JPS61227529A - アクタガルジンの塩基性モノアミド誘導体及びその付加塩 - Google Patents
アクタガルジンの塩基性モノアミド誘導体及びその付加塩Info
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- JPS61227529A JPS61227529A JP61064671A JP6467186A JPS61227529A JP S61227529 A JPS61227529 A JP S61227529A JP 61064671 A JP61064671 A JP 61064671A JP 6467186 A JP6467186 A JP 6467186A JP S61227529 A JPS61227529 A JP S61227529A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はある種のアクタガルジン(αctagαデーd
ing )の塩基性モノカルボキシアミド誘導体に関す
る。
ing )の塩基性モノカルボキシアミド誘導体に関す
る。
アクタがルソン(INN)は、アクチップラネ、x、
(Actinoplangs ) 9例えば米国特許第
4,022.884号に記述されているアクチノプラネ
ス種ATCC31048及びアクチノプラネス種ATC
C51049の生産する抗生物質である。
(Actinoplangs ) 9例えば米国特許第
4,022.884号に記述されているアクチノプラネ
ス種ATCC31048及びアクチノプラネス種ATC
C51049の生産する抗生物質である。
アクタガルジンはグラム陽性微生物に対して試験管内及
び生体内での抗微生物活性を示す。この完全な化学的構
造は未だに公知でないが、その化学的官能基及び主フラ
グメントに基づく情報だけは存在する。特にアクタグラ
ジンは2つのカルボキシル官能基と1級アミン官能基を
有し、従ってのように表わすことができることが発見さ
れた。
び生体内での抗微生物活性を示す。この完全な化学的構
造は未だに公知でないが、その化学的官能基及び主フラ
グメントに基づく情報だけは存在する。特にアクタグラ
ジンは2つのカルボキシル官能基と1級アミン官能基を
有し、従ってのように表わすことができることが発見さ
れた。
本発明の化合物はアクタガルジンのカルボキシ官能基の
1つがモノアミド誘導体である。東に特にそれらは概略
的には式I はアクタがルソン核を表わし、Rは基 の基を表わし、なおnは2〜8の整数を表わし且つR3
及びR1は独立に水素又は(C1〜C1)アルキルを表
わし或いはR3及びR4は一緒になって−(CHt)s
−(CHt)4−2((’Hz)t O(CBt
)x −(CH2)t−5<CBt>−2又は−((
’H2)s−基を表わし、或いは RI及びR2は隣る窒素原子と一緒になって4位が(C
+〜C4)アルキル、<C,〜C1)シクロアルキル、
ベンツル、及びフエ=/L’!?Jh5Eクロル、ブロ
ム、ニトロ、(C,〜C4)アルキル及び(C,〜C,
)アルコキシから選択される1又は2つの置換基を有す
る置換ベンジルから選択される置換基で置換されていて
もよいピペラジン残基を表わし、 R” u水R1(CIzC4)フルキル、(C1〜C2
)アルコキシ−(C,〜C4)アルキルを表わし、そし
てR6は水素又は(C。
1つがモノアミド誘導体である。東に特にそれらは概略
的には式I はアクタがルソン核を表わし、Rは基 の基を表わし、なおnは2〜8の整数を表わし且つR3
及びR1は独立に水素又は(C1〜C1)アルキルを表
わし或いはR3及びR4は一緒になって−(CHt)s
−(CHt)4−2((’Hz)t O(CBt
)x −(CH2)t−5<CBt>−2又は−((
’H2)s−基を表わし、或いは RI及びR2は隣る窒素原子と一緒になって4位が(C
+〜C4)アルキル、<C,〜C1)シクロアルキル、
ベンツル、及びフエ=/L’!?Jh5Eクロル、ブロ
ム、ニトロ、(C,〜C4)アルキル及び(C,〜C,
)アルコキシから選択される1又は2つの置換基を有す
る置換ベンジルから選択される置換基で置換されていて
もよいピペラジン残基を表わし、 R” u水R1(CIzC4)フルキル、(C1〜C2
)アルコキシ−(C,〜C4)アルキルを表わし、そし
てR6は水素又は(C。
〜C4)゛アルキルを表わし、但し
R1及びR2は同時に水素を表わさない〕によって表わ
すことのできるアクタガルノンの塩基性モノアミド誘導
体及びその酸及び塩基付加塩である。
すことのできるアクタガルノンの塩基性モノアミド誘導
体及びその酸及び塩基付加塩である。
r(C,〜C4)アルキル」とは炭素数1〜4の直鎖又
は分岐鎖アルキル例えばメチル、エチル、プロピル、1
−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル又は1,
1−ツメチルエチルを表わし、一方「(02〜C4)ア
ルキル」とは炭素数2〜4の直鎖又は分岐鎖アルキル例
えばエチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1
−メチルプロピル又は1,1−ツメチルエチルを表わす
。
は分岐鎖アルキル例えばメチル、エチル、プロピル、1
−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル又は1,
1−ツメチルエチルを表わし、一方「(02〜C4)ア
ルキル」とは炭素数2〜4の直鎖又は分岐鎖アルキル例
えばエチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1
−メチルプロピル又は1,1−ツメチルエチルを表わす
。
「(C3〜C1)シクロアルキル」トはシクロペンチル
、シクロヘキシル及びシクロヘゲチルを表ワす。
、シクロヘキシル及びシクロヘゲチルを表ワす。
r (CI” C4)アルコキシ」とは炭素数1〜4の
直鎖又は分岐鎖アルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、
ゾロ−キシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチ
ルプロポキシ及び1,1−ツメチルエトキシを表わす。
直鎖又は分岐鎖アルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、
ゾロ−キシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチ
ルプロポキシ及び1,1−ツメチルエトキシを表わす。
本発明の化合物は塩を生成しつる酸及び塩基性官能基を
有する。これらの塩は技術的に良く知られた技術に従っ
て製造しうる。
有する。これらの塩は技術的に良く知られた技術に従っ
て製造しうる。
本発明の酸付加塩の例は、ハロダン化水素酸塩例えば塩
酸塩及び臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、アスAルチ/酸塩、メタンスルホン酸
塩及びトルエンスルホン酸塩である。
酸塩及び臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、アスAルチ/酸塩、メタンスルホン酸
塩及びトルエンスルホン酸塩である。
塩基との塩の例はアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩
例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム
、亜鉛及びカルシウム塩を含む。本発明の化合物の塩で
ない形の、選択した塩基又は酸を添加することによる塩
への転化及びその逆、即ち本発明の化合物の付加塩の、
塩でない形への転化は、通常の技術に含まれ、本発明に
よって包含される。式Iの化合物及びその塩の性質の類
似性に関して言うと、式■の化合物の生物学的活性を取
り扱う場合に本明細書で言及するものは、その製薬学的
に許容しうる塩にもあてはまり、その逆も事実である。
例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム
、亜鉛及びカルシウム塩を含む。本発明の化合物の塩で
ない形の、選択した塩基又は酸を添加することによる塩
への転化及びその逆、即ち本発明の化合物の付加塩の、
塩でない形への転化は、通常の技術に含まれ、本発明に
よって包含される。式Iの化合物及びその塩の性質の類
似性に関して言うと、式■の化合物の生物学的活性を取
り扱う場合に本明細書で言及するものは、その製薬学的
に許容しうる塩にもあてはまり、その逆も事実である。
本発明の誘導体の代表的な例は、モノアミド残基がRが
下の基を表わす式−〇〇Rを表わすアクタfルソン誘導
体であるニーNH−(C巧)、NH,;−NH−(CH
,)、NH。
