítve a szerves oldószert. Az így kapott oldószeres kivonatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot 300 ml diklór-metánban oldjuk, 100 ml vízzel egyszer, majd 100 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal ugyancsak egyszer mossuk az oldatot, amelyet azután szárítunk és csökkentett nyomáson bepárolunk. A kapott olajszerű maradékot kromatografáljuk ; etil-acetát és petroléter elegyével eluálunk és az eluátumból kapott szilárd terméket aceton és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 2-(4,4-dimetil-2-oxazolin-2-il)-4'-fenil-bifenil 95-97°C-on olvad; hozam: 16%.
b) 2-(4-Bifenil)-benzoesav
6,3 g (0,019 mól) 2-(4,4-dimetil-2-oxazolin-2-il)4'-fenil-bifenil 100 ml 6 n sósavval készített oldatát keverés közben 24 óra hosszat élénken forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután lehűtjük szobahőmérsékletre és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot kromatografáljuk; aceton és petroléter elegyével eluálva szilárd terméket kapunk, ezt aceton és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 2-(4-bifenil)-benzoesav 194-195 °C-on olvad; hozam: 28%.
Elemzési adatok: a Cj9H14O2 képlet alapján számított értékek: C 83,19%,H 5,14%, talált értékek: C 83,19%,H 5,10%.
A 10% metanol és kloroform elegyével végzett vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat során („SILICA GÉL 60”) csak egy folt mutatkozott; Rr=0,4.
4. példa
4'~(ínfluormetil)-2-bifenil-karbonsav előállítása (alternatív módszer)
a) 2-Bróm-benzaldehid-dimetilacetál
451,9 g (2,44 mól) 2-bróm-benzaldehid, 324 g (3,05 mól) trimetil-ortoformiát és 4,0 ml (0,05 mól) tömény sósav 2 liter metanollal készített oldatát 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegy illékony komponenseit forgó bepárlókészüléken elpárologtatjuk, a maradékot vízmenetes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd leszűrjük és 13-27 Pa nyomáson, 66-72 °C-on desztilláljuk. Ily módon 474,1 g 2-bróm-benzaldehid-dimetílacetált (az elméleti hozam 84%-a) kapunk színtelen olajszerű termék alakjában.
’H— NMR (deuterokloroformban): O 3,35 (s, 6, - OCHj), 5,50 (s, 1, —CH=), 7,5 (m, 4, Ar- H).
b) Jód-(4-trifluor-metil-fenil)-bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)
12,61 g (10,9 mól) tetrakisz-(trifenil-foszfin)palládium (O) 35 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójához nitrogén-légkörben hozzáadjuk
2,97 g (10,9 mmól) 4-jód-benzotrifluorid 35 ml benzollal készített oldatát. Az oldás után 1 órával az odószert elpárologtatjuk és a maradékot hideg dietil-éterrel eldörzsöljük. Az ily módon szilárd alakban kapott jód-(4-trifluor-metiI-feniI)-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II) vegyületet (9,58 g, 97%) szűréssel elkülönítjük, vákuumban megszárítjuk és barna üvegedényben, nitrogén-légkörben tároljuk.
