JPS61227529A - アクタガルジンの塩基性モノアミド誘導体及びその付加塩 - Google Patents
アクタガルジンの塩基性モノアミド誘導体及びその付加塩Info
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- JPS61227529A JPS61227529A JP61064671A JP6467186A JPS61227529A JP S61227529 A JPS61227529 A JP S61227529A JP 61064671 A JP61064671 A JP 61064671A JP 6467186 A JP6467186 A JP 6467186A JP S61227529 A JPS61227529 A JP S61227529A
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- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はある種のアクタガルジン（αｃｔａｇαデーｄ
ｉｎｇ ）の塩基性モノカルボキシアミド誘導体に関す
る。
ｉｎｇ ）の塩基性モノカルボキシアミド誘導体に関す
る。
アクタがルソン（ＩＮＮ）は、アクチップラネ、ｘ、
（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｇｓ ） ９例えば米国特許第
４，０２２．８８４号に記述されているアクチノプラネ
ス種ＡＴＣＣ３１０４８及びアクチノプラネス種ＡＴＣ
Ｃ５１０４９の生産する抗生物質である。
（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｇｓ ） ９例えば米国特許第
４，０２２．８８４号に記述されているアクチノプラネ
ス種ＡＴＣＣ３１０４８及びアクチノプラネス種ＡＴＣ
Ｃ５１０４９の生産する抗生物質である。
アクタガルジンはグラム陽性微生物に対して試験管内及
び生体内での抗微生物活性を示す。この完全な化学的構
造は未だに公知でないが、その化学的官能基及び主フラ
グメントに基づく情報だけは存在する。特にアクタグラ
ジンは２つのカルボキシル官能基と１級アミン官能基を
有し、従ってのように表わすことができることが発見さ
れた。
び生体内での抗微生物活性を示す。この完全な化学的構
造は未だに公知でないが、その化学的官能基及び主フラ
グメントに基づく情報だけは存在する。特にアクタグラ
ジンは２つのカルボキシル官能基と１級アミン官能基を
有し、従ってのように表わすことができることが発見さ
れた。
本発明の化合物はアクタガルジンのカルボキシ官能基の
１つがモノアミド誘導体である。東に特にそれらは概略
的には式Ｉ はアクタがルソン核を表わし、Ｒは基 の基を表わし、なおｎは２〜８の整数を表わし且つＲ３
及びＲ１は独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ１）アルキルを表
わし或いはＲ３及びＲ４は一緒になって−（ＣＨｔ）ｓ
−（ＣＨｔ）４−２（（’Ｈｚ）ｔ Ｏ（ＣＢｔ
）ｘ −（ＣＨ２）ｔ−５＜ＣＢｔ＞−２又は−（（
’Ｈ２）ｓ−基を表わし、或いは ＲＩ及びＲ２は隣る窒素原子と一緒になって４位が（Ｃ
＋〜Ｃ４）アルキル、＜Ｃ，〜Ｃ１）シクロアルキル、
ベンツル、及びフエ＝／Ｌ’！？Ｊｈ５Ｅクロル、ブロ
ム、ニトロ、（Ｃ，〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ，〜Ｃ，
）アルコキシから選択される１又は２つの置換基を有す
る置換ベンジルから選択される置換基で置換されていて
もよいピペラジン残基を表わし、 Ｒ” ｕ水Ｒ１（ＣＩｚＣ４）フルキル、（Ｃ１〜Ｃ２
）アルコキシ−（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルを表わし、そし
てＲ６は水素又は（Ｃ。
１つがモノアミド誘導体である。東に特にそれらは概略
的には式Ｉ はアクタがルソン核を表わし、Ｒは基 の基を表わし、なおｎは２〜８の整数を表わし且つＲ３
及びＲ１は独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ１）アルキルを表
わし或いはＲ３及びＲ４は一緒になって−（ＣＨｔ）ｓ
−（ＣＨｔ）４−２（（’Ｈｚ）ｔ Ｏ（ＣＢｔ
