JPS6127039B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は新規抗生物質SF―1902A2,A3,A4又
はA5物質及びそれらの製造法に関するものであ
る。 更に詳しく述べると本発明はストレプトミセス
属に属するSF―1902A2,A3,A4又はA5物質生産
菌を培地に培養し、得られた培養物から採取され
る新抗生物質SF―1902A2,A3,A4又はA5物質に
関し、またそれらの製造法に関するものである。 本発明者らは先に本発明者らが見出したストレ
プトミセスハイグロスコピカスSF―1902株(微
工研菌寄第3277号)の培養生産物であるSF―
1902物質(特開昭52−64491号)について詳細に
検討した結果、主成分であるSF―1902物質の他
に、少なくとも4種の類似抗生物質が存在してい
ることを見出し、さらにこれらの抗生物質は夫々
単離し得ることを知り、本発明を完成した。そし
てこれらの新抗生物質を夫々SF―1902A2,A3,
A4及びA5物質と命名した。 従つて第一の本発明の要旨とするところは、 (A) 中性物質で無色無定形の粉末は105〜108℃の
融点を有し、クロロホルム中での比旋光度は
〔α〕20 D―18゜(1%、クロロホルム)であり、
元素組成が重量比で炭素57.02%、水素8.35
%、窒素10.95%、酸素23.68%(差)であり、
分子量は蒸気圧法で630を示し、添付図面の第
2図に示す赤外部吸収スペクトルを有し、紫外
部吸収スペクトルは末端吸収を示し、水に不
溶、ヘキサンに難溶、メタノール、アセトン、
ベンゼン、クロロホルムに可溶であり、過マン
ガン酸カリウム、ヨウ素反応に陽性であり、ニ
ンヒドリン、塩化鉄反応に陰性であり添付図面
第1図に示した庫性能液体クロマトグラムに於
て、保持時間12.8分を有することを特徴とする
新抗生物質SF―1902A2物質と、 (B) 中性の物質で、60%アセトニトリルより結晶
化したものは111―114℃の融点を有する無色針
状晶を示し、クロロホルム中での比旋光度は
〔α〕20 D―20゜(0.9%、クロロホルム)であ
り、元素組成が重量比で炭素57.73%、水素
8.59%、窒素10.81%、酸素22.87%(差)であ
り、分子量は蒸気圧法で640を示し、添付図面
の第3図に示す赤外部吸収スペクトルを有し、
紫外部吸収スペクトルは末端吸収を示し、水に
不溶、ヘキサンに難溶、メタノール、アセト
ン、ベンゼン、クロロホルムに可溶であり、過
マンガン酸カリウム、ヨウ素反応に陽性であ
り、ニンヒドリン、塩化鉄反応に陰性であり、
添付図面第1図に示す高性能液体クロマトグラ
ムに於て保持時間15.6分を有することを特徴と
する新抗生物質SF―1902A3物質と、 (C) 中性物質で無色無定形の粉末は102〜105℃の
融点を有し、クロロホルム中での比旋光度は
〔α〕20 D―15゜(0.7%、クロロホルム)であ
り、元素組成が重量比で炭素59.02%、水素
8.75%、窒素10.34%、酸素21.89%(差)であ
り、分子量は蒸気圧法で650を示し添付図面の
第4図に示す赤外部吸収スペクトルを有し、紫
外部吸収スペクトルは末端吸収を示し、水に不
溶、ヘキサンに難溶、メタノール、アセトン、
ベンゼン、クロロホルムに可溶であり、過マン
ガン酸カリウム、ヨウ素反応に陽性であり、ニ
ンヒドリン、塩化鉄反応に陰性であり添付図面
第1図に示す高性能液体クロマトグラムに於て
保持時間22分を有することを特徴とする新抗生
物質SF―1902A4物質と、 (D) 中性物質で60%アセトニトリルより結晶化し
たものは、113〜117℃の融点を有する無色針状
晶でありクロロホルム中での比旋光度は〔α〕
20 D―17゜(0.7%、クロロホルム)であり、元
素組成が重量比で炭素59.85%、水素8.85%、
窒素10.30%、酸素21.0%(差)であり、分子
量は質量分析法で683を示し、添付図面第5図
に示す赤外部吸収スペクトルを有し、紫外部吸
収スペクトルは末端吸収を示し、水に不溶、メ
タノール、アセトン、ベンゼン、クロロホルム
に陽性であり、ニンヒドリン、塩化鉄反応に陰
性であり、添付図面第1図に示す高性能液体ク
ロマトグラムに於て、保持時間26.2分を有する
ことを特徴とし下記の構造: を有する新抗生物質SF―1902A5物質とから成る
群から選ばれた新抗生物質にある。 また第二の本発明の要旨とするところは、スト
レプトミセス属に属するSF―1902A2物質生産
菌、SF―1902A3物質生産菌、SF―1902A4物質又
はSF―1902A5物質生産菌を培養し、得られた培
養物からSF―1902A2,A3,A4又はA5物質を採取
することからなる新抗生物質SF―1902A2,A3,
A4又はA5物質の製造法にある。 用いられるSF―1902A2生産菌は、SF―1902物
質生産能、SF―1902A3物質生成能、SF―1902A3
物質生産能及びSF―1902A5物質生産能を兼備す
るもの、例えばストレプトミセス・ハイグロスコ
ピカスSF―1902株であることができる。 本発明の方法で使用されるストレプトミセス属
に属するSF―1902―A2,―A3,―A4又は―A5の
物質生産菌の一例としては、本発明者らによつて
兵庫県明石市の土壌から新たに分離され、ストレ
プトミセス・ハイグロスコピクス・SF―1902と
命名された菌株がある。この菌株は微生物工業研
究所にストレプトミセス・エスピー・SF―1902
として寄託されている(微工研菌寄第3277号)。 ストレプトミセス・ハイグロスコピクス・SF
―1902株の菌学的性質は次の通りである。 形態 気菌糸はスターチ寒天、オートミール寒天等で
豊富に着生し、胞子形成も良好である。分枝は単
純分枝で車軸分枝はみられない。気菌糸の先端は
らせん状となる。培養後期(14〜21日培養)に気