下の基を表わす式−〇〇Rを表わすアクタfルソン誘導
体であるニーNH−(C巧)、NH,;−NH−(CH
,)、NH。
−NH−(Cへ)、N烏;−NH−(CH,)、NHC
H8−HE−(C烏)sA’((J7s)1 ; N
H(CHt)sN(Ct”s)*−ME (C77りa
N(C,異)、 i −Nil−(C弯)、N(C,鳥
)。
H8−HE−(C烏)sA’((J7s)1 ; N
H(CHt)sN(Ct”s)*−ME (C77りa
N(C,異)、 i −Nil−(C弯)、N(C,鳥
)。
−NH−(C77t)、N(CH,)、 、 −NH(
C烏)a A’ (CHs )tNH(CHx )a
NHCHs ; N ((”t )t N属〕。
C烏)a A’ (CHs )tNH(CHx )a
NHCHs ; N ((”t )t N属〕。
NC(CHs)s”*”Jt; NC(CHt)tN
<CHs)z〕tA’C((’H! )sN (cps
)t 〕t : −N((CHt )aN属〕。
<CHs)z〕tA’C((’H! )sN (cps
)t 〕t : −N((CHt )aN属〕。
本発明のモノアミド誘導体は、アクタがルソンを、適当
な不活性な有機溶媒例えばジメチルホルムアミド(DM
F)中0℃〜室温の温度及び適当な縮合剤の存在下に式 %式% 〔式中 721及びR2は上述の通りである〕の選択し
たアミンの2〜6倍モル過剰量と反応させることによっ
て製造される。アミンRI R2NHが更なる1級アミ
ン基を含む場合、これは技術的に知のように所望の生成
物を得るために保護されるべきである。明らかに所望の
最終生成物を得るためには引き続いて保護基を除去する
ことが必要である。縮合剤の代表的な例は((’I−c
4)アルキル又はフェニルホスホラノデート例えばソフ
ェニルホスホラソデート(DPPA)、ソエチルホスホ
ラソデート、ゾ(4−ニトロフェニル)ボスボラソデー
ト、ソモルホリルホスホラソデート及びソフェニルホス
ホロクロリデートである。好適な縮合剤はソフェニルホ
スホラソデートCDPPA)である。
な不活性な有機溶媒例えばジメチルホルムアミド(DM
F)中0℃〜室温の温度及び適当な縮合剤の存在下に式 %式% 〔式中 721及びR2は上述の通りである〕の選択し
たアミンの2〜6倍モル過剰量と反応させることによっ
て製造される。アミンRI R2NHが更なる1級アミ
ン基を含む場合、これは技術的に知のように所望の生成
物を得るために保護されるべきである。明らかに所望の
最終生成物を得るためには引き続いて保護基を除去する
ことが必要である。縮合剤の代表的な例は((’I−c
4)アルキル又はフェニルホスホラノデート例えばソフ
ェニルホスホラソデート(DPPA)、ソエチルホスホ
ラソデート、ゾ(4−ニトロフェニル)ボスボラソデー
ト、ソモルホリルホスホラソデート及びソフェニルホス
ホロクロリデートである。好適な縮合剤はソフェニルホ
スホラソデートCDPPA)である。
選択されるアミンの、アクタガルソンに比してノ好適ナ
モル過剰量はアクタガルノン1モ)し当すアミン3〜5
モルであシ、一方好適なモル過剰量は4倍である。
モル過剰量はアクタガルノン1モ)し当すアミン3〜5
モルであシ、一方好適なモル過剰量は4倍である。
縮合剤は一般に僅かにモル過剰量で、好ましくはアクタ
ガルヅン1モル当シ1.1〜3モル量で存在する。
ガルヅン1モル当シ1.1〜3モル量で存在する。
反応温度は好ましくは0℃ないし25〜30’Cである
。好適な温度範囲は0〜5℃である。
。好適な温度範囲は0〜5℃である。
反応はTLC又はHPL(’で監視できる。好適なTL
C法は、シリカグルプレート(例えばシリカデルF 2
5&プレート、メルク社)を以下の展開剤と共に用いる
ことを含む。即ちCH,CN : 0. IM燐酸塩緩
衝剤p H7,0を、ピペラソニル誘導体に対しては7
5:25(V/V)の比で、また他のものに対しては6
0:40(V/V)の比で用いる。スイットは2548
mのUV光により、また濃硫酸で120℃下に炭化する
ことにより検出することができる。
C法は、シリカグルプレート(例えばシリカデルF 2
5&プレート、メルク社)を以下の展開剤と共に用いる
ことを含む。即ちCH,CN : 0. IM燐酸塩緩
衝剤p H7,0を、ピペラソニル誘導体に対しては7
5:25(V/V)の比で、また他のものに対しては6
0:40(V/V)の比で用いる。スイットは2548
mのUV光により、また濃硫酸で120℃下に炭化する
ことにより検出することができる。
アミンRI RlNHを対応する塩例えば塩酸塩として
反応させる場合、適当な塩基を少くともモル割合で添加
して、アクタガルジンと反応するアミンRI R”NH
の遊離の塩基を生成させることが必要である。この場合
、一般には過剰の塩基が好適である。アミンR”R”N
IIをその塩から遊離させるのに適当な塩基の例は三級
アミン例えばトリエチルアミン又はトリメチルアミン、
ピコリンなどである。
反応させる場合、適当な塩基を少くともモル割合で添加
して、アクタガルジンと反応するアミンRI R”NH
の遊離の塩基を生成させることが必要である。この場合
、一般には過剰の塩基が好適である。アミンR”R”N
IIをその塩から遊離させるのに適当な塩基の例は三級
アミン例えばトリエチルアミン又はトリメチルアミン、
ピコリンなどである。
すでに言及したように、アミンR1R”NHが吏なる一
般アミノ基を含有する場合には、これをアクタブルゾン
と反応させる前にそれを保護することが必要である。−
級アミノ基の保護は公知の技術によって行なわれる。−
級アミノ官能基の保護法は、エタノール中においてベン
ズアルデヒドと室温で反応させてペンソリデン誘導体と
することであり、次いでこれを上述のようにアクタガル
ジンと反応させる。反応が完結した時、例えばこれを希
塩酸で室温下に処理することにより、この保護基は容易
に除去することができる。このようにして、Rが上述の
通シであり、またR11及びR6が水素原子又は対応す
る塩である式■の化合物が得られる。
般アミノ基を含有する場合には、これをアクタブルゾン
と反応させる前にそれを保護することが必要である。−
級アミノ基の保護は公知の技術によって行なわれる。−
級アミノ官能基の保護法は、エタノール中においてベン
ズアルデヒドと室温で反応させてペンソリデン誘導体と
することであり、次いでこれを上述のようにアクタガル
ジンと反応させる。反応が完結した時、例えばこれを希
塩酸で室温下に処理することにより、この保護基は容易
に除去することができる。このようにして、Rが上述の
通シであり、またR11及びR6が水素原子又は対応す
る塩である式■の化合物が得られる。
これらの塩基性モノアミド誘導体の酸・塩基滴定は、確
かに1つだけのアミド結合が生成し、一方アクタがルソ
ンの他のカルボン酸官能基が未反応の1まで残るという
ことを示す。従ってこのアミド誘導体の生成法は、可能
なジアミド誘導体を生成させずにアクタガルジンのモノ
アミド誘導体を製造するための選択的な方法である。R
s及び/又はR6が上述の通りであり、但し水素と異な
る本発明の化合物は、R6及び/又はR6が水素である
対応する化合物を適当なエステル化又はアルキル化剤と
反応させることによって製造される。
かに1つだけのアミド結合が生成し、一方アクタがルソ
ンの他のカルボン酸官能基が未反応の1まで残るという
ことを示す。従ってこのアミド誘導体の生成法は、可能
なジアミド誘導体を生成させずにアクタガルジンのモノ
アミド誘導体を製造するための選択的な方法である。R
s及び/又はR6が上述の通りであり、但し水素と異な
る本発明の化合物は、R6及び/又はR6が水素である
対応する化合物を適当なエステル化又はアルキル化剤と
反応させることによって製造される。
適当なエステル化剤は弐R”OHの選択されるアルコー
ルの酸性混合物である。この反応は一般に反応溶媒とし
ても働くアルコール溶液の過剰量中で行なわれる。温度
は一般に凡そ室温であるが、5〜40℃の温度が使用し
うる。反応時間は他の反応因子に依存して変わシうるが
、一般に反応は4〜48時間で完結する。反応はいずれ
の場合においても極性混合物例えばメタノール/pH7
の燐酸塩緩衝液<7”、5V/V)又はブタノール/酢
酸/水(4: 1 : ’IV/V)と254 ?L?
7LにおけるUV検知又は120℃下濃H,S 04に
よる炭化とを用いるTLC法によって監視することがで
きる。
ルの酸性混合物である。この反応は一般に反応溶媒とし
ても働くアルコール溶液の過剰量中で行なわれる。温度
は一般に凡そ室温であるが、5〜40℃の温度が使用し
うる。反応時間は他の反応因子に依存して変わシうるが
、一般に反応は4〜48時間で完結する。反応はいずれ
の場合においても極性混合物例えばメタノール/pH7
の燐酸塩緩衝液<7”、5V/V)又はブタノール/酢
酸/水(4: 1 : ’IV/V)と254 ?L?