c, 4'-Trifluor-metil-2-bifenil-karbaldehid
Egy száraz palackban elhelyezett 1,23 g (50,7 mmól) magnéziumforgácshoz nitrogénlégkörben 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk. Az elegyhez mechanikai keverés közben hozzácsepegretjük 1,22 g (6,5 mmól) 1,2-bróm-etán 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után 3,00 g (13,0 mmól) 2-bróm-benzaldehid-dimetilacetál és 2,44 g (13,0 mmól) 1,2-dibróm-etán 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az elegyhez olyan ütemben, hogy az elegy enyhe forrásban maradjon visszafolyató hűtő alatt. E művelet befejezése után újabb 1,22 g (6,5 mmól)
1,2-dibróm-etán 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk cseppenként az elegyhez, amelyet azután további 20 percig forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet egy lombikra szerelt adagolótölcsérbe dekantáljuk; e lombikba előzőleg 2,72 g (10,0 mmól) 4-jód-benzotrifluorid és 0,21 g (0,9 mmól) jód-(4-trifluor-metil)-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II) 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát vittük be és ezt az oldatot a fenti reakcióelegy hozzácsepegtetése közben viszszafolyató hűtő alatti forrásban tartjuk. Az elegyet
1,5 óra hosszat tovább forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása közben, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, 30 ml 3 n sósavoldatot adunk hozzá és a tetrahidrofuránt egy forgó rendszerű bepárlóban elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres kivonatot 20 ml 3 n sósavoldattal, majd négyszer 25-25 ml vízzel, végül pedig 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal
189 569 mossuk. Az éteres oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, aktívszénnel derítjük, leszűrjük és bepároljuk; maradékként 3,41 g sötétsárga olajat kapunk, ezt „Waters Prep 500 HPLC” alkalmazásával nagynyomású kromatográfiának vetjük alá, diklór-metán és hexán 1 : 1 arányú elegyével. Az oldószert ezután elpárologtatjuk és a terméket elkülönítjük; 2,41 g 4'-trifluor-metil-2bifenil-karbaldehidet (az elméleti hozam 96,4%-a) kapunk világossárga olaj alakjában.
Ή-NMR (CDCIj): 7,6 (multiplett, 7, Ar—H), 8,0 (multiplett, 1,3—H), 9,9 (szingulett, 1,—CHO).
Elemzési adatok: a C14H,F3O képlet alapján számított értékek: C 67,20%,H 3,62%, talált értékek: C 67,39%,H 3,69%.
d) 4'-Trifluor-metil-2-bifenil-karbonsav
1,08 g (4,32 mmól) 4'-trifluor-metil-2-bifenilkarbaldehid 15 ml terc-butanollal készített oldatához 80 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk 0,89 g (5,62 mmól) kálium-permanganát 25 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 80 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, 2 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a kivált mangán-dioxidot szűréssel eltávolítjuk. A szürletet 15 ml vízzel hígítjuk és 6n sósavval megsavanyítjuk, amikoris a kívánt termék kiválik. Ily módon 1,05 g4'-trifluor-metil-2-bifenil-karbonsavat (az elméleti hozam 91,2%-a) kapunk, ezt a nyers terméket 15 ml 0,3 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, az oldatot aktívszénnel derítjük, leszűrjük és a szűrlétből a tisztított terméket 6 n sósavval leválasztjuk. 0,85 g tisztított 4'-trifluor-metil-2-difenilkarbonsavat (az elméleti hozam 85%-a) kapunk.
Ή—NMR (CDC13): 7,5 (multiplett, 7, Ar—H), 8,0 (multiplett, 1, 3—H), 9,5 (széles szingulett, 1, -COOH).
5. példa
2-(4-Trifluor-tnetiTfenil)-benzoesav előállítása
Egy lapátos keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel felszerelt és vízfürdőre helyezett, 12 literes, 3-nyakú gömblombikba 2,5 liter vizet töltünk, hozzáadunk 825 g szemcsés kálium-hidroxidot és oldódásig keverjük. Az oldathoz 1267 g 2-(4-trifluor-metil-fenil)-benzoesav-metilésztert és 2,5 liter etanolt adunk. A kb. 48 °C-ra felmelegedett elegyet (amelynek forráspontja 80-83 °C) fél óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük, oly módon, hogy a reakcióelegy 1 mlnyi mintáját 25 ml etanollal hígítjuk és 5 pl mennyiséget egy Whatman K.C18F fordítottfázisú lemezre cseppentünk. Ugyanakkor 50 pg 2-(4-trifluormetil-fenil)-benzoesavat és kb. 2 pg kiindulási észtert is felviszünk a lemezre. Futtatószerként metanol, acetonitril Is 0,1 mólosecetsavoldat 70 : 10 : 2 arányú elegyét alkalmazzuk; a reakció befejeztével a kiindulási észter (Rr = 0,66) már nem mutatkozik a reakcióelegy kromatogramjában.