菌糸上に湿つた黒色の部分(いわゆるハイグロス
コピツク エリア)が出現する。菌核形成は認め
られない。電子顕微鏡で観察すると胞子の表面構
造はしわ状(warty)である。胞子の区切りが不
明なため、個々の胞子の形状はわからない。胞子
の巾は0.5〜0.7ミクロンである。連鎖数も数えら
れないが10胞子以上は連鎖していると思われる。 各種培地上の生育状態 次表に示す通りである。
はA5物質及びそれらの製造法に関するものであ
る。 更に詳しく述べると本発明はストレプトミセス
属に属するSF―1902A2,A3,A4又はA5物質生産
菌を培地に培養し、得られた培養物から採取され
る新抗生物質SF―1902A2,A3,A4又はA5物質に
関し、またそれらの製造法に関するものである。 本発明者らは先に本発明者らが見出したストレ
プトミセスハイグロスコピカスSF―1902株(微
工研菌寄第3277号)の培養生産物であるSF―
1902物質(特開昭52−64491号)について詳細に
検討した結果、主成分であるSF―1902物質の他
に、少なくとも4種の類似抗生物質が存在してい
ることを見出し、さらにこれらの抗生物質は夫々
単離し得ることを知り、本発明を完成した。そし
てこれらの新抗生物質を夫々SF―1902A2,A3,
A4及びA5物質と命名した。 従つて第一の本発明の要旨とするところは、 (A) 中性物質で無色無定形の粉末は105〜108℃の
融点を有し、クロロホルム中での比旋光度は
〔α〕20 D―18゜(1%、クロロホルム)であり、
元素組成が重量比で炭素57.02%、水素8.35
%、窒素10.95%、酸素23.68%(差)であり、
分子量は蒸気圧法で630を示し、添付図面の第
2図に示す赤外部吸収スペクトルを有し、紫外
部吸収スペクトルは末端吸収を示し、水に不
溶、ヘキサンに難溶、メタノール、アセトン、
ベンゼン、クロロホルムに可溶であり、過マン
ガン酸カリウム、ヨウ素反応に陽性であり、ニ
ンヒドリン、塩化鉄反応に陰性であり添付図面
第1図に示した庫性能液体クロマトグラムに於
て、保持時間12.8分を有することを特徴とする
新抗生物質SF―1902A2物質と、 (B) 中性の物質で、60%アセトニトリルより結晶
化したものは111―114℃の融点を有する無色針
状晶を示し、クロロホルム中での比旋光度は
〔α〕20 D―20゜(0.9%、クロロホルム)であ
り、元素組成が重量比で炭素57.73%、水素
8.59%、窒素10.81%、酸素22.87%(差)であ
り、分子量は蒸気圧法で640を示し、添付図面
の第3図に示す赤外部吸収スペクトルを有し、
紫外部吸収スペクトルは末端吸収を示し、水に
不溶、ヘキサンに難溶、メタノール、アセト
ン、ベンゼン、クロロホルムに可溶であり、過
マンガン酸カリウム、ヨウ素反応に陽性であ
り、ニンヒドリン、塩化鉄反応に陰性であり、
添付図面第1図に示す高性能液体クロマトグラ
ムに於て保持時間15.6分を有することを特徴と
する新抗生物質SF―1902A3物質と、 (C) 中性物質で無色無定形の粉末は102〜105℃の
融点を有し、クロロホルム中での比旋光度は
〔α〕20 D―15゜(0.7%、クロロホルム)であ
り、元素組成が重量比で炭素59.02%、水素
8.75%、窒素10.34%、酸素21.89%(差)であ
り、分子量は蒸気圧法で650を示し添付図面の
第4図に示す赤外部吸収スペクトルを有し、紫
外部吸収スペクトルは末端吸収を示し、水に不
溶、ヘキサンに難溶、メタノール、アセトン、
ベンゼン、クロロホルムに可溶であり、過マン
ガン酸カリウム、ヨウ素反応に陽性であり、ニ
ンヒドリン、塩化鉄反応に陰性であり添付図面
第1図に示す高性能液体クロマトグラムに於て
保持時間22分を有することを特徴とする新抗生
物質SF―1902A4物質と、 (D) 中性物質で60%アセトニトリルより結晶化し
たものは、113〜117℃の融点を有する無色針状
晶でありクロロホルム中での比旋光度は〔α〕
20 D―17゜(0.7%、クロロホルム)であり、元
素組成が重量比で炭素59.85%、水素8.85%、
窒素10.30%、酸素21.0%(差)であり、分子
量は質量分析法で683を示し、添付図面第5図
に示す赤外部吸収スペクトルを有し、紫外部吸
収スペクトルは末端吸収を示し、水に不溶、メ
タノール、アセトン、ベンゼン、クロロホルム
に陽性であり、ニンヒドリン、塩化鉄反応に陰
性であり、添付図面第1図に示す高性能液体ク
ロマトグラムに於て、保持時間26.2分を有する
ことを特徴とし下記の構造: を有する新抗生物質SF―1902A5物質とから成る
群から選ばれた新抗生物質にある。 また第二の本発明の要旨とするところは、スト
レプトミセス属に属するSF―1902A2物質生産
菌、SF―1902A3物質生産菌、SF―1902A4物質又
はSF―1902A5物質生産菌を培養し、得られた培
養物からSF―1902A2,A3,A4又はA5物質を採取
することからなる新抗生物質SF―1902A2,A3,
A4又はA5物質の製造法にある。 用いられるSF―1902A2生産菌は、SF―1902物
質生産能、SF―1902A3物質生成能、SF―1902A3
物質生産能及びSF―1902A5物質生産能を兼備す
るもの、例えばストレプトミセス・ハイグロスコ
ピカスSF―1902株であることができる。 本発明の方法で使用されるストレプトミセス属
に属するSF―1902―A2,―A3,―A4又は―A5の
物質生産菌の一例としては、本発明者らによつて
兵庫県明石市の土壌から新たに分離され、ストレ
プトミセス・ハイグロスコピクス・SF―1902と
命名された菌株がある。この菌株は微生物工業研
究所にストレプトミセス・エスピー・SF―1902
として寄託されている(微工研菌寄第3277号)。 ストレプトミセス・ハイグロスコピクス・SF
―1902株の菌学的性質は次の通りである。 形態 気菌糸はスターチ寒天、オートミール寒天等で