7LにおけるUV検知又は120℃下濃H,S 04に
よる炭化とを用いるTLC法によって監視することがで
きる。
アクタガルジンの一般アミノ基のアルキル化は好ましく
は対応するカルボニル化合物を用いてシック塩基を生成
し、次いでこれを適当な還元剤例えば水素化ホウ素誘導
体、例えば水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カ
リウムの存在下に還元して所望のR6アルキル残基を製
造する還元的アルキル化によって行なわれる。明らかな
ことではあるが、同業者は還元時にR6で表わされる所
望のアルキル基を与えるカルボニル化合物を選択するこ
とができる。シッフ塩基の生成は好ましくは極性の中性
溶媒、例えば低級アルコール例えばメタノール又はエタ
ノール中で起こる。この反応は好ましくは0℃で行なわ
れる。還元工程も好ましくは約0℃で行なわれるが、反
応を完結させるために少くとも蔓温まで昇温することが
好適である。
は対応するカルボニル化合物を用いてシック塩基を生成
し、次いでこれを適当な還元剤例えば水素化ホウ素誘導
体、例えば水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カ
リウムの存在下に還元して所望のR6アルキル残基を製
造する還元的アルキル化によって行なわれる。明らかな
ことではあるが、同業者は還元時にR6で表わされる所
望のアルキル基を与えるカルボニル化合物を選択するこ
とができる。シッフ塩基の生成は好ましくは極性の中性
溶媒、例えば低級アルコール例えばメタノール又はエタ
ノール中で起こる。この反応は好ましくは0℃で行なわ
れる。還元工程も好ましくは約0℃で行なわれるが、反
応を完結させるために少くとも蔓温まで昇温することが
好適である。
下表は本発明の化合物の代表的な例の物理化学データを
報告する。
報告する。
第1表の脚注:
(11誘導体の理論式はアクタガルソンに対してCs?
H,4□N2゜025S、を推定して計算した。化合物
は200〜300℃の温度範囲にわたって分解しつつ溶
融した。
H,4□N2゜025S、を推定して計算した。化合物
は200〜300℃の温度範囲にわたって分解しつつ溶
融した。
(2)分析は窒素雰囲気下に150℃で乾燥した生成物
について行なった。誘導体の純度(クロマトグラフィー
の面積の%とじて計算)は、stンプAf45fi、レ
オダイy (Rheodyna )パルプ7125型(
ループ20μl)、U〆検知器[254am(1,10
−” UA)l)440型を、データ・システム5P4
000〔スペクトラ・フイジクス(5pectrαph
ll−ajc8)]と連結して有するウォーターズ(F
αters)のクロマトグラフを用いる逆相分配でのI
IpLCにより決定した。リクロソーブ(Lichro
sorb ) Rp −81Q wmを予じめ充填しだ
カラム(25cWLX内径4.6 m )を、移動相と
してのpH7,5の0.1M燐酸塩緩衝液/CD、C’
N (60: 40 V/V ) と共に室温及び流
速1−7分下に用いた。この方法による化合物の純度は
殆んど常に94%以上でちった。特に誘導体m bの純
度は97%であった。酸素雰囲気で(900℃に加熱後
に)見出される無機残渣は常に0.5%以下であった。
について行なった。誘導体の純度(クロマトグラフィー
の面積の%とじて計算)は、stンプAf45fi、レ
オダイy (Rheodyna )パルプ7125型(
ループ20μl)、U〆検知器[254am(1,10
−” UA)l)440型を、データ・システム5P4
000〔スペクトラ・フイジクス(5pectrαph
ll−ajc8)]と連結して有するウォーターズ(F
αters)のクロマトグラフを用いる逆相分配でのI
IpLCにより決定した。リクロソーブ(Lichro
sorb ) Rp −81Q wmを予じめ充填しだ
カラム(25cWLX内径4.6 m )を、移動相と
してのpH7,5の0.1M燐酸塩緩衝液/CD、C’
N (60: 40 V/V ) と共に室温及び流
速1−7分下に用いた。この方法による化合物の純度は
殆んど常に94%以上でちった。特に誘導体m bの純
度は97%であった。酸素雰囲気で(900℃に加熱後
に)見出される無機残渣は常に0.5%以下であった。
(3)純度(HpLC)〜90%。
(41(?1%二計算値1.67、実験値1.58第■
表の脚注: (1)概略値 (2)酸・塩基の滴定は水性〔メチルセロソルブ(MC
5):水4 : 1 (V/V):ll及び非水性〔ピ
リジノ又は酢酸〕溶媒の双方において行なった。更なる
塩基性画分のpK 値C3 (pKt)は、化合物を0.01##αOHで滴定する
ことにより、MC5:H,04:1(V/V )溶液中
で決定した。化合物x■を除く誘導体中におけるアクタ
ガルジンの遊離のアミノ基(pKMc56.5 >の存
在はα01N HCIでの滴定により確認した。化合
物X■はこの7)Kα値を示さなかったが、a9〜94
のpfα値を示した。等重1(EF)はピリノン中ヒド
ロキシテトラブチルアミン(BTBA)又は酢酸中退塩
素酸(HClO4)のいずれかでの滴定により得た。
表の脚注: (1)概略値 (2)酸・塩基の滴定は水性〔メチルセロソルブ(MC
5):水4 : 1 (V/V):ll及び非水性〔ピ
リジノ又は酢酸〕溶媒の双方において行なった。更なる
塩基性画分のpK 値C3 (pKt)は、化合物を0.01##αOHで滴定する
ことにより、MC5:H,04:1(V/V )溶液中
で決定した。化合物x■を除く誘導体中におけるアクタ
ガルジンの遊離のアミノ基(pKMc56.5 >の存
在はα01N HCIでの滴定により確認した。化合
物X■はこの7)Kα値を示さなかったが、a9〜94
のpfα値を示した。等重1(EF)はピリノン中ヒド
ロキシテトラブチルアミン(BTBA)又は酢酸中退塩
素酸(HClO4)のいずれかでの滴定により得た。
(3)分配係数(load)はn−オクタツール及び水
量で決定した。各相での化合物の濃度は分光学的(UV
)に決定した。
量で決定した。各相での化合物の濃度は分光学的(UV
)に決定した。
(4) すべての化合物は改変されていないアクタが
ルソン(’f’KMcs 6.3 )のイオン化しうる
塩基性官能基も有した。MC5:E、04”。
ルソン(’f’KMcs 6.3 )のイオン化しうる
塩基性官能基も有した。MC5:E、04”。
1(V/V)中0.01NHC1での滴定。
(5)蒸留水。
(6) αI M酢酸塩緩衝液pH5゜(7) M
C5”、H,04: 1 (F/F)中Klイテ、Q、
1NNaOH又はα1NHclのいずれかでの滴定によ
り決定した値。
C5”、H,04: 1 (F/F)中Klイテ、Q、
1NNaOH又はα1NHclのいずれかでの滴定によ
り決定した値。
(8) アクタガルジン(酸形)は水に溶解しない。
示した値は外−オクタノール及び0.1&燐酸塩緩衝液
p H7,3間のlogpである。
p H7,3間のlogpである。
n 、 d 、 = 測定せず;MC5=メチルセロソ
ルブ。
ルブ。
第■表の脚注二
(111Rスペクトルはパーキン−エルマー(perk
in−Elrrur ) 580型分光計を用い、ヌノ
ヨール法で記録した。
in−Elrrur ) 580型分光計を用い、ヌノ
ヨール法で記録した。
(2) UVスぼクトルハノーキンーエルマー320
UV−VIS分光計を用いメタノール溶液で記録した。
UV−VIS分光計を用いメタノール溶液で記録した。
本発明の化合物は試験管内及び生体内での抗ノくクチリ
ヤ活性を示す。それらはS、ミチス(rnitia)、
S、サリノ(リウム(5alivariua)及び化膿
連鎖球菌(S、 pyogenas )に対し、 これ
らの種の臨床学的分離種を含めて最も活性がある。それ
らは一般にアクタガルソンに比べて活性をもっている。
ヤ活性を示す。それらはS、ミチス(rnitia)、
S、サリノ(リウム(5alivariua)及び化膿
連鎖球菌(S、 pyogenas )に対し、 これ
らの種の臨床学的分離種を含めて最も活性がある。それ
らは一般にアクタガルソンに比べて活性をもっている。
最小禁止濃度(MIC)は脳心臓潅流汁(Brα−in
heart 1nfxsion broth ) (
Difco )における2倍連続希釈法によって決定し
た。このとき、連鎖球菌属(S、)を試験する場合には
、2%の牛の血清を補充した。接種の大いさは約103
個コロニ一単位/ ml (CF U / ml )で
あった。このMICは37℃に夜通し保温した後に肉眼
で見える生長を禁止する最小#就として定義される。血
清の影響は30%の牛の血清を媒体に添加することによ
ってS、アウレウス・ツア(α′ILre’uaTou