Ekkor a készüléket visszafolyatásról desztillációra állítjuk át vákuum alkalmazásával; kg. 2250 ml oldószer ledesztillálása után félszilárd maradék marad a lombikban. Ehhez (melegítés vagy fűtés alkal6 mazása nélkül) 1400 g jeget adunk és addig keverjük, míg oldatot nem kapunk. Az oldathoz 4 liter etil-acetátot adunk. A kb. 30 ’C hőmérsékletű elegyhez igen lassú áramban tömény sósavat csurgatunk; kb. 1,0-1,1 liter sósav hozzáadása szükséges ahhoz, hogy a vizes fázis 1,5-2,5 pH-értéket érjen el, miközben az elegy hőmérséklete kb. 10 ’Cszal, 40 °C körülire emelkedik. A fázisokat szétválni hagyjuk, majd az alsó, vizes fázist elkülönítjük és összesen 2,5 liter éti'-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatot 2 liter vízzel mossuk, az alsó, vizes réteget eltávolítjuk, és az etilacetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a szűrletet egy 12 literes 3-nyakú gömblombikba visszük és az oldószert vákuum alkalmazásával .ledesztilláljuk. A sűrű szirupszerü vagy félszilárd maradékhoz rögtön hozzáadunk 5 liter eiklohexánt és a kapott zagyot élénk keverés közben 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd jégfürdöben kb. 5 ’Cra hütjük és keverés közben 2 óra hosszat 5-10 ’C hőmérsékleten tartjuk. A szilárd részt 24 cm átmérőjű szűrő alkalmazásával kiszűrjük, a szűrön maradt terméket 500-500 ml hideg ciklohexánnal kétszer mossuk és vákuumban, 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 1052 g 2-(4-trifluor-metilfenil)-benzoesavat kapunk, amely 167-169’C-on olvad. A termék nagynyomású folyadék-kromatográfiásan mért tisztasága 96-99%.
példa
Az 1. példában leirt módszerrel az alábbi hasonló vegyületeket állítottuk elő a megfelelő kiindulási vegyületekböl:
2-(4-bróm-fenil)-benzoesav, op.: 156-158 ’C,
2-(4-metoxi-fenil)-benzoesav, op.: 145-147’C,
2-(4-íluor-fenil)-benzoesav, op.: 130-132’C,
2-(4-metil-fenil)-benzoesav, op. : 148-150’C,
2-(4-klór-fenil)-benzoesav, op.: 166,5-167,5 ’C,
2-(4-etil-fenil)-benzcesav, op.: 129-131 ’C,
2-(4-izopropil-fenil)-benzoesav, op.: 106,5— 107,5’C,
2-(4-terc-butil-feniI)-benzoesav, op.: 129131,5’C, l-(4-trifluor-metil-fenil)-2-naftoesav, op.: 227—
228,5 ’C, l-(4-etil-fenil)-2-naftoesav, op.: 152-154’C.