）ｘ −（ＣＨ２）ｔ−５＜ＣＢｔ＞−２又は−（（
’Ｈ２）ｓ−基を表わし、或いは ＲＩ及びＲ２は隣る窒素原子と一緒になって４位が（Ｃ
＋〜Ｃ４）アルキル、＜Ｃ，〜Ｃ１）シクロアルキル、
ベンツル、及びフエ＝／Ｌ’！？Ｊｈ５Ｅクロル、ブロ
ム、ニトロ、（Ｃ，〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ，〜Ｃ，
）アルコキシから選択される１又は２つの置換基を有す
る置換ベンジルから選択される置換基で置換されていて
もよいピペラジン残基を表わし、 Ｒ” ｕ水Ｒ１（ＣＩｚＣ４）フルキル、（Ｃ１〜Ｃ２
）アルコキシ−（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルを表わし、そし
てＲ６は水素又は（Ｃ。
〜Ｃ４）゛アルキルを表わし、但し
Ｒ１及びＲ２は同時に水素を表わさない〕によって表わ
すことのできるアクタガルノンの塩基性モノアミド誘導
体及びその酸及び塩基付加塩である。
すことのできるアクタガルノンの塩基性モノアミド誘導
体及びその酸及び塩基付加塩である。
ｒ（Ｃ，〜Ｃ４）アルキル」とは炭素数１〜４の直鎖又
は分岐鎖アルキル例えばメチル、エチル、プロピル、１
−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル又は１，
１−ツメチルエチルを表わし、一方「（０２〜Ｃ４）ア
ルキル」とは炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル例
えばエチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１
−メチルプロピル又は１，１−ツメチルエチルを表わす
。
は分岐鎖アルキル例えばメチル、エチル、プロピル、１
−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル又は１，
１−ツメチルエチルを表わし、一方「（０２〜Ｃ４）ア
ルキル」とは炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル例
えばエチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１
−メチルプロピル又は１，１−ツメチルエチルを表わす
。
「（Ｃ３〜Ｃ１）シクロアルキル」トはシクロペンチル
、シクロヘキシル及びシクロヘゲチルを表ワす。
、シクロヘキシル及びシクロヘゲチルを表ワす。
ｒ （ＣＩ” Ｃ４）アルコキシ」とは炭素数１〜４の
直鎖又は分岐鎖アルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、
ゾロ−キシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチ
ルプロポキシ及び１，１−ツメチルエトキシを表わす。
直鎖又は分岐鎖アルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、
ゾロ−キシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチ
ルプロポキシ及び１，１−ツメチルエトキシを表わす。
本発明の化合物は塩を生成しつる酸及び塩基性官能基を
有する。これらの塩は技術的に良く知られた技術に従っ
て製造しうる。
有する。これらの塩は技術的に良く知られた技術に従っ
て製造しうる。
本発明の酸付加塩の例は、ハロダン化水素酸塩例えば塩
酸塩及び臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、アスＡルチ／酸塩、メタンスルホン酸
塩及びトルエンスルホン酸塩である。
酸塩及び臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、アスＡルチ／酸塩、メタンスルホン酸
塩及びトルエンスルホン酸塩である。
塩基との塩の例はアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩
例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム
、亜鉛及びカルシウム塩を含む。本発明の化合物の塩で
ない形の、選択した塩基又は酸を添加することによる塩