r )について決定した。接種の太いさく〜106CF
U/me)及び30%の牛の血清は抗バクテリヤ活性に
大きな程度に影響しなかった。血清の存在下に見出され
るMICは一般にそれのない場合よシ低かった。本発明
の化合物の抗微生物活性を参照化合物(アクタガルヅン
)と比較して以下の第■表に報告する。
heart 1nfxsion broth ) (
Difco )における2倍連続希釈法によって決定し
た。このとき、連鎖球菌属(S、)を試験する場合には
、2%の牛の血清を補充した。接種の大いさは約103
個コロニ一単位/ ml (CF U / ml )で
あった。このMICは37℃に夜通し保温した後に肉眼
で見える生長を禁止する最小#就として定義される。血
清の影響は30%の牛の血清を媒体に添加することによ
ってS、アウレウス・ツア(α′ILre’uaTou
r )について決定した。接種の太いさく〜106CF
U/me)及び30%の牛の血清は抗バクテリヤ活性に
大きな程度に影響しなかった。血清の存在下に見出され
るMICは一般にそれのない場合よシ低かった。本発明
の化合物の抗微生物活性を参照化合物(アクタガルヅン
)と比較して以下の第■表に報告する。
本発明の化合物の抗微生物活性は、化膿連鎖球菌又は肺
炎連鎖球菌(S、 pneumonias )を実験的
に感染させたマウスにおける生体内試験でも確かめられ
た。実験は本質的にR,パランザ(pal 18、nz
a )ら、ソエイ・アンチミクロプ・ケモセA/ (/
、 Antimscrob、 Chemother、
)土工。
炎連鎖球菌(S、 pneumonias )を実験的
に感染させたマウスにおける生体内試験でも確かめられ
た。実験は本質的にR,パランザ(pal 18、nz
a )ら、ソエイ・アンチミクロプ・ケモセA/ (/
、 Antimscrob、 Chemother、
)土工。
419(1983)に記述されている通りに行なった。
実験的感染は試験病原区の懸濁液を腹腔内に投与するこ
とによってマウスに誘導した。接種量は未処置の動物が
48時間以内に敗血症で死亡するように調節した。感染
から約30分後に始めて3日間にわたり、試験化合物を
1日1回動物に皮下注射した。
とによってマウスに誘導した。接種量は未処置の動物が
48時間以内に敗血症で死亡するように調節した。感染
から約30分後に始めて3日間にわたり、試験化合物を
1日1回動物に皮下注射した。
ED、。値は各投薬量における生き残シのパーセントに
基づいて、スピアマン(Spearman )及びケル
A −(6rbttr ) 0方法(D、 / 、 フ
イ= −(Fi%%ay)、rスタテスチカル・メソッ
ド・イン・バイオロジカル・アッセイ(Statist
icalMethod in Biological
As5ay ) J、グリフイy (Griffin
)、524頁、1952)によシ10日目に計算した。
基づいて、スピアマン(Spearman )及びケル
A −(6rbttr ) 0方法(D、 / 、 フ
イ= −(Fi%%ay)、rスタテスチカル・メソッ
ド・イン・バイオロジカル・アッセイ(Statist
icalMethod in Biological
As5ay ) J、グリフイy (Griffin
)、524頁、1952)によシ10日目に計算した。
上記条件における本発明のいくつかの代表的な化合物の
ED、。値を下に報告する: ! 化膿連鎖球菌C203α14■ 化膿
連鎖法m C205(L19m(6) 化膿連鎖球
菌C203α47肺炎連鎖球菌UC413,5 ■ 化膿連鎖球菌C2050,62V 化
膿連鎖球菌C2050,29■ 化膿連鎖球菌C
2050,25■ 化膿連鎖球菌C205(L2
4■ 化膿連鎖球菌C206α22■ 化
膿連鎖球菌C2050,2X■ 化膿連鎖球菌C2
050,23アクタガルソン 化膿連鎖球菌C203α
81化合物FIT(α及びb)の抗バクテリヤ活性を、
化膿連鎖球菌C203の生長細胞に対して、アクタガル
ジンのそれと比較した。化合物■はアクタガルジンと比
べて、それよシ低濃度において良好な殺バクテリヤ活性
を示した。両抗生物質に対し、死滅効果(killin
g effect )の99%はMICの10倍の投薬
量において感染の5時間に得られ、一方9999には2
4時間以内に達成された。化合物■の場合、この死滅作
用の程度はMICに等しい投薬量(0,11/m−)で
も得られた。なおこの比較は化膿連鎖球菌C203の生
長細胞(〜106CF U/ld )を接糧したMIC
に等しい或いはその多数倍の濃度で化合物■及びアクタ
ガルジンを含有するトッド(Todd )−ヒユーウィ
ツト(Hewi t t )汁について行なった。培養
物を振とうしながら57℃に保温し、生存細胞をちる間
隔で数えた。
ED、。値を下に報告する: ! 化膿連鎖球菌C203α14■ 化膿
連鎖法m C205(L19m(6) 化膿連鎖球
菌C203α47肺炎連鎖球菌UC413,5 ■ 化膿連鎖球菌C2050,62V 化
膿連鎖球菌C2050,29■ 化膿連鎖球菌C
2050,25■ 化膿連鎖球菌C205(L2
4■ 化膿連鎖球菌C206α22■ 化
膿連鎖球菌C2050,2X■ 化膿連鎖球菌C2
050,23アクタガルソン 化膿連鎖球菌C203α
81化合物FIT(α及びb)の抗バクテリヤ活性を、
化膿連鎖球菌C203の生長細胞に対して、アクタガル
ジンのそれと比較した。化合物■はアクタガルジンと比
べて、それよシ低濃度において良好な殺バクテリヤ活性
を示した。両抗生物質に対し、死滅効果(killin
g effect )の99%はMICの10倍の投薬
量において感染の5時間に得られ、一方9999には2
4時間以内に達成された。化合物■の場合、この死滅作
用の程度はMICに等しい投薬量(0,11/m−)で
も得られた。なおこの比較は化膿連鎖球菌C203の生
長細胞(〜106CF U/ld )を接糧したMIC
に等しい或いはその多数倍の濃度で化合物■及びアクタ
ガルジンを含有するトッド(Todd )−ヒユーウィ
ツト(Hewi t t )汁について行なった。培養
物を振とうしながら57℃に保温し、生存細胞をちる間
隔で数えた。
上述のように、本発明の化合物は、活性成分に敏感な病
原性バクテリヤによって引き起こされる感染病の防止及
び処置のために、人間及び獣類の医薬に用いる抗微生物
調製剤の該活性成分として効果的に使用できる。そのよ
うな処置において、これらの化合物はそのままで或いは
いずれかの割合の混合物の形で使用しうる。本発明の化
合物は局所的に又は非経口的に投与しつるが、非経口的
投与は好適である。投与方法に依存して、これらの化合
物は種々の投薬形に調合することができる。
原性バクテリヤによって引き起こされる感染病の防止及
び処置のために、人間及び獣類の医薬に用いる抗微生物
調製剤の該活性成分として効果的に使用できる。そのよ
うな処置において、これらの化合物はそのままで或いは
いずれかの割合の混合物の形で使用しうる。本発明の化
合物は局所的に又は非経口的に投与しつるが、非経口的
投与は好適である。投与方法に依存して、これらの化合
物は種々の投薬形に調合することができる。
局所的用途の場合、本発明の化合物は鼻及び咽喉又は気
管組織の粘膜を通して吸収させるための適当な形で調製
してもよく、普通には液体スグレー又は吸入剤、砥削、
又は咽喉塗布剤の形をとることができる。眼又は耳の薬
剤の場合、調製剤は液体形又は半液体形で提供しうる。
管組織の粘膜を通して吸収させるための適当な形で調製
してもよく、普通には液体スグレー又は吸入剤、砥削、
又は咽喉塗布剤の形をとることができる。眼又は耳の薬
剤の場合、調製剤は液体形又は半液体形で提供しうる。
局所的適用は疎水性又は親水性基剤を用い、軟こう、ク
リーム、ローション、塗布剤又は粉末剤として調合する
ことができる。注射のための組成物は油性又は水性賦形
剤中の懸濁液、溶液又は乳液のような形をとることがで
き、調合剤例えば懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤を含
有していてよい。他に活性成分は粉末形であって、使用
時に無菌水のような適当な賦形剤で再構成してもよい。
リーム、ローション、塗布剤又は粉末剤として調合する
ことができる。注射のための組成物は油性又は水性賦形
剤中の懸濁液、溶液又は乳液のような形をとることがで
き、調合剤例えば懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤を含
有していてよい。他に活性成分は粉末形であって、使用
時に無菌水のような適当な賦形剤で再構成してもよい。
投与すべき活性物質の景は、処置すべき対象の大きさと
状態、投与の経路と頻度、及び含まれる原因剤に依存す
る。
状態、投与の経路と頻度、及び含まれる原因剤に依存す