7.példa
2- (4-Trifluor-metil-fenil) -benzoesav hatása hiperkoleszterinémiás patkányon
Hím patkányokon hiperkoleszterinémiát váltottunk ki 0,4% koleszterin és 0,2% nátrium-klorátot tartalmazó 3 napi étrend után. Egy-egy vizsgált csoport 4 patkányból állt. A vizsgálandó vegyületet orálisan adtuk be kétszer naponta 3 napon keresztül, majd a 4. napon egy adagot adtunk be a vizsgált vegyületből. A kontroli-csoport állatai csak a vivőanyagként alkalmazott metil-cellulózt kapták, hatóanyag nélkül. A koleszterintartalmú étrend alkalmazását és a vizsgált vegyülettel való kezelést
189 569 egyidejűleg kezdtük meg. Az állatoktól az étrendi kezelés és a vegyülettel való kezelés előtt vérmintát vettünk; ugyancsak vérmintát vettünk 3 nappal a kezelés 4. napján beadott utolsó hatóanyag adag beadása után. A vér-mintavétel mindenkor az állatok 4 órai koplaltatása után történt. A vérmintákban meghatároztuk az összes szérum-koleszterin tartalmat, a triglicerid-tartalmat és a nagysűrűségű lipoprotein-koleszterin tartalmat a Dow Diagnostics (Dow Chemical Co. Laboratories, Indianapolis, USA) módszere szerint, az e vállalat által szállított kísérleti felszerelés alkalmazásával. Az igen kis sűrűségű és a kis sűrűségű lipoprotein-koleszterin tartalmat az összes koleszterintartalom és a nagysűrűségű lipoprotein-koleszterin tartalom különbsége alapján számítottuk ki. A kísérleti eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze; összehasonlításul megadtuk a klofibrát - 2-(p-klór-fenoxi)-2-metil-propionsav-etilészter - hatóanyaggal ugyanilyen körülmények között mért összes szérum-koleszterin- és triglicerid-tartalmat; a vizsgált hatóanyag 2-(4-trifluor-metil-fenil)-benzoesav volt. A II. táblázatban a 2-(4-trifulor-metil-fenil)-benzoesavval és összehasonlításul klofibráttal történő kezelés esetén mért nagysűrűségű lipoprotein-koleszterin tartalmat és a fenti módon számított igen kis sűrűségű és kis sűrűségű lipoprotein-koleszterin tartalmat adtuk meg.
/. táblázat
Étrend által kiváltott hiperkoleszterinémia gátlása
| Hatóanyag | Adag mg/kg/nap | Eltérés a kontrolitól, % koleszterin triglicerid | |
| 2-(4-trifluor- metil-fenil)- benzoesav | 150 | -40 | -60 |
| 2-(4-trifluor- metil-fenil)- benzoesav | 100 | -51 | -57 |
| 2-(4-trifluor- metil-fenil)- benzoesav 2-(4-trifluor- metil-fenil)- | 50 | -56 | -53 |
| benzoesav | 25 | -40 | -43 |
| klofibrát | 200 | -28 | -40 |
| klofibrát | 100 | 0 | -33 |
| klofibrát | 50 | 0 | -31 |
| klofibrát | 25 | 0 | 0 |
| II. tábla | izat | ||
| Vegyület | Adag | Eltérés a kontrolitól, % |
mg/kg/nap igen kis és nagysürükis sűrűsé- ségű lipogü lipo- proteinprotein- koleszkoleszt. térin
2-(4-trifluor- 150 —52 — 15 metil-fenil)benzoesav
II. táblázat folytatása
| Vegyület | Adag mg/kg/nap | Eltérés a kontrolitól, % | |
| igen kis és kis sűrűségű lipoproteinkoleszt. | nagysűrűségü lipoprotein- koleszterin · | ||
| 2-(4-trifluor- metil-fenil)- benzoesav | 50 | -64 | + 10 |
| 2-(4-trifluor- metil-fenil)- benzoesav | 25 | -46 | - 6 |
| klofibrát | 200 | - 29 | -28 |
| klofibrát | 100 | 0 | -21 |
8. példa
Az (IA) általános képletű vegyületek hatása a koleszterin- és triglicerid-szintre patkányokon
Az előző példában leírt módszerrel különböző 25 (IA) általános képletű vegyületeknek a koleszterinés triglicerid-szint csökkentésére való képességét vizsgáltuk patkányokon. Az egyes vegyületeket hatásosság szempontjából a klofibráttal hasonlítottuk össze. A kapott eredményeket az alábbi III. táblá30 zatban foglaltuk össze.