への転化及びその逆、即ち本発明の化合物の付加塩の、
塩でない形への転化は、通常の技術に含まれ、本発明に
よって包含される。式Ｉの化合物及びその塩の性質の類
似性に関して言うと、式■の化合物の生物学的活性を取
り扱う場合に本明細書で言及するものは、その製薬学的
に許容しうる塩にもあてはまり、その逆も事実である。
例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム
、亜鉛及びカルシウム塩を含む。本発明の化合物の塩で
ない形の、選択した塩基又は酸を添加することによる塩
への転化及びその逆、即ち本発明の化合物の付加塩の、
塩でない形への転化は、通常の技術に含まれ、本発明に
よって包含される。式Ｉの化合物及びその塩の性質の類
似性に関して言うと、式■の化合物の生物学的活性を取
り扱う場合に本明細書で言及するものは、その製薬学的
に許容しうる塩にもあてはまり、その逆も事実である。
本発明の誘導体の代表的な例は、モノアミド残基がＲが
下の基を表わす式−〇〇Ｒを表わすアクタｆルソン誘導
体であるニーＮＨ−（Ｃ巧）、ＮＨ，；−ＮＨ−（ＣＨ
，）、ＮＨ。
下の基を表わす式−〇〇Ｒを表わすアクタｆルソン誘導
体であるニーＮＨ−（Ｃ巧）、ＮＨ，；−ＮＨ−（ＣＨ
，）、ＮＨ。
−ＮＨ−（Ｃへ）、Ｎ烏；−ＮＨ−（ＣＨ，）、ＮＨＣ
Ｈ８−ＨＥ−（Ｃ烏）ｓＡ’（（Ｊ７ｓ）１ ； Ｎ
Ｈ（ＣＨｔ）ｓＮ（Ｃｔ”ｓ）＊−ＭＥ （Ｃ７７りａ
Ｎ（Ｃ，異）、 ｉ −Ｎｉｌ−（Ｃ弯）、Ｎ（Ｃ，鳥
）。
Ｈ８−ＨＥ−（Ｃ烏）ｓＡ’（（Ｊ７ｓ）１ ； Ｎ
Ｈ（ＣＨｔ）ｓＮ（Ｃｔ”ｓ）＊−ＭＥ （Ｃ７７りａ
Ｎ（Ｃ，異）、 ｉ −Ｎｉｌ−（Ｃ弯）、Ｎ（Ｃ，鳥
）。
−ＮＨ−（Ｃ７７ｔ）、Ｎ（ＣＨ，）、 、 −ＮＨ（
Ｃ烏）ａ Ａ’ （ＣＨｓ ）ｔＮＨ（ＣＨｘ ）ａ
ＮＨＣＨｓ ； Ｎ （（”ｔ ）ｔ Ｎ属〕。
Ｃ烏）ａ Ａ’ （ＣＨｓ ）ｔＮＨ（ＣＨｘ ）ａ
ＮＨＣＨｓ ； Ｎ （（”ｔ ）ｔ Ｎ属〕。
ＮＣ（ＣＨｓ）ｓ”＊”Ｊｔ； ＮＣ（ＣＨｔ）ｔＮ
＜ＣＨｓ）ｚ〕ｔＡ’Ｃ（（’Ｈ！ ）ｓＮ （ｃｐｓ
）ｔ 〕ｔ ： −Ｎ（（ＣＨｔ ）ａＮ属〕。
＜ＣＨｓ）ｚ〕ｔＡ’Ｃ（（’Ｈ！ ）ｓＮ （ｃｐｓ
）ｔ 〕ｔ ： −Ｎ（（ＣＨｔ ）ａＮ属〕。
本発明のモノアミド誘導体は、アクタがルソンを、適当
な不活性な有機溶媒例えばジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中０℃〜室温の温度及び適当な縮合剤の存在下に式 ％式％ 〔式中 ７２１及びＲ２は上述の通りである〕の選択し
たアミンの２〜６倍モル過剰量と反応させることによっ
て製造される。アミンＲＩ Ｒ２ＮＨが更なる１級アミ
ン基を含む場合、これは技術的に知のように所望の生成
物を得るために保護されるべきである。明らかに所望の
最終生成物を得るためには引き続いて保護基を除去する
ことが必要である。縮合剤の代表的な例は（（’Ｉ−ｃ
４）アルキル又はフェニルホスホラノデート例えばソフ
ェニルホスホラソデート（ＤＰＰＡ）、ソエチルホスホ
ラソデート、ゾ（４−ニトロフェニル）ボスボラソデー
ト、ソモルホリルホスホラソデート及びソフェニルホス
ホロクロリデートである。好適な縮合剤はソフェニルホ
スホラソデートＣＤＰＰＡ）である。
な不活性な有機溶媒例えばジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中０℃〜室温の温度及び適当な縮合剤の存在下に式 ％式％ 〔式中 ７２１及びＲ２は上述の通りである〕の選択し
たアミンの２〜６倍モル過剰量と反応させることによっ
て製造される。アミンＲＩ Ｒ２ＮＨが更なる１級アミ
ン基を含む場合、これは技術的に知のように所望の生成
物を得るために保護されるべきである。明らかに所望の
最終生成物を得るためには引き続いて保護基を除去する
ことが必要である。縮合剤の代表的な例は（（’Ｉ−ｃ
４）アルキル又はフェニルホスホラノデート例えばソフ
ェニルホスホラソデート（ＤＰＰＡ）、ソエチルホスホ
ラソデート、ゾ（４−ニトロフェニル）ボスボラソデー
ト、ソモルホリルホスホラソデート及びソフェニルホス
ホロクロリデートである。好適な縮合剤はソフェニルホ
スホラソデートＣＤＰＰＡ）である。
選択されるアミンの、アクタガルソンに比してノ好適ナ
モル過剰量はアクタガルノン１モ）し当すアミン３〜５