る。
本発明の化合物は一般に活性成分的0.5〜約30岬/
体重に9を含んでなる一日投薬量において、好ましくは
これを一日当り2〜4回の投与に分割して効果的である
。特に望ましい組成物は約20〜約3CI9/単位を含
有する投薬単位で調製されたものである。
体重に9を含んでなる一日投薬量において、好ましくは
これを一日当り2〜4回の投与に分割して効果的である
。特に望ましい組成物は約20〜約3CI9/単位を含
有する投薬単位で調製されたものである。
製薬学的組成物の調製剤の代表的な例は次の通りである
: 非経口的溶液は、注射に対して化合物■の100ηを無
菌水2mlに溶解して調製した。
: 非経口的溶液は、注射に対して化合物■の100ηを無
菌水2mlに溶解して調製した。
非経口的溶液は、注射に対して化合物■の250岬を無
菌水5mlに溶解して調製した。
菌水5mlに溶解して調製した。
局所的状こうは、化合物■の200■、ポリエチレング
リコール4000 U、S、P、のムロ2及びポリエチ
レングリコール400 U、S、P。の6.22を用い
て調製した。
リコール4000 U、S、P、のムロ2及びポリエチ
レングリコール400 U、S、P。の6.22を用い
て調製した。
本発明の化合物はその薬剤としての活性のほかに動物の
生長促進剤としても使用できる。この目的に対し、本発
明の化合物の一つ又はそれ以上は適当な飼料と共に経口
的に投与しうる。用いる正確な濃度は、普通の飼料の量
をとる場合に生長促進有効量で活性剤を与えるのに必要
とされる濃度である。
生長促進剤としても使用できる。この目的に対し、本発
明の化合物の一つ又はそれ以上は適当な飼料と共に経口
的に投与しうる。用いる正確な濃度は、普通の飼料の量
をとる場合に生長促進有効量で活性剤を与えるのに必要
とされる濃度である。
本発明の活性化合物の動物飼料への添加は、好ましくは
活性成分を有効量で含有する適当な飼料ブレミックスを
製造し、このブレミックスを完全な食物量中に混入する
ことによって達成される。
活性成分を有効量で含有する適当な飼料ブレミックスを
製造し、このブレミックスを完全な食物量中に混入する
ことによって達成される。
他に活性成分を含有する中間的濃厚物又は飼料補充物を
飼料に混合してもよい。
飼料に混合してもよい。
このような飼料プレミックス及び完全な食物量を調製し
、投与する方法は参考書〔例えば、「アプライド・アニ
マル・ニュトリション(AppliedAnimal
Nutrition)J、W、H67リードマン・アン
ド・カンフ4ニー (Frgidman and Co
、)、サンフランシスコ、USA、1969、或いは[
ライプストック・フィーダ・アンド・フィーディy ?
” (Livestock Feeds and Fe
eding )j、O,アンド・B・プツクス(0αs
d B Books )、コルパリス(Corvall
is )、オレゴy、USA。
、投与する方法は参考書〔例えば、「アプライド・アニ
マル・ニュトリション(AppliedAnimal
Nutrition)J、W、H67リードマン・アン
ド・カンフ4ニー (Frgidman and Co
、)、サンフランシスコ、USA、1969、或いは[
ライプストック・フィーダ・アンド・フィーディy ?
” (Livestock Feeds and Fe
eding )j、O,アンド・B・プツクス(0αs
d B Books )、コルパリス(Corvall
is )、オレゴy、USA。
1977)に記述されており、本明細書に参考文献とし
て引用される。
て引用される。
次の実施例は本発明を行なう方法を例示するが、そのi
tで本発明の全範囲を限定するものとして見なすべきで
ない。
tで本発明の全範囲を限定するものとして見なすべきで
ない。
実施例1:
化合物I−DIα及びV〜TXの製造(一般的な方法)
:DMF100ml中アクタガルソン1ミリモル及び適
当なジアミン4ミ9 2011!I!中D P P A 2. 5ミリモルの
溶液を、0〜5℃に冷却しながら50分間で滴々に添加
した。この反応混合物を6時間5℃に及び夜通し室温に
保った。エーテル5 0 0 trtlを添加した時、
固体が分離した。これを集め、エーテル100−で洗浄
し、n−ブタノール:水:メタノール45:45:1
0 ( V/V/V )の混合物500−に再溶解した
。有機層を分離し、水100−で洗浄し、50℃で真空
下に小容量まで濃縮した。次いで固体をエーテルの添加
によって沈殿させ、これを集め、エーテルで洗浄した。
:DMF100ml中アクタガルソン1ミリモル及び適
当なジアミン4ミ9 2011!I!中D P P A 2. 5ミリモルの
溶液を、0〜5℃に冷却しながら50分間で滴々に添加
した。この反応混合物を6時間5℃に及び夜通し室温に
保った。エーテル5 0 0 trtlを添加した時、
固体が分離した。これを集め、エーテル100−で洗浄
し、n−ブタノール:水:メタノール45:45:1
0 ( V/V/V )の混合物500−に再溶解した
。有機層を分離し、水100−で洗浄し、50℃で真空
下に小容量まで濃縮した。次いで固体をエーテルの添加
によって沈殿させ、これを集め、エーテルで洗浄した。
この組成物1tをアセトニトリル及びpH8の0、01
Jf燐酸塩緩衝液85 : 1 5 (V/V)の混合
物60−に溶解し、得られた溶液をシリカグル(α2〜
α06n)カラム(200り)に適用し、アセトニ)
IJル及び0. O I M燐酸塩緩衝液pH8の次の
混合物(V/V)で流出させた: ′α) 8
5/1 5 (0.21) i b ) 80/20
(0.4/); C)75/25 (0.81)、d)
70/30 (0.81); e )65/35 (0
.8/ )。
Jf燐酸塩緩衝液85 : 1 5 (V/V)の混合
物60−に溶解し、得られた溶液をシリカグル(α2〜
α06n)カラム(200り)に適用し、アセトニ)
IJル及び0. O I M燐酸塩緩衝液pH8の次の
混合物(V/V)で流出させた: ′α) 8
5/1 5 (0.21) i b ) 80/20
(0.4/); C)75/25 (0.81)、d)
70/30 (0.81); e )65/35 (0
.8/ )。
約50−の画分を集め、化Jl[ib!!鎖球菌020
5を用いるTLCによって監視して活性成分を分離した
。活性化合物を含有する画分を集め、これにn−ブタノ
ール1容量を添加し、そしてブタノール溶液が残るまで
溶媒を室温で真空下に蒸発させた。次いで残存するブタ
ノール溶液を水で(3回)洗浄し、真空下に小容量まで
濃縮した。夜通し室温で放置し且つ必要ならば冷却した
時、固体が分離した。これを集め、エーテルで洗浄し、
夜通し約50℃で真空下に乾燥した。得られた化合物の
物理的・化学的データを第■、■及び■表に報告する。
5を用いるTLCによって監視して活性成分を分離した
。活性化合物を含有する画分を集め、これにn−ブタノ
ール1容量を添加し、そしてブタノール溶液が残るまで
溶媒を室温で真空下に蒸発させた。次いで残存するブタ
ノール溶液を水で(3回)洗浄し、真空下に小容量まで
濃縮した。夜通し室温で放置し且つ必要ならば冷却した
時、固体が分離した。これを集め、エーテルで洗浄し、
夜通し約50℃で真空下に乾燥した。得られた化合物の
物理的・化学的データを第■、■及び■表に報告する。
実施例2
化合物■(アクタガルジンN−(2−アミノエチル)−
1,2−エタンソアミンモノカルボキサミド)の製造 α) 1.7−ソベンジリデンソエチレントリアミドの
製造 ジエチレントリアミン4ミリモルをエタノール(100
y、/)中室瀉下にベンズアルデヒド(12ミリモル)
と反応させた。反応が完了した時、一般には反応混合物
を冷却し、小容量まで濃縮し、沈殿する生成物を濾過に
より回収した。
1,2−エタンソアミンモノカルボキサミド)の製造 α) 1.7−ソベンジリデンソエチレントリアミドの
製造 ジエチレントリアミン4ミリモルをエタノール(100
y、/)中室瀉下にベンズアルデヒド(12ミリモル)
と反応させた。反応が完了した時、一般には反応混合物
を冷却し、小容量まで濃縮し、沈殿する生成物を濾過に
より回収した。
b) 化合物IVの製造
DMF100nt中アクタガルソン1ミリモル及び1,
7−ジペンソリデンジエチレントリアミン4ミリモルの
攪拌溶液に、DMF2〇−中DPPA265ミリモルの
溶液を、0〜5℃に冷却しながら50分間で滴々に添加
した。この反応混合物を6時間5℃に及び夜通し室温に
保った。エーテル500n/を添加した時、固体が分離
した。これを集め、エーテル100dで洗浄し、n−ブ
タノール:水:メタノール45:45:10(V/F/
V)の混合物5001nI!に再溶解した。有機層を分
離し、水100tn!で洗浄し、50℃で真空下に小容