豊富に着生し、胞子形成も良好である。分枝は単
純分枝で車軸分枝はみられない。気菌糸の先端は
らせん状となる。培養後期(14〜21日培養)に気
菌糸上に湿つた黒色の部分(いわゆるハイグロス
コピツク エリア)が出現する。菌核形成は認め
られない。電子顕微鏡で観察すると胞子の表面構
造はしわ状(warty)である。胞子の区切りが不
明なため、個々の胞子の形状はわからない。胞子
の巾は0.5〜0.7ミクロンである。連鎖数も数えら
れないが10胞子以上は連鎖していると思われる。 各種培地上の生育状態 次表に示す通りである。
【表】
【表】
表面の色及び可溶性色素はpHで変化しない。
スターチ寒天、オートミール寒天及びイーストス
ターチ寒天等で培養後期の気菌糸がハイグロスコ
ピツクとなる。 生理的性質 (1) 生育温度範囲:イースト・スターチ寒天培
地において20〜39℃の温度範
囲で生育する。 (2) ゼラチンの液化:20℃、21日培養で液化す
る。 (3) スターチの加水分解: 陽性(28℃) (4) 脱脂乳のペプトン化: 陽性(28℃) 陰性(37℃) 脱脂乳の凝固: 陰性(28℃,37℃) (5) メラニン様色素の生成: 陰性 炭素源の利用性(プリードハム、ゴツドリー
ブ寒天培地): D―グルコース、D―フラクトース、D―キシ
ロース、D―マンニトール、I―イノシトール、
L―アラビノース、ラムノース、シユクロース及
びラフイノースを全て利用して生育する。 上記のことからSF―1902株の菌学的特徴を要
約すると、気菌糸はらせん糸を形成し、胞子表面
構造はしわ状(warty)である。裏面の色調は淡
黄色〜黄褐色で特殊な色調はみられない。気菌糸
は灰色〜灰褐色で、培養後期にはハイグロスコピ
ツクエリアが観察される。グリセロール、アスパ
ラギン寒天及びグルコース・アスパラギン寒天で
黄色の可溶性色素の生成がみられる。有機培地で
のメラニン様色素は生成されない。 SF―1902株のこのような性状はストレプトミ
セス属の菌種の中でストレプトミセス・ハイグロ
スコピクス(Streptomyces hygroscopicus)の
性状と最も近似している。即ち、ストレプトミセ
ス・ハイグロスコピクスの特徴とされている次の
3点がSF―1902株に認められる。 (1)らせん糸を形成する、(2)灰褐色の気菌糸を着
生する、(3)気菌糸がハイグロスコピツクとなる。 ISP(インターナシヨナル・ストレプトミセ
ス・プロジエクト)の記載(International
Journal of Systematic Bacteriology 22巻、307
〜311頁、1972年)によるストレプトミセス・ハ
イグロスコピクスとSF―1902株を比較すると、
シユクロース及びラフイノースの利用性に相違点
が認められるが、その他の性状は極めてよく一致
している。 以上より明らかな通り、SF―1902株はISPの記
載株とは細部で若干相違するものの、基本性状が
よく一致することからストレプトミセス・ハイグ
ロスコピクスの種に属させることは妥当であり、
従つて本発明者らは、SF―1902株をストレプト
ミセス・ハイグロスコピクス・SF―1902
(Streptomyces hygroscopicus SF―1902)と命
名した。 SF―1902株は他のストレプトミセス属の菌株
の場合にみられるようにその性状が変化しやす
く、例えば、紫外線、エツクス線、高周波、放射
線、薬品等を用いる人工的変異手段で変異しうる
ものであり、このような変異株であつてもSF―
1902A2,A3,A4又はA5物質の生産能を有するス
トレプトミセス属の菌はすべて本発明の方法に使
用することが出来る。 本発明の方法では前記菌株を通常の微生物が利
用しうる栄養物を含有する培地で培養する。栄養
源としては、従来ストレプトミセス属の菌の培養
に利用されている公知のものが使用できる。例え
ば、炭素源としてグルコース、シユウクロース、
澱粉、グリセリン、水あめ、糖みつ、大豆油等を
使用しうる。また窒素源として大豆粉、小麦胚
芽、肉エキス、ペプトン、乾燥酵母、コーンステ
イープリカー、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウ
ム等を使用しうる。その他、必要に応じて、炭酸
カルシウム、食塩、塩化カリ、燐酸塩等の無機塩
類を添加するほか、菌の発育を助けSF―
1902A2,A3,A4又はA5物質(以下では、SF―
1902A物質と略称する)の生育を促進するごとき
有機及び無機物を適当に添加することが出来る。 培養法としては、一般抗生物質生産の方法と同
じく、液体培養法、特に深部培養法が最も適して
いる。培養は好気的条件下で行われ、培養に適当
な温度は25〜35℃であるが、多くの場合28℃付近
で培養する。SF―1902A物質の生産は振盪培
養、タンク培養共に2〜8日で蓄積が最高に達す
る。 SF―1902A物質の検定に当つては、次の方法
が用いられる。検定用培地としてマイシンアツセ
イ寒天培地を用いる。検定菌としてはエシエリヒ
ア・コリIAM1268株を用いる。SF―1902A物質
はこれを用いた検定において15.0〜200mcg/mlに
おいて濃度の対数と阻止円径との関係は直線関係
を示し、それぞれ11.5〜19.6mmの阻止円を与える
(ペーパーデイスク平板法)。 SF―1902A物質は後記するような理化学性状
を有するので、SF―1902A物質の採取に当つて
は、その性状を利用して抽出、精製することが出
来る。 即ち、SF―1902物質生産能とSF―1902A2,
A3,A4及びA5物質の生産能とを兼備する菌株の
培養によつて生産されたSF―1902A物質は菌体
を含む固型部分及び別された液体部分にSF―
1902物質と共に存在し、培養液中のSF―
1902A物質及びSF―1902物質は酢酸エチル、酢
酸ブチル、クロロホルム、n―ブタノール等の水