モルであシ、一方好適なモル過剰量は４倍である。
モル過剰量はアクタガルノン１モ）し当すアミン３〜５
モルであシ、一方好適なモル過剰量は４倍である。
縮合剤は一般に僅かにモル過剰量で、好ましくはアクタ
ガルヅン１モル当シ１．１〜３モル量で存在する。
ガルヅン１モル当シ１．１〜３モル量で存在する。
反応温度は好ましくは０℃ないし２５〜３０’Ｃである
。好適な温度範囲は０〜５℃である。
。好適な温度範囲は０〜５℃である。
反応はＴＬＣ又はＨＰＬ（’で監視できる。好適なＴＬ
Ｃ法は、シリカグルプレート（例えばシリカデルＦ ２
５＆プレート、メルク社）を以下の展開剤と共に用いる
ことを含む。即ちＣＨ，ＣＮ ： ０． ＩＭ燐酸塩緩
衝剤ｐ Ｈ７，０を、ピペラソニル誘導体に対しては７
５：２５（Ｖ／Ｖ）の比で、また他のものに対しては６
０：４０（Ｖ／Ｖ）の比で用いる。スイットは２５４８
ｍのＵＶ光により、また濃硫酸で１２０℃下に炭化する
ことにより検出することができる。
Ｃ法は、シリカグルプレート（例えばシリカデルＦ ２
５＆プレート、メルク社）を以下の展開剤と共に用いる
ことを含む。即ちＣＨ，ＣＮ ： ０． ＩＭ燐酸塩緩
衝剤ｐ Ｈ７，０を、ピペラソニル誘導体に対しては７
５：２５（Ｖ／Ｖ）の比で、また他のものに対しては６
０：４０（Ｖ／Ｖ）の比で用いる。スイットは２５４８
ｍのＵＶ光により、また濃硫酸で１２０℃下に炭化する
ことにより検出することができる。
アミンＲＩ ＲｌＮＨを対応する塩例えば塩酸塩として
反応させる場合、適当な塩基を少くともモル割合で添加
して、アクタガルジンと反応するアミンＲＩ Ｒ”ＮＨ
の遊離の塩基を生成させることが必要である。この場合
、一般には過剰の塩基が好適である。アミンＲ”Ｒ”Ｎ
ＩＩをその塩から遊離させるのに適当な塩基の例は三級
アミン例えばトリエチルアミン又はトリメチルアミン、
ピコリンなどである。
反応させる場合、適当な塩基を少くともモル割合で添加
して、アクタガルジンと反応するアミンＲＩ Ｒ”ＮＨ
の遊離の塩基を生成させることが必要である。この場合
、一般には過剰の塩基が好適である。アミンＲ”Ｒ”Ｎ
ＩＩをその塩から遊離させるのに適当な塩基の例は三級
アミン例えばトリエチルアミン又はトリメチルアミン、
ピコリンなどである。
すでに言及したように、アミンＲ１Ｒ”ＮＨが吏なる一
般アミノ基を含有する場合には、これをアクタブルゾン
と反応させる前にそれを保護することが必要である。−
級アミノ基の保護は公知の技術によって行なわれる。−
級アミノ官能基の保護法は、エタノール中においてベン
ズアルデヒドと室温で反応させてペンソリデン誘導体と
することであり、次いでこれを上述のようにアクタガル
ジンと反応させる。反応が完結した時、例えばこれを希
塩酸で室温下に処理することにより、この保護基は容易
に除去することができる。このようにして、Ｒが上述の
通シであり、またＲ１１及びＲ６が水素原子又は対応す
る塩である式■の化合物が得られる。
般アミノ基を含有する場合には、これをアクタブルゾン
と反応させる前にそれを保護することが必要である。−
級アミノ基の保護は公知の技術によって行なわれる。−
級アミノ官能基の保護法は、エタノール中においてベン
ズアルデヒドと室温で反応させてペンソリデン誘導体と
することであり、次いでこれを上述のようにアクタガル
ジンと反応させる。反応が完結した時、例えばこれを希
塩酸で室温下に処理することにより、この保護基は容易
に除去することができる。このようにして、Ｒが上述の
通シであり、またＲ１１及びＲ６が水素原子又は対応す
る塩である式■の化合物が得られる。
これらの塩基性モノアミド誘導体の酸・塩基滴定は、確
かに１つだけのアミド結合が生成し、一方アクタがルソ
ンの他のカルボン酸官能基が未反応の１まで残るという
ことを示す。従ってこのアミド誘導体の生成法は、可能
なジアミド誘導体を生成させずにアクタガルジンのモノ
アミド誘導体を製造するための選択的な方法である。Ｒ
ｓ及び／又はＲ６が上述の通りであり、但し水素と異な
る本発明の化合物は、Ｒ６及び／又はＲ６が水素である
対応する化合物を適当なエステル化又はアルキル化剤と
反応させることによって製造される。
かに１つだけのアミド結合が生成し、一方アクタがルソ
ンの他のカルボン酸官能基が未反応の１まで残るという
ことを示す。従ってこのアミド誘導体の生成法は、可能
なジアミド誘導体を生成させずにアクタガルジンのモノ