A táblázatban alkalmazott jelölés: In = inaktív a vizsgált adagban; A = aktivitás nagyobb, mint a klofibráté; M = aktivitás egyenlő a klofibrátéval vagy annál kisebb.
III. táblázat
| Hatóanyag | Koleszterin- szint | Triglicerid | |
| 40 | R az (IA) képletben | csökkentése | |
| cf3- | A | A | |
| n—C4H9— | A | A | |
| ch3o- | M | A | |
| 45 | F— | In | M |
| CH3235M | M | M | |
| Cl— | M | In | |
| C2H5- | A | A | |
| í-C3H7- | A | A | |
| 50 | tere—C4H9— | M | A |
9. példa
Gyógyszerkészítmények előállítása
a) Kapszulák (I) képletű hatóanyag 150,0 mg kukoricakeményítő 45,0 mg sztearinsav 12,0 mg tejcukor 93,0 mg gO A finoman elosztott (I) képletű hatóanyagot öszszekevérjük a porított tejcukorral, kukoricakeményítővel és sztearinsavval és ezt a porkeveréket kemény zselatin-kapszulákba töltjük.
b) Szirup (I) képletű hatóanyag nátriurnsó
189 569 alakjában (egyenértékű 150 mg szabad savval) 162,4 mg glicerin 500,0 mg szacharóz 3500,0 mg ízesítőszer q.s.
színezöszer q.s.
tartósítószer 0,1% tisztított víz q.s. 5,0 ml-re
Az (I) általános képletű vegyűlet nátriumsóját és a szacharózt a glicerin és a tisztított víz egy részének elegyében oldjuk. A tisztított víz egy további részében forrón feloldjuk a színezőszert. A két oldatot összekeverjük és lehűtjük, majd hozzáadjuk az ízesítőszert és a keveréket további tisztított vízzel a kívánt végső térfogatra töltjük fel. Az így kapott szirupot alaposan összekeverjük.
c) Tabletták (I) képletű hatóanyag nátriumsó alakjában (egyenértékű 150 mg szabad savval) 162,4 mg kukoricakeményítő 30,0 mg tejcukor 87,6 mg magnézium-sztearát 3,0 mg polivinil-pirrplidon 6,0 mg sztearinsav 12,0 mg
Az (I) általános képletű vegyűlet nátriumsóját finoman porítjuk és alaposan összekeverjük az ugyancsak porított kukoricakeményitövel és tejcukorral. A kapott porkeveréket a polivinil-pirrolidon tisztított vízzel készített oldatával megnedvesítjük, denaturált alkoholt adva hozzá és a nedves keveréket szemcsésítjük. A szemcséket megszárítjuk, majd összekeverjük a porított sztearinsavval és magnézium-sztearáttal. Az így kapott keveréket azután 300 mg egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk.
d) Tabletták (I) képletű hatóanyag 150,0 mg kukoricakeményítő 30,0 mg tejcukor 100,0 mg magnézium-sztearát 2,0 mg polivinil-pirrolidon 6,0 mg sztearinsav 12,0 mg
Az (1) általános képletnek megfelelő hatóanyagot finoman porítjuk és alaposan összekeverjük az ugyancsak porított kukoricakeményitövel és tejcukorral. A kapott porkeveréket a polivinil-pirrolidon tisztított vízzel készített oldatával megnedvesítjük, denaturált alkoholt adva hozzá és a nedves keveréket szemcsésítjük. A szemcséket megszárítjuk, majd összekeverjük a porított sztearinsavval és magnézium-sztearáttal. Az így kapott keveréket azután 300 mg egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk.