とまざらない有機溶媒で抽出することが出来る。
一方、固型部分中のSF―1902A物質及びSF―
1902物質はメタノール、エタノール、アセトン等
で抽出でき、また菌体を別することなく、培養
液から直接に有機溶媒に転溶することも出来る。 有機溶媒中の有効成分は減圧下に濃縮乾固した
後、SF―1902A物質及びSF―1902物質を溶解す
る有機溶媒にて抽出し、不溶物を除いたり、n―
ヘキサン等の如く、SF―1902A物質及びSF―
1902物質を溶解し難い有機溶媒で洗滌したり、ま
たSF―1902A物質及びSF―1902物質を溶解した
有機溶媒にn―ヘキサン等を添加してSF―
1902A物質とSF―1902物質との混合物を沈澱さ
せることにより、さらに純度を向上することがで
きる。 SF―1902A物質とSF―1902物質との混合物
(以下では、SF―1902組成物という)をさらに精
製するには、シリカゲル等の吸着剤やセフアデツ
クスLH―20などを用いるクロマトグラム法が有
効で、これらによりSF―1902組成物は白色粉末
として分離することができる。SF―1902A物質
をSF―1902物質(特開昭52−64491号)と分離す
るためには例えばSF―1902組成物をアセトニト
リルに溶解させ、次いで水を40%になるまで加え
冷所に放置することにより結晶としてSF―1902
物質が沈析するから、これを分離することが可能
である。 SF―1902物質とSF―1902A物質とよりなるSF
―1902組成物は通例、数種のアミノ酸と脂肪酸と
からなる数種の抗生物質の混合物であり、感染治
療目的には混合物として使用可能であるが、必要
があればシリカゲル表面にオクタデシルシランを
化学結合させたODS―シリカゲルを用いアセト
ニトリル―水(60:40)を溶媒として使用する逆
相高性能液体クロマトグラフイーでSF―1902物
質、SF―1902A2,A3,A4及びA5物質の各成分に
分離することが可能である。有機溶媒中の上記各
成分は通常、減圧下に濃縮乾固することによつて
粉末状に得られるが、含水アセトニトリルから結
晶化させることができるものもある。 本発明の方法で得られたSF―1902A2,A3,A4
及びA5物質の理化学的性状は次の通りである。 (A) SF―1902A2物質 1 性状:中性物質で無色粉末 2 融点:105―108℃ 3 比旋光度:〔α〕20 D=−18゜(1%、クロ
ロホルム) 4 元素分析 炭素57.02%、水素8.35% 窒素10.95% (重量比) 酸素23.68%(差) 5 分子量:630(蒸気圧法) 6 紫外部吸収スペクトル:末端吸収のみ 7 赤外部吸収スペクトル:KBrを用いて測定
した赤外部 吸収スペクトルは第2図に示す通りである。 8 溶解性:水に不溶、ヘキサンに難溶、メタ
ノール、アセトン、ベンゼン、ク
ロロホルムに可溶 9 高性能液体クロマトグラフイーに於る保持
時間:12.8分(μBondapak C18―Semi―
preparativeカラム、ウオータース社製、
アセトニトル―水70:30 流速1.7ml/分 10 呈色反応 陽性、ヨー素、過マンガンカリ
ウム陰性、ニンヒドリン、塩化
鉄反応 11 抗菌スペクトルは表に示した。 (B) SF―1902A3物質 1 性状:中性物質で、60%アセトニトリルか
ら結晶したものは、無色針状晶を示し
た。 2 融点:111〜114℃ 3 比旋光度:〔α〕20 D=−20℃(0.9%クロロ
ホルム) 4 元素分析:炭素57.73%、水素8.59%、窒
素10.81% (重量比)酸素22.87%(差) 5 分子量:640(蒸気圧法) 6 紫外部吸収スペクトル:末端吸収のみ 7 赤外部吸収スペクトル:KBrを用いて測定
した赤外部吸収スペクトルは第3図に示す通りで
ある。 8 溶解性:水に不溶、ヘキサンに難溶、メタ
ノール、アセトン、クロロホル
ム、ベンゼンに可溶 9 高性能液体クロマトグラフイーに於る保持
時間:15.6分 10 呈色反応:陽性、ヨー素、過マンガン酸カ
リウム 陰性:ニンヒドリン、塩化鉄反
応 11 抗菌スペクトルは表Iに示した。 (C) SF―1902A4物質 1 性状:中性物質で無色無定形粉末 2 融点:102〜105℃ 3 比旋光度:〔α〕20 D=−15゜(0.7%、クロ
ロホルム) 4 元素分析:炭素59.02%、水素8.75%、窒
素10.34%、酸素21.89%(差) 5 分子量:650(蒸気圧法) 6 紫外部吸収スペクトル:末端吸収のみ 7 赤外部吸収スペクトル:KBrを用いて測定
した赤外部吸収スペクトルは第4図に示す
通りである。 8 溶解性:水に不溶、ヘキサンに難溶、メタ
ノール、アセトン、クロロホル
ム、ベンゼンに可溶 9 高性能液体クロマトグラフイーに於る保持
時間:22分 10 呈色反応:陽性:ヨー素、過マンガン酸カ
リウム、 陰性:ニンヒドリン、塩化鉄反
応 11 抗菌スペクトルは表Iに示した。 (D) SF―1902A5物質 1 性状:中性物質で60%アセトニトリルより
結晶化したものは無色針状晶を示し
た。 2 融点:113〜117℃ 3 比旋光度:〔α〕20 D=−17゜(0.7%、クロ
ロホルム) 4 元素分析:炭素59.85%、垂素8.85%、窒
素10.30%、酸素21.0%(差) 5 分子量:683(質量分析法) 6 分子式:C34H61N5O9 7 紫外部吸収スペクトル:末端吸収のみ 8 赤外部吸収スペクトル:KBrを用いて測定
した赤外部吸収スペクトルは第5図に示す
通りである。 9 溶解性:水に不溶、ヘキサンに難溶、メタ
ノール、アセトン、クロロホル
ム、ベンゼンに可溶 10 高性能液体クロマトグラフイーに於る保持
時間:26.2分 11 呈色反応:陽性:ヨー素、過マンガン酸カ
リウム、 陰性:ニンヒドリン、塩化鉄応 12 化学構造: 下記に示す通りである。 13 抗菌スペクトルは表Iに示した。