アミド誘導体を製造するための選択的な方法である。Ｒ
ｓ及び／又はＲ６が上述の通りであり、但し水素と異な
る本発明の化合物は、Ｒ６及び／又はＲ６が水素である
対応する化合物を適当なエステル化又はアルキル化剤と
反応させることによって製造される。
適当なエステル化剤は弐Ｒ”ＯＨの選択されるアルコー
ルの酸性混合物である。この反応は一般に反応溶媒とし
ても働くアルコール溶液の過剰量中で行なわれる。温度
は一般に凡そ室温であるが、５〜４０℃の温度が使用し
うる。反応時間は他の反応因子に依存して変わシうるが
、一般に反応は４〜４８時間で完結する。反応はいずれ
の場合においても極性混合物例えばメタノール／ｐＨ７
の燐酸塩緩衝液＜７”、５Ｖ／Ｖ）又はブタノール／酢
酸／水（４： １ ： ’ＩＶ／Ｖ）と２５４ ？Ｌ？
７ＬにおけるＵＶ検知又は１２０℃下濃Ｈ，Ｓ ０４に
よる炭化とを用いるＴＬＣ法によって監視することがで
きる。
ルの酸性混合物である。この反応は一般に反応溶媒とし
ても働くアルコール溶液の過剰量中で行なわれる。温度
は一般に凡そ室温であるが、５〜４０℃の温度が使用し
うる。反応時間は他の反応因子に依存して変わシうるが
、一般に反応は４〜４８時間で完結する。反応はいずれ
の場合においても極性混合物例えばメタノール／ｐＨ７
の燐酸塩緩衝液＜７”、５Ｖ／Ｖ）又はブタノール／酢
酸／水（４： １ ： ’ＩＶ／Ｖ）と２５４ ？Ｌ？
７ＬにおけるＵＶ検知又は１２０℃下濃Ｈ，Ｓ ０４に
よる炭化とを用いるＴＬＣ法によって監視することがで
きる。
アクタガルジンの一般アミノ基のアルキル化は好ましく
は対応するカルボニル化合物を用いてシック塩基を生成
し、次いでこれを適当な還元剤例えば水素化ホウ素誘導
体、例えば水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カ
リウムの存在下に還元して所望のＲ６アルキル残基を製
造する還元的アルキル化によって行なわれる。明らかな
ことではあるが、同業者は還元時にＲ６で表わされる所
望のアルキル基を与えるカルボニル化合物を選択するこ
とができる。シッフ塩基の生成は好ましくは極性の中性
溶媒、例えば低級アルコール例えばメタノール又はエタ
ノール中で起こる。この反応は好ましくは０℃で行なわ
れる。還元工程も好ましくは約０℃で行なわれるが、反
応を完結させるために少くとも蔓温まで昇温することが
好適である。
は対応するカルボニル化合物を用いてシック塩基を生成
し、次いでこれを適当な還元剤例えば水素化ホウ素誘導
体、例えば水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カ
リウムの存在下に還元して所望のＲ６アルキル残基を製
造する還元的アルキル化によって行なわれる。明らかな
ことではあるが、同業者は還元時にＲ６で表わされる所
望のアルキル基を与えるカルボニル化合物を選択するこ
とができる。シッフ塩基の生成は好ましくは極性の中性
溶媒、例えば低級アルコール例えばメタノール又はエタ
ノール中で起こる。この反応は好ましくは０℃で行なわ
れる。還元工程も好ましくは約０℃で行なわれるが、反
応を完結させるために少くとも蔓温まで昇温することが
好適である。
下表は本発明の化合物の代表的な例の物理化学データを
報告する。
報告する。
第１表の脚注：
（１１誘導体の理論式はアクタガルソンに対してＣｓ？
Ｈ，４□Ｎ２゜０２５Ｓ、を推定して計算した。化合物
は２００〜３００℃の温度範囲にわたって分解しつつ溶
融した。
Ｈ，４□Ｎ２゜０２５Ｓ、を推定して計算した。化合物
は２００〜３００℃の温度範囲にわたって分解しつつ溶
融した。
（２）分析は窒素雰囲気下に１５０℃で乾燥した生成物
について行なった。誘導体の純度（クロマトグラフィー
の面積の％とじて計算）は、ｓｔンプＡｆ４５ｆｉ、レ
オダイｙ （Ｒｈｅｏｄｙｎａ ）パルプ７１２５型（
ループ２０μｌ）、Ｕ〆検知器［２５４ａｍ（１，１０
−” ＵＡ）ｌ）４４０型を、データ・システム５Ｐ４
０００〔スペクトラ・フイジクス（５ｐｅｃｔｒαｐｈ
ｌｌ−ａｊｃ８）］と連結して有するウォーターズ（Ｆ
αｔｅｒｓ）のクロマトグラフを用いる逆相分配でのＩ
ＩｐＬＣにより決定した。リクロソーブ（Ｌｉｃｈｒｏ
ｓｏｒｂ ） Ｒｐ −８１Ｑ ｗｍを予じめ充填しだ
カラム（２５ｃＷＬＸ内径４．６ ｍ ）を、移動相と