量まで濃縮した。次いで固体をエーテルの添加によって
沈殿させ、これを集め、エーテルで洗浄した。
7−ジペンソリデンジエチレントリアミン4ミリモルの
攪拌溶液に、DMF2〇−中DPPA265ミリモルの
溶液を、0〜5℃に冷却しながら50分間で滴々に添加
した。この反応混合物を6時間5℃に及び夜通し室温に
保った。エーテル500n/を添加した時、固体が分離
した。これを集め、エーテル100dで洗浄し、n−ブ
タノール:水:メタノール45:45:10(V/F/
V)の混合物5001nI!に再溶解した。有機層を分
離し、水100tn!で洗浄し、50℃で真空下に小容
量まで濃縮した。次いで固体をエーテルの添加によって
沈殿させ、これを集め、エーテルで洗浄した。
この組成物1fをアセトニトリル及びpH13のαOL
M燐酸塩緩衝液85 : 15 (V/V)の混合物6
0−に溶解し、得られた溶液をシリカグル(0,2〜α
06鵡)カラム(20C1)に適用し、アセトニ) I
Jル及び0.01J/燐酸塩緩衝液pEf3の次の混合
物<V/V)で流出させた:α)85/15 (0,2
1り;6)80/20 (α4J);C)75/25(
α8II);d)70/30 (CL8J ) He
) 65/35 (α8J)。
M燐酸塩緩衝液85 : 15 (V/V)の混合物6
0−に溶解し、得られた溶液をシリカグル(0,2〜α
06鵡)カラム(20C1)に適用し、アセトニ) I
Jル及び0.01J/燐酸塩緩衝液pEf3の次の混合
物<V/V)で流出させた:α)85/15 (0,2
1り;6)80/20 (α4J);C)75/25(
α8II);d)70/30 (CL8J ) He
) 65/35 (α8J)。
約50−の画分を集め、化膿連結球菌C203を用いる
TLCによって監視して活性成分を分離した。活性化合
物を含有する両分を集め、これKn−ブタノール1容量
を添加し、そしてブタノール溶液が残るまで溶媒を室温
で真空下に蒸発させた。次いで残存するブタノール溶液
を水で(3回)洗浄し、真空下に小容量まで濃縮した。
TLCによって監視して活性成分を分離した。活性化合
物を含有する両分を集め、これKn−ブタノール1容量
を添加し、そしてブタノール溶液が残るまで溶媒を室温
で真空下に蒸発させた。次いで残存するブタノール溶液
を水で(3回)洗浄し、真空下に小容量まで濃縮した。
夜通し室温で放置し且つ必要ならば冷却した時、固体が
分離した。これを集め、エーテルで洗浄し、夜通し約5
0℃で真空下に乾燥した。
分離した。これを集め、エーテルで洗浄し、夜通し約5
0℃で真空下に乾燥した。
この生成物(標題の化合物のソペンソリデン誘導体)1
Fを、室温で攪拌しながら0.1NHcl:DMF9
: 1 (V/V)f)混合物200−に溶解した。室
温で夜通し放置した後、n−ブタノール250−を添加
し、水性層のpHを3%水性NaHCO3でzOにもっ
ていき、有機層を分離し、小容量まで濃縮した。ニーナ
ルを添加した時、固体が分離した。これを集め、エーテ
ルで洗浄し、そしてソペンソリデン誘導体に対して上述
したようにアセトニトリル10.01&燐酸塩緩衝液p
E8で流出させることによシシリカrル(0,2〜0.
06m)カラムで流出させた。この物理的・化学的デー
タを第1、II及び■表に報告する。
Fを、室温で攪拌しながら0.1NHcl:DMF9
: 1 (V/V)f)混合物200−に溶解した。室
温で夜通し放置した後、n−ブタノール250−を添加
し、水性層のpHを3%水性NaHCO3でzOにもっ
ていき、有機層を分離し、小容量まで濃縮した。ニーナ
ルを添加した時、固体が分離した。これを集め、エーテ
ルで洗浄し、そしてソペンソリデン誘導体に対して上述
したようにアセトニトリル10.01&燐酸塩緩衝液p
E8で流出させることによシシリカrル(0,2〜0.
06m)カラムで流出させた。この物理的・化学的デー
タを第1、II及び■表に報告する。
実施例3
化合物■の他の製造
DMF10〇−中アクタガルノン1ミリびシクロペンチ
ルピペラジン2塩酸塩4ミリモルの攪拌溶液に、トリエ
チルアミン10ミリモルを約0℃に冷却しながら添加し
た。次いでDMF2〇−中DPPA2.5ミリモルノ溶
液を、0〜5℃に冷却しながら30分間で滴々に添加し
た。この反応混合物を6時間5℃に及び夜通し室温に保
った。エーテル5 0 0 mlを添加した時、固体が
分離した。これを集め、エーテル1ooIRtで洗浄し
、n−ブタノール:水:メタノール45:45:1 0
(V/V/V)f)混合物5 0 0 #Itに再溶
解した。有機層を分離し、水100−で洗浄し、50℃
で真空下に小容量まで濃縮した。次いで固体をエーテル
の添加によって沈殿させ、これを集め、エーテルで洗浄
した。
ルピペラジン2塩酸塩4ミリモルの攪拌溶液に、トリエ
チルアミン10ミリモルを約0℃に冷却しながら添加し
た。次いでDMF2〇−中DPPA2.5ミリモルノ溶
液を、0〜5℃に冷却しながら30分間で滴々に添加し
た。この反応混合物を6時間5℃に及び夜通し室温に保
った。エーテル5 0 0 mlを添加した時、固体が
分離した。これを集め、エーテル1ooIRtで洗浄し
、n−ブタノール:水:メタノール45:45:1 0
(V/V/V)f)混合物5 0 0 #Itに再溶
解した。有機層を分離し、水100−で洗浄し、50℃
で真空下に小容量まで濃縮した。次いで固体をエーテル
の添加によって沈殿させ、これを集め、エーテルで洗浄
した。
この組成物12をアセトニトリル及びpH8の0、01
&燐酸塩緩衝液85 : 1 5 CV/V)の混合物
60ゴに溶解し、得られた溶液をシリカダル(0,2〜
I]、06111)カラム(200t)に適用し、アセ
トニトリル及び0.01&燐酸塩緩衝液pH8の次の混
合物(V/V)で流出させた:α)85/15(0,2
1) i b ) 80/20 (0,4j); C)
75/25 (α8J);d)70150(α8J):
g)65/35(α8j)。
&燐酸塩緩衝液85 : 1 5 CV/V)の混合物
60ゴに溶解し、得られた溶液をシリカダル(0,2〜
I]、06111)カラム(200t)に適用し、アセ
トニトリル及び0.01&燐酸塩緩衝液pH8の次の混
合物(V/V)で流出させた:α)85/15(0,2
1) i b ) 80/20 (0,4j); C)
75/25 (α8J);d)70150(α8J):
g)65/35(α8j)。
約50−の両分を集め、化膿連鎖球菌C203を用いる
TLCによって監視して活性成分を分離した。活性化合
物を含有する両分を集め、これにn−ブタノール1容量
を添加し、そしてツタノール溶液が残るまで溶媒を室温
で真空下に蒸発させ友。次いで残存する1タノール溶液
を水で(5回)洗浄し、真空下に小容量まで濃縮した。
TLCによって監視して活性成分を分離した。活性化合
物を含有する両分を集め、これにn−ブタノール1容量
を添加し、そしてツタノール溶液が残るまで溶媒を室温
で真空下に蒸発させ友。次いで残存する1タノール溶液
を水で(5回)洗浄し、真空下に小容量まで濃縮した。
夜通し室温で放置し且つ必要ならば冷却した時、固体が
分離した。これを集め、エーテルで洗浄し、夜通し約5
0℃で真空下に乾燥した。得られた化合物の物理的・化
学的データを第1. II及び■表に報告する。
分離した。これを集め、エーテルで洗浄し、夜通し約5
0℃で真空下に乾燥した。得られた化合物の物理的・化
学的データを第1. II及び■表に報告する。
実施例4:
化合物1(アクタがルジン3,3−ツメチルアミノ−1
−グロビルアミドモノカルボキサミド塩酸塩)の製造 水20〇−中■α1モルの攪拌溶液に、0.17VHC
110−を0℃に冷却しなから滴々に添加した。得られ
た溶液を凡そpH5にもっていき、n−ブタノール40
0−で抽出した。有機層を分離し、真空下に35℃で小
容量まで濃縮した。エーテルを添加した時標題の固体生
成物が分離した。
−グロビルアミドモノカルボキサミド塩酸塩)の製造 水20〇−中■α1モルの攪拌溶液に、0.17VHC
110−を0℃に冷却しなから滴々に添加した。得られ
た溶液を凡そpH5にもっていき、n−ブタノール40
0−で抽出した。有機層を分離し、真空下に35℃で小
容量まで濃縮した。エーテルを添加した時標題の固体生
成物が分離した。
これを集め、エーテルで洗浄し、夜通し50℃で真空下
に乾燥した。この物理的・化学的データを第■、■及び
■表に示す。
に乾燥した。この物理的・化学的データを第■、■及び
■表に示す。
実施例5:
化合物x−xn及びXIV〜X■の製造(一般的方法)
適当なアルコールR”OH400−中対応する塩基性ア
ミド(即ち(:’O,Xに対してC00IXCO0XI
〜XI[に対してCo、 ■、Co、 XIV〜XV