スターチ寒天、オートミール寒天及びイーストス
ターチ寒天等で培養後期の気菌糸がハイグロスコ
ピツクとなる。 生理的性質 (1) 生育温度範囲:イースト・スターチ寒天培
地において20〜39℃の温度範
囲で生育する。 (2) ゼラチンの液化:20℃、21日培養で液化す
る。 (3) スターチの加水分解: 陽性(28℃) (4) 脱脂乳のペプトン化: 陽性(28℃) 陰性(37℃) 脱脂乳の凝固: 陰性(28℃,37℃) (5) メラニン様色素の生成: 陰性 炭素源の利用性(プリードハム、ゴツドリー
ブ寒天培地): D―グルコース、D―フラクトース、D―キシ
ロース、D―マンニトール、I―イノシトール、
L―アラビノース、ラムノース、シユクロース及
びラフイノースを全て利用して生育する。 上記のことからSF―1902株の菌学的特徴を要
約すると、気菌糸はらせん糸を形成し、胞子表面
構造はしわ状(warty)である。裏面の色調は淡
黄色〜黄褐色で特殊な色調はみられない。気菌糸
は灰色〜灰褐色で、培養後期にはハイグロスコピ
ツクエリアが観察される。グリセロール、アスパ
ラギン寒天及びグルコース・アスパラギン寒天で
黄色の可溶性色素の生成がみられる。有機培地で
のメラニン様色素は生成されない。 SF―1902株のこのような性状はストレプトミ
セス属の菌種の中でストレプトミセス・ハイグロ
スコピクス(Streptomyces hygroscopicus)の
性状と最も近似している。即ち、ストレプトミセ
ス・ハイグロスコピクスの特徴とされている次の
3点がSF―1902株に認められる。 (1)らせん糸を形成する、(2)灰褐色の気菌糸を着
生する、(3)気菌糸がハイグロスコピツクとなる。 ISP(インターナシヨナル・ストレプトミセ
ス・プロジエクト)の記載(International
Journal of Systematic Bacteriology 22巻、307
〜311頁、1972年)によるストレプトミセス・ハ
イグロスコピクスとSF―1902株を比較すると、
シユクロース及びラフイノースの利用性に相違点
が認められるが、その他の性状は極めてよく一致
している。 以上より明らかな通り、SF―1902株はISPの記
載株とは細部で若干相違するものの、基本性状が
よく一致することからストレプトミセス・ハイグ
ロスコピクスの種に属させることは妥当であり、
従つて本発明者らは、SF―1902株をストレプト
ミセス・ハイグロスコピクス・SF―1902
(Streptomyces hygroscopicus SF―1902)と命
名した。 SF―1902株は他のストレプトミセス属の菌株
の場合にみられるようにその性状が変化しやす
く、例えば、紫外線、エツクス線、高周波、放射
線、薬品等を用いる人工的変異手段で変異しうる
ものであり、このような変異株であつてもSF―
1902A2,A3,A4又はA5物質の生産能を有するス
トレプトミセス属の菌はすべて本発明の方法に使
用することが出来る。 本発明の方法では前記菌株を通常の微生物が利
用しうる栄養物を含有する培地で培養する。栄養
源としては、従来ストレプトミセス属の菌の培養
に利用されている公知のものが使用できる。例え
ば、炭素源としてグルコース、シユウクロース、
澱粉、グリセリン、水あめ、糖みつ、大豆油等を
使用しうる。また窒素源として大豆粉、小麦胚
芽、肉エキス、ペプトン、乾燥酵母、コーンステ
イープリカー、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウ
ム等を使用しうる。その他、必要に応じて、炭酸
カルシウム、食塩、塩化カリ、燐酸塩等の無機塩
類を添加するほか、菌の発育を助けSF―
1902A2,A3,A4又はA5物質(以下では、SF―
1902A物質と略称する)の生育を促進するごとき
有機及び無機物を適当に添加することが出来る。 培養法としては、一般抗生物質生産の方法と同
じく、液体培養法、特に深部培養法が最も適して
いる。培養は好気的条件下で行われ、培養に適当
な温度は25〜35℃であるが、多くの場合28℃付近
で培養する。SF―1902A物質の生産は振盪培
養、タンク培養共に2〜8日で蓄積が最高に達す
る。 SF―1902A物質の検定に当つては、次の方法
が用いられる。検定用培地としてマイシンアツセ
イ寒天培地を用いる。検定菌としてはエシエリヒ
ア・コリIAM1268株を用いる。SF―1902A物質
はこれを用いた検定において15.0〜200mcg/mlに
おいて濃度の対数と阻止円径との関係は直線関係
を示し、それぞれ11.5〜19.6mmの阻止円を与える
(ペーパーデイスク平板法)。 SF―1902A物質は後記するような理化学性状
を有するので、SF―1902A物質の採取に当つて
は、その性状を利用して抽出、精製することが出
来る。 即ち、SF―1902物質生産能とSF―1902A2,
A3,A4及びA5物質の生産能とを兼備する菌株の
培養によつて生産されたSF―1902A物質は菌体
を含む固型部分及び別された液体部分にSF―
1902物質と共に存在し、培養液中のSF―
1902A物質及びSF―1902物質は酢酸エチル、酢
酸ブチル、クロロホルム、n―ブタノール等の水
とまざらない有機溶媒で抽出することが出来る。
一方、固型部分中のSF―1902A物質及びSF―
1902物質はメタノール、エタノール、アセトン等
で抽出でき、また菌体を別することなく、培養
液から直接に有機溶媒に転溶することも出来る。 有機溶媒中の有効成分は減圧下に濃縮乾固した
後、SF―1902A物質及びSF―1902物質を溶解す
る有機溶媒にて抽出し、不溶物を除いたり、n―
ヘキサン等の如く、SF―1902A物質及びSF―
1902物質を溶解し難い有機溶媒で洗滌したり、ま
たSF―1902A物質及びSF―1902物質を溶解した
有機溶媒にn―ヘキサン等を添加してSF―
1902A物質とSF―1902物質との混合物を沈澱さ