してのｐＨ７，５の０．１Ｍ燐酸塩緩衝液／ＣＤ、Ｃ’
Ｎ （６０： ４０ Ｖ／Ｖ ） と共に室温及び流
速１−７分下に用いた。この方法による化合物の純度は
殆んど常に９４％以上でちった。特に誘導体ｍ ｂの純
度は９７％であった。酸素雰囲気で（９００℃に加熱後
に）見出される無機残渣は常に０．５％以下であった。
について行なった。誘導体の純度（クロマトグラフィー
の面積の％とじて計算）は、ｓｔンプＡｆ４５ｆｉ、レ
オダイｙ （Ｒｈｅｏｄｙｎａ ）パルプ７１２５型（
ループ２０μｌ）、Ｕ〆検知器［２５４ａｍ（１，１０
−” ＵＡ）ｌ）４４０型を、データ・システム５Ｐ４
０００〔スペクトラ・フイジクス（５ｐｅｃｔｒαｐｈ
ｌｌ−ａｊｃ８）］と連結して有するウォーターズ（Ｆ
αｔｅｒｓ）のクロマトグラフを用いる逆相分配でのＩ
ＩｐＬＣにより決定した。リクロソーブ（Ｌｉｃｈｒｏ
ｓｏｒｂ ） Ｒｐ −８１Ｑ ｗｍを予じめ充填しだ
カラム（２５ｃＷＬＸ内径４．６ ｍ ）を、移動相と
してのｐＨ７，５の０．１Ｍ燐酸塩緩衝液／ＣＤ、Ｃ’
Ｎ （６０： ４０ Ｖ／Ｖ ） と共に室温及び流
速１−７分下に用いた。この方法による化合物の純度は
殆んど常に９４％以上でちった。特に誘導体ｍ ｂの純
度は９７％であった。酸素雰囲気で（９００℃に加熱後
に）見出される無機残渣は常に０．５％以下であった。
（３）純度（ＨｐＬＣ）〜９０％。
（４１（？１％二計算値１．６７、実験値１．５８第■
表の脚注： （１）概略値 （２）酸・塩基の滴定は水性〔メチルセロソルブ（ＭＣ
５）：水４ ： １ （Ｖ／Ｖ）：ｌｌ及び非水性〔ピ
リジノ又は酢酸〕溶媒の双方において行なった。更なる
塩基性画分のｐＫ 値Ｃ３ （ｐＫｔ）は、化合物を０．０１＃＃αＯＨで滴定する
ことにより、ＭＣ５：Ｈ，０４：１（Ｖ／Ｖ ）溶液中
で決定した。化合物ｘ■を除く誘導体中におけるアクタ
ガルジンの遊離のアミノ基（ｐＫＭｃ５６．５ ＞の存
在はα０１Ｎ ＨＣＩでの滴定により確認した。化合
物Ｘ■はこの７）Ｋα値を示さなかったが、ａ９〜９４
のｐｆα値を示した。等重１（ＥＦ）はピリノン中ヒド
ロキシテトラブチルアミン（ＢＴＢＡ）又は酢酸中退塩
素酸（ＨＣｌＯ４）のいずれかでの滴定により得た。
表の脚注： （１）概略値 （２）酸・塩基の滴定は水性〔メチルセロソルブ（ＭＣ
５）：水４ ： １ （Ｖ／Ｖ）：ｌｌ及び非水性〔ピ
リジノ又は酢酸〕溶媒の双方において行なった。更なる
塩基性画分のｐＫ 値Ｃ３ （ｐＫｔ）は、化合物を０．０１＃＃αＯＨで滴定する
ことにより、ＭＣ５：Ｈ，０４：１（Ｖ／Ｖ ）溶液中
で決定した。化合物ｘ■を除く誘導体中におけるアクタ
ガルジンの遊離のアミノ基（ｐＫＭｃ５６．５ ＞の存
在はα０１Ｎ ＨＣＩでの滴定により確認した。化合
物Ｘ■はこの７）Ｋα値を示さなかったが、ａ９〜９４
のｐｆα値を示した。等重１（ＥＦ）はピリノン中ヒド
ロキシテトラブチルアミン（ＢＴＢＡ）又は酢酸中退塩
素酸（ＨＣｌＯ４）のいずれかでの滴定により得た。
（３）分配係数（ｌｏａｄ）はｎ−オクタツール及び水
量で決定した。各相での化合物の濃度は分光学的（ＵＶ
）に決定した。
量で決定した。各相での化合物の濃度は分光学的（ＵＶ
）に決定した。
（４） すべての化合物は改変されていないアクタが
ルソン（’ｆ’ＫＭｃｓ ６．３ ）のイオン化しうる
塩基性官能基も有した。ＭＣ５：Ｅ、０４”。
ルソン（’ｆ’ＫＭｃｓ ６．３ ）のイオン化しうる
塩基性官能基も有した。ＭＣ５：Ｅ、０４”。
１（Ｖ／Ｖ）中０．０１ＮＨＣ１での滴定。
（５）蒸留水。
（６） αＩ Ｍ酢酸塩緩衝液ｐＨ５゜（７） Ｍ
Ｃ５”、Ｈ，０４： １ （Ｆ／Ｆ）中Ｋｌイテ、Ｑ、
１ＮＮａＯＨ又はα１ＮＨｃｌのいずれかでの滴定によ
り決定した値。
Ｃ５”、Ｈ，０４： １ （Ｆ／Ｆ）中Ｋｌイテ、Ｑ、
１ＮＮａＯＨ又はα１ＮＨｃｌのいずれかでの滴定によ
り決定した値。
（８） アクタガルジン（酸形）は水に溶解しない。
示した値は外−オクタノール及び０．１＆燐酸塩緩衝液
ｐ Ｈ７，３間のｌｏｇｐである。
ｐ Ｈ７，３間のｌｏｇｐである。
ｎ 、 ｄ 、 ＝ 測定せず；ＭＣ５＝メチルセロソ
ルブ。
ルブ。
第■表の脚注二
（１１１Ｒスペクトルはパーキン−エルマー（ｐｅｒｋ
ｉｎ−Ｅｌｒｒｕｒ ） ５８０型分光計を用い、ヌノ
ヨール法で記録した。
ｉｎ−Ｅｌｒｒｕｒ ） ５８０型分光計を用い、ヌノ
ヨール法で記録した。