10. példa Toxikusság
A 2-(4-trifluor-meti)-fenil)-benzoesav patkányoknak orálisan beadva, 1 g/kg testsúly adagnagyságig menő adagokban történő beadása esetén letális hatás nem volt tapasztalható.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű 2-(helyettesített fenil)-benzoesavak - ebben a képletbenR’ 2-5 szénatomos alkilcsoportot, halogénatomot, 1-4 szénatomos perhalogén-alkil-csoportot vagy fenilcsoportot, Ar egy (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoportot képvisel - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű vegyületböl aholR1 jelentése a fentivel egyező,Ar' egy (e), (f), (g) vagy (h) általános képletű csoportot és ezekbenZ egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített oxazolinilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-cso portot képvisel - a védőcsoportot karboxilcsoporttá hidrolizáljuk, vagyh) valamely (III) általános képletű vegyületet aholR1 jelentése a fentivel egyező,Ar egy (j), (k), (1) vagy (m) általános képletű csoportot és ezekbenR2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkílcsoportot képvisel - szelektíven oxidálunk, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a szükebbkörü (IA) vagy (IB) általános képletnek megfelelő vegyületek - ahol R1 jelentése megegyezik az I. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy Ar' helyén (e) vagy (f), illetőleg Ar helyén (j) vagy (k) általános képletű csoportot tartalmazó (II) illetőleg (III) általános képletű kiindulási vegyületet - ezekben a képletekben R1, Z és R2 a fenti jelentésüek - alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás az (IA) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentés a fentivel egyező - előállítására, azzal jellemezve, hogy Ar' helyén (e), illetőleg Ar helyén (j) általános képletű csoportot tartalmazó (II). illetőleg (III) általános képletű kiindulási vegyületet - ezekben a képletekben R1, Z és R2 a fenti jelentésüek - alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás az R1 helyén 2-5 szénalomos alkilcsoportot vagy trifluor-metilcsoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy R* helyén az itt említett csoportok valamelyikét tartalmazó (II), illetőleg (III) általános képletű kiindulási vegyületet - ahol Ar' illetőleg Ar a 3. igénypontban megadott jelentésüek - alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-triíluormetil-fenil)-benz.oesav vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy R1 helyén trifluor-metil-csoporlot, Ar', illetőleg Ár helyén pedig (e), illetőleg (j) általános képletű csoportot tartalmazó (11 1, illetőleg (111) általános képletű kiindulási vegyületet - ezekben a képletekben Z és R2 a fenti jelentésüek - alkalmazunk.
- 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás2-(4-etil-fenil (-benzoesav,2-(4-izopropil-fenil)-benzoesav,2-(4-n-butil-fenil (-benzoesav.-8189 569 • 12-(4-terc-butil-feniI)-benzoesav,2-(4-bifenil)-benzoesav,1 -(4-trifluor-metil-fenil)-2-naftoesav vagy1 -(4-etil-fenil)-2-naftoesav, vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk‘az eljárásban.
- 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. vagy 2. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet - ebberi a képletben R1 és Árjelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverve, gyógyászati felhasználásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(4-trifluor-metil-fenil)benzoesavat vagy ennek gyógyászati felhasználásra alkalmas sóját alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24269881A | 1981-03-11 | 1981-03-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU189569B true HU189569B (en) | 1986-07-28 |
Family