せることにより、さらに純度を向上することがで
きる。 SF―1902A物質とSF―1902物質との混合物
(以下では、SF―1902組成物という)をさらに精
製するには、シリカゲル等の吸着剤やセフアデツ
クスLH―20などを用いるクロマトグラム法が有
効で、これらによりSF―1902組成物は白色粉末
として分離することができる。SF―1902A物質
をSF―1902物質(特開昭52−64491号)と分離す
るためには例えばSF―1902組成物をアセトニト
リルに溶解させ、次いで水を40%になるまで加え
冷所に放置することにより結晶としてSF―1902
物質が沈析するから、これを分離することが可能
である。 SF―1902物質とSF―1902A物質とよりなるSF
―1902組成物は通例、数種のアミノ酸と脂肪酸と
からなる数種の抗生物質の混合物であり、感染治
療目的には混合物として使用可能であるが、必要
があればシリカゲル表面にオクタデシルシランを
化学結合させたODS―シリカゲルを用いアセト
ニトリル―水(60:40)を溶媒として使用する逆
相高性能液体クロマトグラフイーでSF―1902物
質、SF―1902A2,A3,A4及びA5物質の各成分に
分離することが可能である。有機溶媒中の上記各
成分は通常、減圧下に濃縮乾固することによつて
粉末状に得られるが、含水アセトニトリルから結
晶化させることができるものもある。 本発明の方法で得られたSF―1902A2,A3,A4
及びA5物質の理化学的性状は次の通りである。 (A) SF―1902A2物質 1 性状:中性物質で無色粉末 2 融点:105―108℃ 3 比旋光度:〔α〕20 D=−18゜(1%、クロ
ロホルム) 4 元素分析 炭素57.02%、水素8.35% 窒素10.95% (重量比) 酸素23.68%(差) 5 分子量:630(蒸気圧法) 6 紫外部吸収スペクトル:末端吸収のみ 7 赤外部吸収スペクトル:KBrを用いて測定
した赤外部 吸収スペクトルは第2図に示す通りである。 8 溶解性:水に不溶、ヘキサンに難溶、メタ
ノール、アセトン、ベンゼン、ク
ロロホルムに可溶 9 高性能液体クロマトグラフイーに於る保持
時間:12.8分(μBondapak C18―Semi―
preparativeカラム、ウオータース社製、
アセトニトル―水70:30 流速1.7ml/分 10 呈色反応 陽性、ヨー素、過マンガンカリ
ウム陰性、ニンヒドリン、塩化
鉄反応 11 抗菌スペクトルは表に示した。 (B) SF―1902A3物質 1 性状:中性物質で、60%アセトニトリルか
ら結晶したものは、無色針状晶を示し
た。 2 融点:111〜114℃ 3 比旋光度:〔α〕20 D=−20℃(0.9%クロロ
ホルム) 4 元素分析:炭素57.73%、水素8.59%、窒
素10.81% (重量比)酸素22.87%(差) 5 分子量:640(蒸気圧法) 6 紫外部吸収スペクトル:末端吸収のみ 7 赤外部吸収スペクトル:KBrを用いて測定
した赤外部吸収スペクトルは第3図に示す通りで
ある。 8 溶解性:水に不溶、ヘキサンに難溶、メタ
ノール、アセトン、クロロホル
ム、ベンゼンに可溶 9 高性能液体クロマトグラフイーに於る保持
時間:15.6分 10 呈色反応:陽性、ヨー素、過マンガン酸カ
リウム 陰性:ニンヒドリン、塩化鉄反
応 11 抗菌スペクトルは表Iに示した。 (C) SF―1902A4物質 1 性状:中性物質で無色無定形粉末 2 融点:102〜105℃ 3 比旋光度:〔α〕20 D=−15゜(0.7%、クロ
ロホルム) 4 元素分析:炭素59.02%、水素8.75%、窒
素10.34%、酸素21.89%(差) 5 分子量:650(蒸気圧法) 6 紫外部吸収スペクトル:末端吸収のみ 7 赤外部吸収スペクトル:KBrを用いて測定
した赤外部吸収スペクトルは第4図に示す
通りである。 8 溶解性:水に不溶、ヘキサンに難溶、メタ
ノール、アセトン、クロロホル
ム、ベンゼンに可溶 9 高性能液体クロマトグラフイーに於る保持
時間:22分 10 呈色反応:陽性:ヨー素、過マンガン酸カ
リウム、 陰性:ニンヒドリン、塩化鉄反
応 11 抗菌スペクトルは表Iに示した。 (D) SF―1902A5物質 1 性状:中性物質で60%アセトニトリルより
結晶化したものは無色針状晶を示し
た。 2 融点:113〜117℃ 3 比旋光度:〔α〕20 D=−17゜(0.7%、クロ
ロホルム) 4 元素分析:炭素59.85%、垂素8.85%、窒
素10.30%、酸素21.0%(差) 5 分子量:683(質量分析法) 6 分子式:C34H61N5O9 7 紫外部吸収スペクトル:末端吸収のみ 8 赤外部吸収スペクトル:KBrを用いて測定
した赤外部吸収スペクトルは第5図に示す
通りである。 9 溶解性:水に不溶、ヘキサンに難溶、メタ
ノール、アセトン、クロロホル
ム、ベンゼンに可溶 10 高性能液体クロマトグラフイーに於る保持
時間:26.2分 11 呈色反応:陽性:ヨー素、過マンガン酸カ
リウム、 陰性:ニンヒドリン、塩化鉄応 12 化学構造: 下記に示す通りである。 13 抗菌スペクトルは表Iに示した。
【表】
以上の理化学的性状及び抗菌スペクトルから
SF―1902A2,A3,A4及びA5物質は全て既知抗生
物質中に一致するものがなく、従つてSF―
1902A2,A3,A4及びA5物質は全て新規抗生物質
と認められ、抗菌剤として有用な化合物である。 以下に実施例をあげて本発明を説明する。 実施例 1 (イ) ストレプトミセス・ハイグロスコピクス・
SF―1902株(微工研菌寄第3277号)の胞子を
澱粉1.0%、大豆粉3.0%(pH7.0)の液体培地
60ml(試験管6本)に接種し、28℃で48時間振
盪培養し、その培養物を種母とする。澱粉2.5
%、大豆粉2.0%、小麦胚芽1.0%、ソリユーブ
ル・ベジタブル・プロテイン0.1%、大豆油0.3