に対しテCo、”il、そしテCo 、 XVI 〜X
VHに対しテCo。
ミド(即ち(:’O,Xに対してC00IXCO0XI
〜XI[に対してCo、 ■、Co、 XIV〜XV
に対しテCo、”il、そしテCo 、 XVI 〜X
VHに対しテCo。
■) (1ミIJモル)の攪拌懸濁液に、37%塩酸(
約4−)を室温で攪拌しながら添加した。最終のアルコ
ール溶液は約0.lfアルコール性HCtであった。こ
の反応過程を、TLC(−シリカダル・プレート、シリ
カダル60−F□4メル2社;移動相、n−ブタノール
/酢酸/水4:1:1(V/V/V) 〕で監視した。
約4−)を室温で攪拌しながら添加した。最終のアルコ
ール溶液は約0.lfアルコール性HCtであった。こ
の反応過程を、TLC(−シリカダル・プレート、シリ
カダル60−F□4メル2社;移動相、n−ブタノール
/酢酸/水4:1:1(V/V/V) 〕で監視した。
反応は一般に24〜96時間で完結した。得られた溶液
を40〜50℃で真空下に濃縮した。油状残渣をアセト
ンで洗浄し、そしゃくして固体を得た。これを濾過によ
って集め、アセトン/エチルエーテル1:1(V/V
)の混合物で、次いでエーテルで洗浄した。この固体を
室温で24〜48時間、KOHペレットの存在下に真空
乾燥した。得られた化合物は標題の化合物の塩酸塩であ
った(収量=α85〜0.95ミリモル;85〜95%
)。
を40〜50℃で真空下に濃縮した。油状残渣をアセト
ンで洗浄し、そしゃくして固体を得た。これを濾過によ
って集め、アセトン/エチルエーテル1:1(V/V
)の混合物で、次いでエーテルで洗浄した。この固体を
室温で24〜48時間、KOHペレットの存在下に真空
乾燥した。得られた化合物は標題の化合物の塩酸塩であ
った(収量=α85〜0.95ミリモル;85〜95%
)。
対応する分析的に純粋な遊離の塩基は、次の方法に従い
、上記塩酸塩からカラムクロマトグラフィーによシ製造
できた二重に得た塩酸塩1.52を、アセトニトリル/
水85 : 15 (V/V)の混合物60−に溶解し
、得られた溶液を燐酸塩緩衝液fj)J745に調節し
、シリカダル(Q、06〜α2簡))ラム(20(1)
に適用し、そして20〇−7時の速度で20時間にわた
りアセトニトリル中15%から40%までの水からなる
混合物で線形ダラシエンドで流出させた。
、上記塩酸塩からカラムクロマトグラフィーによシ製造
できた二重に得た塩酸塩1.52を、アセトニトリル/
水85 : 15 (V/V)の混合物60−に溶解し
、得られた溶液を燐酸塩緩衝液fj)J745に調節し
、シリカダル(Q、06〜α2簡))ラム(20(1)
に適用し、そして20〇−7時の速度で20時間にわた
りアセトニトリル中15%から40%までの水からなる
混合物で線形ダラシエンドで流出させた。
約25dずつ画分を集め、TLCで監視した。
遊離の塩基化合物を含む両分を集め、これにn−ブタノ
ールの経1容蓋を添加し、そしてブタノール溶液が残る
まで溶媒を室温で真空下に蒸発させた。次いで残存する
ブタノール溶液を水で(5回)洗浄し、真空下に小容量
まで濃縮した。夜通し室温で放置し且つ必要ならば冷却
した時、固体が分離した。これを集め、エーテルで洗浄
し、2〜3日間空気中で乾燥した。得られた化合物の物
理的・化学的データを第1%lT及びIff表に報告す
る。
ールの経1容蓋を添加し、そしてブタノール溶液が残る
まで溶媒を室温で真空下に蒸発させた。次いで残存する
ブタノール溶液を水で(5回)洗浄し、真空下に小容量
まで濃縮した。夜通し室温で放置し且つ必要ならば冷却
した時、固体が分離した。これを集め、エーテルで洗浄
し、2〜3日間空気中で乾燥した。得られた化合物の物
理的・化学的データを第1%lT及びIff表に報告す
る。
実施例6
化合物XmC#−エテルアクタガルソン3,3−ツメチ
ルアミノ−1−プロピルアミドモノカルボキサミド)の
製造 メタノール300ゴ中■α1ミリモルの攪拌溶液に、ア
セトアルデヒド1145−を0℃に冷却しなから滴々に
添加した。この反応混合物を0℃で2時間攪拌し、次い
でNaBH,0,3fを一部ずつ1時間で添加した。攪
拌を室温で更に2時間継続し、次いで1NHclを約p
H4で添加した。得られた溶液を5℃に冷却しながら水
900d中に入れた。n−ブタノール900vrtで抽
出後、有機層を分離し、7に5001ntで洗浄し、4
0℃で真空下に小容tまで濃縮した。エーテルを添加し
た時、標題の固体生成物が分離した。これを集め、エー
テルで洗浄し、40℃で真空下に夜通し乾燥した。
ルアミノ−1−プロピルアミドモノカルボキサミド)の
製造 メタノール300ゴ中■α1ミリモルの攪拌溶液に、ア
セトアルデヒド1145−を0℃に冷却しなから滴々に
添加した。この反応混合物を0℃で2時間攪拌し、次い
でNaBH,0,3fを一部ずつ1時間で添加した。攪
拌を室温で更に2時間継続し、次いで1NHclを約p
H4で添加した。得られた溶液を5℃に冷却しながら水
900d中に入れた。n−ブタノール900vrtで抽
出後、有機層を分離し、7に5001ntで洗浄し、4
0℃で真空下に小容tまで濃縮した。エーテルを添加し
た時、標題の固体生成物が分離した。これを集め、エー
テルで洗浄し、40℃で真空下に夜通し乾燥した。
収量1.47P0この物理的・化学的データを第■、I
【及びm表に報告する。
【及びm表に報告する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ I 〔式中、基▲数式、化学式、表等があります▼ はアクタガルジン核を表わし、Rは基▲数式、化学式、
表等があります▼を表わし、 R^1及びR^2は独立に水素、式▲数式、化学式、表
等があります▼ の基を表わし、nは2〜8の整数を表わし、R^3及び
R^4は独立に水素又は(C_1〜C_4)アルキルを
表わすか或いはR^3及びR^4は一緒になつて−(C
H_2)_3−、−(CH_2)_4−、−(CH_2
)_2−O−(CH_2)_2−、−(CH_2)_2
−S−(CH_2)_2−、又は−(CH_2)_5−
基を表わすか、或いは R^1及びR^2は隣接する窒素原子と一緒になつて4
位が(C_1〜C_4)アルキル、(C_5〜C_7)
シクロアルキル、ベンジル、及びフェニル残基がクロル
、ブロム、ニトロ、 (C_1〜C_4)アルキル及び(C_1〜C_4)ア
ルコキシから選択される1又は2つの置換 基を有する置換ベンジルから選択される置 換基で置換されていてもよいピペラジン残 基を表わし、 R^5は水素、(C_1〜C_4)アルキル、(C_1
〜C_4)アルコキシ−(C_2〜C_4)アルキルを
表わし、そしてR^6は水素又は(C_1〜C_4)ア
ルキルを表わす、但し R^1及びR^2は同時に水素を表わさない〕アクタガ
ルジンの塩基性モノアミド誘導体及びその酸及び塩基の
付加塩。 2、Rが −NH−(CH_2)_2NH_2;−NH−(CH_
2)_3NH_2;−NH−(CH_2)_4NH_2
;−NH−(CH_2)_3NHCH_3;−NH−(
CH_2)_3N(CH_3)_2;−NH−(CH_
2)_3N(C_2H_5)_2−NH(CH_2)_
3N(C_3H_7)_2;−NH−(CH_2)_3
N(C_4H_9)_2;−NH−(CH_2)_5N
(CH_3)_2;−NH(CH_2)_6N(CH_
3)_2;−NH(CH_2)_6NHCH_3;−N
〔(CH_2)_2NH_2〕_2;−N〔(CH_2
)_3NH_2〕_2;−N〔(CH_2)_2N(C
H_3)_2〕_2;−N〔(CH_2)_3N(CH
_3)_2〕_2;−N〔(CH_2)_4NH_2〕
_2;▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化
学式、表等があります▼; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼
; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼
; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼、 及び▲数式、化学式、表等があります▼; から選択される基を表わす特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 3、Rが NHCH_2CH_2NH_2;NHCH_2CH_2
CH_2N(CH_3)_2;▲数式、化学式、表等が
あります▼;▲数式、化学式、表等があります▼; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼ および▲数式、化学式、表等があります▼ から選択される基を表わす特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 4、Rが基 NHCH_2CH_2CH_2N(CH_3)_2を表