ID=22915838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU82741A HU189569B (en) | 1981-03-11 | 1982-03-10 | Process for preparing 2-substituted phenyl/-benzoic acids and pharmaceutical compositons containing such compounds as active substances |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0059983B1 (hu) |
| JP (1) | JPS57159740A (hu) |
| KR (1) | KR880001451B1 (hu) |
| AT (1) | AT377974B (hu) |
| AU (1) | AU558909B2 (hu) |
| CA (1) | CA1195694A (hu) |
| DE (1) | DE3271613D1 (hu) |
| DK (1) | DK104382A (hu) |
| FI (1) | FI820825L (hu) |
| GB (1) | GB2095663B (hu) |
| HU (1) | HU189569B (hu) |
| IE (1) | IE52630B1 (hu) |
| IL (1) | IL65219A (hu) |
| IT (1) | IT1200923B (hu) |
| MC (1) | MC1454A1 (hu) |
| NZ (1) | NZ199968A (hu) |
| ZA (1) | ZA821591B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5967246A (ja) * | 1982-09-10 | 1984-04-16 | ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド | 置換ビフエニル化合物 |
| US4578522A (en) * | 1983-08-31 | 1986-03-25 | Eaddy Iii John F | Biaryl aldehyde |
| US6189055B1 (en) * | 1991-06-26 | 2001-02-13 | Smartdisk Corporation | Multi-module adapter having a plurality of recesses for receiving a plurality of insertable memory modules |
| US6089459A (en) * | 1992-06-16 | 2000-07-18 | Smartdiskette Gmbh | Smart diskette device adaptable to receive electronic medium |
| US6325291B1 (en) | 1994-04-19 | 2001-12-04 | Smarrt Diskette Gmbh | Apparatus and method for transferring information between a smart diskette device and a computer |
| FR2766821A1 (fr) * | 1997-07-29 | 1999-02-05 | Sanofi Sa | Derives de 1,3-oxazolinyl-biphenyle, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| DE19908504C2 (de) * | 1999-02-26 | 2003-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Großtechnisches Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Biphenyl-2-carbonsäure durch Verseifen eines (2-Oxazolinyl)-2-biphenyl-Derivats mit Salzsäure |
| US6369271B1 (en) | 1999-02-26 | 2002-04-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for preparing derivatives of biphenyl-2-carboxylic acid |
| GB2351081A (en) * | 1999-06-18 | 2000-12-20 | Lilly Forschung Gmbh | Pharmaceutically active imidazoline compounds and analogues thereof |
| US20010020110A1 (en) * | 2000-02-02 | 2001-09-06 | Tetsuya Shintaku | Production methods of alpha, alpha, alpha-trifluoromethylphenyl-substituted benzoic acid and intermediate therefor |
| DE10101150A1 (de) | 2001-01-12 | 2002-07-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung trifluormethyl-substituierter Biphenylcarbonsäuren und neue trichlormethyl-und trifluormethyl-substituierte Biphenylcarbonitrile |
| WO2005080373A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-09-01 | Pfizer Products Inc. | Substituted quinoline compounds |
| RU2484117C2 (ru) * | 2011-03-30 | 2013-06-10 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) | Применение производных 4-бифенилкарбоновой кислоты в качестве органического механолюминесцентного материала и механолюминесцентная композиция |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB669756A (en) * | 1949-03-30 | 1952-04-09 | Monsanto Chemicals | Improvements in or relating to new methods of conducting the grignard synthesis |
| US2888485A (en) * | 1956-05-14 | 1959-05-26 | Exxon Research Engineering Co | Preparation of diphenic acid |
| US3966978A (en) * | 1975-04-25 | 1976-06-29 | American Cyanamid Company | 4-Biphenylacetic acid as an inhibitor of platelet aggregation |
| GB1543964A (en) * | 1976-04-08 | 1979-04-11 | Ici Ltd | Method of antagonising herbicides on soyabean and cotton |
-
1982
- 1982-03-10 CA CA000397976A patent/CA1195694A/en not_active Expired
- 1982-03-10 DE DE8282101912T patent/DE3271613D1/de not_active Expired