%、食塩0.1%(pH7.0)の組成からなる液体
培地4(坂口フラスコ50本)に前記の種母を
1%の割で接種し、28℃で4日間振盪培養し
た。 培養液(pH7.5)を過し、菌体を含む固型
部分と液部分に分けると、SF―1902物質は
約3:1の割合で両方に存在する。固型部分は
2のアセトンにて抽出し、減圧下にアセトン
を除去して得られる水溶液を液部分を混合
(3し、等量の酢酸エチルで抽出する。 酢酸エチル層を600mlの蒸留水で洗つた後、
芒硝にて脱水し減圧下に30mlまで濃縮する。こ
の濃縮液にn―ヘキサン300mlを添加するとSF
―1902物質を含む沈澱が生ずる。沈澱を別
し、SF―1902物質の粗粉末(褐色)、930mg
(純度約30%)を得た。 (ロ) ついでこの粗粉末をシリカゲルカラム(ワコ
ーゲルC―300、3.0cm×25cm,90g)に通しク
ロロホルム―メタノール(35:1)で展開し
た。活性区分100mlを減圧濃縮しSF―1902組成
物265mg(白色粉末)を得た。この白色粉末を
60%アセトニトリル5mlに溶解させ、冷所に一
夜放置するとSF―1902物質の無色針状晶が得
られる(80mg)。結晶母液を再び濃縮し4回に
分けてウオータース社製μBondapakC18セミ分
取カラム(8mm×30cm)に通す。 添付図面第1図に示す如きクロマトグラムが
得られるので夫々のピークに相当するフラクシ
ヨンを濃縮することにより、SF―1902物質を
更に80mg、SF―1902A2物質を10mg、SF―
1902A3物質を26mg、SF―1902A4物質を14mg、
SF―1902A5物質を19mg得た。
SF―1902A2,A3,A4及びA5物質は全て既知抗生
物質中に一致するものがなく、従つてSF―
1902A2,A3,A4及びA5物質は全て新規抗生物質
と認められ、抗菌剤として有用な化合物である。 以下に実施例をあげて本発明を説明する。 実施例 1 (イ) ストレプトミセス・ハイグロスコピクス・
SF―1902株(微工研菌寄第3277号)の胞子を
澱粉1.0%、大豆粉3.0%(pH7.0)の液体培地
60ml(試験管6本)に接種し、28℃で48時間振
盪培養し、その培養物を種母とする。澱粉2.5
%、大豆粉2.0%、小麦胚芽1.0%、ソリユーブ
ル・ベジタブル・プロテイン0.1%、大豆油0.3
%、食塩0.1%(pH7.0)の組成からなる液体
培地4(坂口フラスコ50本)に前記の種母を
1%の割で接種し、28℃で4日間振盪培養し
た。 培養液(pH7.5)を過し、菌体を含む固型
部分と液部分に分けると、SF―1902物質は
約3:1の割合で両方に存在する。固型部分は
2のアセトンにて抽出し、減圧下にアセトン
を除去して得られる水溶液を液部分を混合
(3し、等量の酢酸エチルで抽出する。 酢酸エチル層を600mlの蒸留水で洗つた後、
芒硝にて脱水し減圧下に30mlまで濃縮する。こ
の濃縮液にn―ヘキサン300mlを添加するとSF
―1902物質を含む沈澱が生ずる。沈澱を別
し、SF―1902物質の粗粉末(褐色)、930mg
(純度約30%)を得た。 (ロ) ついでこの粗粉末をシリカゲルカラム(ワコ
ーゲルC―300、3.0cm×25cm,90g)に通しク
ロロホルム―メタノール(35:1)で展開し
た。活性区分100mlを減圧濃縮しSF―1902組成
物265mg(白色粉末)を得た。この白色粉末を
60%アセトニトリル5mlに溶解させ、冷所に一
夜放置するとSF―1902物質の無色針状晶が得
られる(80mg)。結晶母液を再び濃縮し4回に
分けてウオータース社製μBondapakC18セミ分
取カラム(8mm×30cm)に通す。 添付図面第1図に示す如きクロマトグラムが
得られるので夫々のピークに相当するフラクシ
ヨンを濃縮することにより、SF―1902物質を
更に80mg、SF―1902A2物質を10mg、SF―
1902A3物質を26mg、SF―1902A4物質を14mg、
SF―1902A5物質を19mg得た。
第1図はSF―1902組成物をウオータース社製
マイクロボンダパツクC18型逆相カラム(8mm×
300mm)を用いアセトニトリル―水(60:40)の
混合溶媒を展開溶媒として使用し、流速は毎分
1.7mlで溶離し、示差屈折計で検出した時の高性
能液体クロマトグラムである。第2図はSF―
1902A2物質のKBr錠剤法による赤外部吸収スペ
クトル、第3図はSF―1902A3物質のKBr錠剤法
による赤外部吸収スペクトル、第4図はSF―
1902A4物質のKBr錠剤法による赤外スペクト
ル、第5図はSF―1902A5物質のKBr錠剤法によ
る赤外部吸収スペクトルである。
マイクロボンダパツクC18型逆相カラム(8mm×
300mm)を用いアセトニトリル―水(60:40)の
混合溶媒を展開溶媒として使用し、流速は毎分
1.7mlで溶離し、示差屈折計で検出した時の高性
能液体クロマトグラムである。第2図はSF―
1902A2物質のKBr錠剤法による赤外部吸収スペ
クトル、第3図はSF―1902A3物質のKBr錠剤法
による赤外部吸収スペクトル、第4図はSF―
1902A4物質のKBr錠剤法による赤外スペクト
ル、第5図はSF―1902A5物質のKBr錠剤法によ
る赤外部吸収スペクトルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 (A) 中性物質で無色無定形の粉末は105〜108
℃の融点を有し、クロロホルム中での比旋光度
は〔α〕20 D―18゜(1%、クロロホルム)であ
り、元素組成が重量比で炭素57.02%、水素
8.35%、窒素10.95%、酸素23.68%(差)であ
り分子量は蒸気圧法で630を示し、添付図面の
第2図に示す赤外部吸収スペクトルを有し、紫
外部吸収スペクトルは末端吸収を示し、水に不
溶、ヘキサンに難溶、メタノール、アセトン、