わす特許請求の範囲第1項記載の化合物或いは対応する
製薬学的に許容しうる酸付加塩。 5、R^5及びR^6が水素を表わす特許請求の範囲第
1、2、3又は4項記載の化合物。 6、R^5が水素を表わし及びR^6が(C_1〜C_
4)アルキルを表わす特許請求の範囲第1、2、3又は
4項記載の化合物。 7、アクタガルジンを有機溶媒中において、アクタガル
ジンより僅かに過剰の適当な縮合剤の存在下に、式RH
(但しRは特許請求の範囲第1項記載と同義)のアミン
のモル過剰量と0℃〜室温の温度で反応させることを含
んでなり、そしてa)R^5が(C_1〜C_4)アル
キル又は(C_1〜C_4)アルコキシ(C_2〜C_
4)アルキルの化合物が所望のとき、R^5が水素であ
る対応する化合物を、酸性媒体中で式R^5OHのアル
コールと反応させるエステル化工程に供し; b)R^6が(C_1〜C_4)アルキルの化合物が所
望のとき、R^6が水素である対応する化合物を、適当
なカルボニル化合物との反応によつて中間体とし、次い
でこれを適当な還元剤で還元する還元的アルキル化に供
する、 ことを特徴とする特許請求の範囲第1、2、3又は4項
記載の化合物を製造する方法。 8、b)での還元を水素化ホウ素ナトリウム又はカリウ
ムの存在下に行なう特許請求の範囲第7項記載の方法。 9 アミンRHがアクタガルジンより2〜6倍モル過剰
量で存在する特許請求の範囲第5項記載の方法。 10、アミンRHがアクタガルジンより3〜5倍モル過
剰量で存在する特許請求の範囲第5項記載の方法。 11、アミンRHがアクタガルジンより4倍モル過剰量
で存在する特許請求の範囲第5項記載の方法。 12、不活性な有機溶媒がジメチルホルムアミドである
特許請求の範囲第5項記載の方法。 13、温度が0〜30℃である特許請求の範囲第5項記
載の方法。 14、温度が0〜5℃である特許請求の範囲第5項記載
の方法。 15、適当な縮合剤がジフェニルホスホリルアジドであ
る特許請求の範囲第5項記載の方法。 16、ジフェニルホスホリルアジドがアクタガルジン1
モル当り1.1〜3モルで存在する特許請求の範囲第5
項記載の方法。 17、特許請求の範囲第1、2、3又は4項記載の化合
物を製薬学的に許容しうる担体と混合して含んでなる製
薬学的組成物。 18、薬剤として用いるための特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 19、伝染性の病気を処置するための薬剤を調製するた
めに特許請求の範囲第1項記載の化合物を使用すること
。 20、特許請求の範囲第1項記載の化合物を活性成分と
して、製薬学的に許容しうる担体と混合して含んでなる
抗バクテリヤ性の製薬学的組成物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8507528 | 1985-03-22 | ||
GB858507528A GB8507528D0 (en) | 1985-03-22 | 1985-03-22 | Basis monocarboxyamide derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61227529A true JPS61227529A (ja) | 1986-10-09 |
Family
ID=10576477
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61064671A Pending JPS61227529A (ja) | 1985-03-22 | 1986-03-22 | アクタガルジンの塩基性モノアミド誘導体及びその付加塩 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4684644A (ja) |
EP (1) | EP0195359B1 (ja) |
JP (1) | JPS61227529A (ja) |
KR (1) | KR860007201A (ja) |
AT (1) | ATE48608T1 (ja) |
CA (1) | CA1259985A (ja) |
DE (1) | DE3667469D1 (ja) |
DK (1) | DK165120C (ja) |
ES (1) | ES8705893A1 (ja) |
GB (1) | GB8507528D0 (ja) |
HU (1) | HU199510B (ja) |
IL (1) | IL78181A0 (ja) |
ZA (1) | ZA861424B (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010533696A (ja) * | 2007-07-18 | 2010-10-28 | ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド | 抗菌活性を有するランチビオティック型化合物 |
JP2012515195A (ja) * | 2009-01-14 | 2012-07-05 | ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド | デオキシアクタガルジン誘導体 |
JP2012516883A (ja) * | 2009-02-04 | 2012-07-26 | ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド | アクタガルジン誘導体 |
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DE19745583A1 (de) * | 1997-10-15 | 1999-04-22 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neues Lantibiotikum verwandt mit Actagardine, Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben |
GB0600928D0 (en) | 2006-01-17 | 2006-02-22 | Novacta Biosystems Ltd | Improvements relating to lantibiotics |
GB0714030D0 (en) | 2007-07-18 | 2007-08-29 | Novacta Biosystems Ltd | The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity |
GB0900599D0 (en) | 2009-01-14 | 2009-02-18 | Novacta Biosystems Ltd | Treatment |
EP2531519A1 (en) | 2010-02-02 | 2012-12-12 | Novacta Biosystems Limited | Lantibiotic salts |
GB201001688D0 (en) | 2010-02-02 | 2010-03-17 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
GB201013507D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
GB201013508D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
GB201013513D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Formulations |
GB201013509D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
CN102993188A (zh) * | 2012-11-03 | 2013-03-27 | 浙江大学 | 弗霉素b及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1470407A (en) * | 1974-07-27 | 1977-04-14 | Lepetit Spa | Antibiotic substances |
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1985
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