- 1982-03-10 GB GB8206971A patent/GB2095663B/en not_active Expired
- 1982-03-10 MC MC821579A patent/MC1454A1/xx unknown
- 1982-03-10 ZA ZA821591A patent/ZA821591B/xx unknown
- 1982-03-10 FI FI820825A patent/FI820825L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-03-10 EP EP82101912A patent/EP0059983B1/en not_active Expired
- 1982-03-10 HU HU82741A patent/HU189569B/hu unknown
- 1982-03-10 IE IE539/82A patent/IE52630B1/en unknown
- 1982-03-10 NZ NZ199968A patent/NZ199968A/en unknown
- 1982-03-10 AU AU81242/82A patent/AU558909B2/en not_active Ceased
- 1982-03-10 DK DK104382A patent/DK104382A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-03-10 IL IL65219A patent/IL65219A/xx unknown
- 1982-03-10 IT IT47965/82A patent/IT1200923B/it active
- 1982-03-10 KR KR8101053A patent/KR880001451B1/ko active
- 1982-03-10 AT AT0095282A patent/AT377974B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-11 JP JP57038842A patent/JPS57159740A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3271613D1 (en) | 1986-07-17 |
| ATA95282A (de) | 1984-10-15 |
| GB2095663B (en) | 1985-03-27 |
| IL65219A0 (en) | 1982-05-31 |
| IT8247965A0 (it) | 1982-03-10 |
| KR830008676A (ko) | 1983-12-14 |
| KR880001451B1 (ko) | 1988-08-10 |
| EP0059983B1 (en) | 1986-06-11 |
| EP0059983A1 (en) | 1982-09-15 |
| IE52630B1 (en) | 1988-01-06 |
| FI820825L (fi) | 1982-09-12 |
| AU8124282A (en) | 1982-09-16 |
| DK104382A (da) | 1982-09-12 |
| MC1454A1 (fr) | 1983-02-01 |
| AT377974B (de) | 1985-05-28 |
| CA1195694A (en) | 1985-10-22 |
| IE820539L (en) | 1982-09-11 |
| NZ199968A (en) | 1985-10-11 |
| IT1200923B (it) | 1989-01-27 |
| IL65219A (en) | 1986-03-31 |
| GB2095663A (en) | 1982-10-06 |
| ZA821591B (en) | 1983-10-26 |
| AU558909B2 (en) | 1987-02-12 |
| JPS57159740A (en) | 1982-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BE1001668A5 (fr) | Derives de tetrahydronaphtalene. | |
| EP0163317B1 (en) | quinone derivatives, method and use of preparing same, and pharmaceutical composition | |
| EP0003901B1 (en) | 3-(imidazol-1-ylalkyl)indoles as selective inhibitors of thromboxane synthetase,pharmaceutical compositions thereof, and methods for preparing them | |
| HU189569B (en) | Process for preparing 2-substituted phenyl/-benzoic acids and pharmaceutical compositons containing such compounds as active substances | |
| EP0299761B1 (en) | Anti-inflammatory aryl derivatives | |
| JP2848375B2 (ja) | ピラゾリル誘導体及びその製造方法 | |
| JP2001521485A (ja) | 鎌状赤血球症のためのトリアリールメタン化合物 | |
| US4336397A (en) | 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis | |
| KR100513302B1 (ko) | 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 이의 제조방법및 용도 | |
| FR2762514A1 (fr) | Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation | |
| US4950818A (en) | Method for treating ulcer | |
| US4337258A (en) | 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis | |
| JPH0379336B2 (hu) | ||
| US5041444A (en) | Benzoxepin derivatives | |
| JP2008201783A (ja) | 鎌状赤血球症のためのトリアリールメタン化合物 | |
| HU176276B (en) | Process for preparing 0-hydroxy-benzophenones and their derivatives with antiallergic activity further pharmaceutical preparations containing thereof | |
| JPH0597839A (ja) | ホスホリパーゼａ２阻害剤としてのテトロン酸誘導体およびチオテトロン酸誘導体 | |
| FR2521992A1 (fr) | Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments | |
| US4578522A (en) | Biaryl aldehyde | |
| JPS6334862B2 (hu) | ||
| US5464865A (en) | 4-aryl- and 4-arylthio-5-hydroxy-2(5H)-furanones as inhibitors of phospholipase A2 | |
| EP0351214A1 (en) | Anti-inflammatory aryl derivatives | |
| US3983240A (en) | Compositions and method for treating mycoses | |
| US3880932A (en) | 4-(2-Naphthyl)-4-alkyl-3-buten-2-ones | |
| JP3357378B2 (ja) | 糖尿病処置用のオキシランカルボン酸 |