ベンゼン、クロロホルムに可溶であり、過マン
ガン酸カリウム、ヨウ素反応に陽性であり、ニ
ンヒドリン、塩化鉄反応に陰性であり添付図面
第1図に示した高性能液体クロマトグラムに於
て、保持時間12.8分を有することを特徴とする
新抗生物質SF―1902A2物質と、 (B) 中性物質で、60%アセトニトリルより結晶化
したものは111―114℃の融点を有する無色針状
晶を示し、クロロホルム中での比旋光度は
〔α〕20 D―20゜(0.9%、クロロホルム)であ
り、元素組成が重量比で炭素57.73%、水素
8.59%、窒素10.81%、酸素22.87%(差)であ
り、分子量は蒸気圧法で630を示し、添付図面
の第3図に示す赤外部吸収スペクトルを有し、
紫外部吸収スペクトルは末端吸収を示し、水に
不溶、ヘキサンに難溶、メタノール、アセト
ン、ベンゼン、クロロホルムに可溶であり、過
マンガン酸カリウム、ヨウ素反応に陽性であ
り、ニンヒドリン、塩化鉄反応に陰性であり、
添付図面第1図に示す高性能液体クロマトグラ
ムに於て保持時間15.6分を有することを特徴と
する新抗生物質SF―1902A3物質と、 (C) 中性物質で無色無定形の粉末は102〜105℃の
融点を有し、クロロホルム中での比旋光度は
〔α〕20 D―15゜(0.7%、クロロホルム)であ
り、元素組成が重量比で炭素59.02%、水素
8.75%、窒素10.34%、酸素21.89%(差)であ
り、分子量は蒸気圧法で650を示し添付図面の
第4図に示す赤外部吸収スペクトルを有し、紫
外部吸収スペクトルは、末端吸収を示し、水に
不溶、ヘキサンに難溶、メタノール、アセト
ン、ベンゼン、クロロホルムに可溶であり、過
マンガン酸カリウム、ヨウ素反応に陽性であ
り、ニンヒドリン、塩化鉄反応に陰性であり添
付図面第1図に示す高性能液体クロマトグラム
に於て保持時間22分を有することを特徴とする
新抗生物質SF―1902A4物質と、 (D) 中性物質で60%アセトニトリルより結晶化し
たものは、113〜117℃の融点を有する無色針状
晶でありクロロホルム中での比旋光度は〔α〕
20 D―17゜(0.7%、クロロホルム)であり、元
素組成が重量比で炭素59.85%、水素8.85%、
窒素10.30%、酸素21.0%(差)であり、分子
量は質量分析法で683を示し、添付図面第5図
に示す赤外部吸収スペクトルを有し、紫外部吸
収スペクトルは末端吸収を示し、水に不溶、ヘ
キサンに難溶、メタノール、アセトン、ベンゼ
ン、クロロホルムに可溶であり、過マンガン酸
カリウム、ヨウ素反応に陽性であり、ニンヒド
リン、塩化鉄反応に陰性であり、添付図面第1
図に示す高性能液体クロマトグラムに於て、保
持時間26.2分を有することを特徴とし下記の構
造: を有する新抗生物質SF―1902A5物質とからな
る群より選ばれる新抗生物質。 2 ストレプトミセス属に属するSF―1902A2物
質生産菌、SF―1902A3物質生産菌、SF―1902A4
物質生産菌又はSF―1902A5物質生産菌を培養
し、得られた培養物からSF―1902A2,A3,A4又
はA5物質を採取することからなる新抗生物質SF
―1902A2,A3,A4又はA5物質の製造法。 3 用いるSF―1902A2物質生産菌はSF―1902物
質生産能、SF―1902A3物質生産能、SF―1902A4
物質生産能及びSF―1902A5物質生産能も有する
ものである特許請求の範囲第2項記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12039178A JPS5547644A (en) | 1978-10-02 | 1978-10-02 | New antibiotics sf-1902 a2, a3, a4 and a5 and their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12039178A JPS5547644A (en) | 1978-10-02 | 1978-10-02 | New antibiotics sf-1902 a2, a3, a4 and a5 and their preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5547644A JPS5547644A (en) | 1980-04-04 |
JPS6127039B2 true JPS6127039B2 (ja) | 1986-06-23 |
Family
ID=14785037
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12039178A Granted JPS5547644A (en) | 1978-10-02 | 1978-10-02 | New antibiotics sf-1902 a2, a3, a4 and a5 and their preparation |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5547644A (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6234595U (ja) * | 1985-08-16 | 1987-02-28 | ||
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-
1978
- 1978-10-02 JP JP12039178A patent/JPS5547644A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5547644A (en) | 1980-04-04 |
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