（２） ＵＶスぼクトルハノーキンーエルマー３２０
ＵＶ−ＶＩＳ分光計を用いメタノール溶液で記録した。
ＵＶ−ＶＩＳ分光計を用いメタノール溶液で記録した。
本発明の化合物は試験管内及び生体内での抗ノくクチリ
ヤ活性を示す。それらはＳ、ミチス（ｒｎｉｔｉａ）、
Ｓ、サリノ（リウム（５ａｌｉｖａｒｉｕａ）及び化膿
連鎖球菌（Ｓ、 ｐｙｏｇｅｎａｓ ）に対し、 これ
らの種の臨床学的分離種を含めて最も活性がある。それ
らは一般にアクタガルソンに比べて活性をもっている。
ヤ活性を示す。それらはＳ、ミチス（ｒｎｉｔｉａ）、
Ｓ、サリノ（リウム（５ａｌｉｖａｒｉｕａ）及び化膿
連鎖球菌（Ｓ、 ｐｙｏｇｅｎａｓ ）に対し、 これ
らの種の臨床学的分離種を含めて最も活性がある。それ
らは一般にアクタガルソンに比べて活性をもっている。
最小禁止濃度（ＭＩＣ）は脳心臓潅流汁（Ｂｒα−ｉｎ
ｈｅａｒｔ １ｎｆｘｓｉｏｎ ｂｒｏｔｈ ） （
Ｄｉｆｃｏ ）における２倍連続希釈法によって決定し
た。このとき、連鎖球菌属（Ｓ、）を試験する場合には
、２％の牛の血清を補充した。接種の大いさは約１０３
個コロニ一単位／ ｍｌ （ＣＦ Ｕ ／ ｍｌ ）で
あった。このＭＩＣは３７℃に夜通し保温した後に肉眼
で見える生長を禁止する最小＃就として定義される。血
清の影響は３０％の牛の血清を媒体に添加することによ
ってＳ、アウレウス・ツア（α′ＩＬｒｅ’ｕａＴｏｕ
ｒ ）について決定した。接種の太いさく〜１０６ＣＦ
Ｕ／ｍｅ）及び３０％の牛の血清は抗バクテリヤ活性に
大きな程度に影響しなかった。血清の存在下に見出され
るＭＩＣは一般にそれのない場合よシ低かった。本発明
の化合物の抗微生物活性を参照化合物（アクタガルヅン
）と比較して以下の第■表に報告する。
ｈｅａｒｔ １ｎｆｘｓｉｏｎ ｂｒｏｔｈ ） （
Ｄｉｆｃｏ ）における２倍連続希釈法によって決定し
た。このとき、連鎖球菌属（Ｓ、）を試験する場合には
、２％の牛の血清を補充した。接種の大いさは約１０３
個コロニ一単位／ ｍｌ （ＣＦ Ｕ ／ ｍｌ ）で
あった。このＭＩＣは３７℃に夜通し保温した後に肉眼
で見える生長を禁止する最小＃就として定義される。血
清の影響は３０％の牛の血清を媒体に添加することによ
ってＳ、アウレウス・ツア（α′ＩＬｒｅ’ｕａＴｏｕ
ｒ ）について決定した。接種の太いさく〜１０６ＣＦ
Ｕ／ｍｅ）及び３０％の牛の血清は抗バクテリヤ活性に
大きな程度に影響しなかった。血清の存在下に見出され
るＭＩＣは一般にそれのない場合よシ低かった。本発明
の化合物の抗微生物活性を参照化合物（アクタガルヅン
）と比較して以下の第■表に報告する。
本発明の化合物の抗微生物活性は、化膿連鎖球菌又は肺
炎連鎖球菌（Ｓ、 ｐｎｅｕｍｏｎｉａｓ ）を実験的
に感染させたマウスにおける生体内試験でも確かめられ
た。実験は本質的にＲ，パランザ（ｐａｌ １８、ｎｚ
ａ ）ら、ソエイ・アンチミクロプ・ケモセＡ／ （／
、 Ａｎｔｉｍｓｃｒｏｂ、 Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、
）土工。
炎連鎖球菌（Ｓ、 ｐｎｅｕｍｏｎｉａｓ ）を実験的
に感染させたマウスにおける生体内試験でも確かめられ
た。実験は本質的にＲ，パランザ（ｐａｌ １８、ｎｚ
ａ ）ら、ソエイ・アンチミクロプ・ケモセＡ／ （／
、 Ａｎｔｉｍｓｃｒｏｂ、 Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、
）土工。
４１９（１９８３）に記述されている通りに行なった。
実験的感染は試験病原区の懸濁液を腹腔内に投与するこ
とによってマウスに誘導した。接種量は未処置の動物が
４８時間以内に敗血症で死亡するように調節した。感染
から約３０分後に始めて３日間にわたり、試験化合物を
１日１回動物に皮下注射した。
とによってマウスに誘導した。接種量は未処置の動物が
４８時間以内に敗血症で死亡するように調節した。感染
から約３０分後に始めて３日間にわたり、試験化合物を
１日１回動物に皮下注射した。
ＥＤ、。値は各投薬量における生き残シのパーセントに
基づいて、スピアマン（Ｓｐｅａｒｍａｎ ）及びケル
Ａ −（６ｒｂｔｔｒ ） ０方法（Ｄ、 ／ 、 フ
イ＝ −（Ｆｉ％％ａｙ）、ｒスタテスチカル・メソッ
ド・イン・バイオロジカル・アッセイ（Ｓｔａｔｉｓｔ
ｉｃａｌＭｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ａｓ５ａｙ ） Ｊ、グリフイｙ （Ｇｒｉｆｆｉｎ
）、５２４頁、１９５２）によシ１０日目に計算した。
基づいて、スピアマン（Ｓｐｅａｒｍａｎ ）及びケル
Ａ −（６ｒｂｔｔｒ ） ０方法（Ｄ、 ／ 、 フ
イ＝ −（Ｆｉ％％ａｙ）、ｒスタテスチカル・メソッ
ド・イン・バイオロジカル・アッセイ（Ｓｔａｔｉｓｔ
ｉｃａｌＭｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ａｓ５ａｙ ） Ｊ、グリフイｙ （Ｇｒｉｆｆｉｎ
）、５２４頁、１９５２）によシ１０日目に計算した。
上記条件における本発明のいくつかの代表的な化合物の
ＥＤ、。値を下に報告する： ！ 化膿連鎖球菌Ｃ２０３α１４■ 化膿
連鎖法ｍ Ｃ２０５（Ｌ１９ｍ（６） 化膿連鎖球
菌Ｃ２０３α４７肺炎連鎖球菌ＵＣ４１３，５ ■ 化膿連鎖球菌Ｃ２０５０，６２Ｖ 化
膿連鎖球菌Ｃ２０５０，２９■ 化膿連鎖球菌Ｃ
２０５０，２５■ 化膿連鎖球菌Ｃ２０５（Ｌ２
４■ 化膿連鎖球菌Ｃ２０６α２２■ 化
膿連鎖球菌Ｃ２０５０，２Ｘ■ 化膿連鎖球菌Ｃ２
０５０，２３アクタガルソン 化膿連鎖球菌Ｃ２０３α
８１化合物ＦＩＴ（α及びｂ）の抗バクテリヤ活性を、
化膿連鎖球菌Ｃ２０３の生長細胞に対して、アクタガル
ジンのそれと比較した。化合物■はアクタガルジンと比
べて、それよシ低濃度において良好な殺バクテリヤ活性
を示した。両抗生物質に対し、死滅効果（ｋｉｌｌｉｎ
ｇ ｅｆｆｅｃｔ ）の９９％はＭＩＣの１０倍の投薬
量において感染の５時間に得られ、一方９９９９には２
４時間以内に達成された。化合物■の場合、この死滅作
用の程度はＭＩＣに等しい投薬量（０，１１／ｍ−）で
も得られた。なおこの比較は化膿連鎖球菌Ｃ２０３の生
長細胞（〜１０６ＣＦ Ｕ／ｌｄ ）を接糧したＭＩＣ
に等しい或いはその多数倍の濃度で化合物■及びアクタ
ガルジンを含有するトッド（Ｔｏｄｄ ）−ヒユーウィ
ツト（Ｈｅｗｉ ｔ ｔ ）汁について行なった。培養
物を振とうしながら５７℃に保温し、生存細胞をちる間
隔で数えた。
ＥＤ、。値を下に報告する： ！ 化膿連鎖球菌Ｃ２０３α１４■ 化膿
連鎖法ｍ Ｃ２０５（Ｌ１９ｍ（６） 化膿連鎖球
菌Ｃ２０３α４７肺炎連鎖球菌ＵＣ４１３，５ ■ 化膿連鎖球菌Ｃ２０５０，６２Ｖ 化
膿連鎖球菌Ｃ２０５０，２９■ 化膿連鎖球菌Ｃ
２０５０，２５■ 化膿連鎖球菌Ｃ２０５（Ｌ２
４■ 化膿連鎖球菌Ｃ２０６α２２■ 化
膿連鎖球菌Ｃ２０５０，２Ｘ■ 化膿連鎖球菌Ｃ２
０５０，２３アクタガルソン 化膿連鎖球菌Ｃ２０３α
８１化合物ＦＩＴ（α及びｂ）の抗バクテリヤ活性を、
化膿連鎖球菌Ｃ２０３の生長細胞に対して、アクタガル
ジンのそれと比較した。化合物■はアクタガルジンと比
べて、それよシ低濃度において良好な殺バクテリヤ活性
を示した。両抗生物質に対し、死滅効果（ｋｉｌｌｉｎ
ｇ ｅｆｆｅｃｔ ）の９９％はＭＩＣの１０倍の投薬
量において感染の５時間に得られ、一方９９９９には２
４時間以内に達成された。化合物■の場合、この死滅作
用の程度はＭＩＣに等しい投薬量（０，１１／ｍ−）で
も得られた。なおこの比較は化膿連鎖球菌Ｃ２０３の生
長細胞（〜１０６ＣＦ Ｕ／ｌｄ ）を接糧したＭＩＣ
に等しい或いはその多数倍の濃度で化合物■及びアクタ
ガルジンを含有するトッド（Ｔｏｄｄ ）−ヒユーウィ
ツト（Ｈｅｗｉ ｔ ｔ ）汁について行なった。培養
物を振とうしながら５７℃に保温し、生存細胞をちる間
隔で数えた。
上述のように、本発明の化合物は、活性成分に敏感な病
原性バクテリヤによって引き起こされる感染病の防止及
び処置のために、人間及び獣類の医薬に用いる抗微生物
調製剤の該活性成分として効果的に使用できる。そのよ
うな処置において、これらの化合物はそのままで或いは
いずれかの割合の混合物の形で使用しうる。本発明の化
合物は局所的に又は非経口的に投与しつるが、非経口的
投与は好適である。投与方法に依存して、これらの化合
物は種々の投薬形に調合することができる。
原性バクテリヤによって引き起こされる感染病の防止及
び処置のために、人間及び獣類の医薬に用いる抗微生物
調製剤の該活性成分として効果的に使用できる。そのよ
うな処置において、これらの化合物はそのままで或いは
いずれかの割合の混合物の形で使用しうる。本発明の化
合物は局所的に又は非経口的に投与しつるが、非経口的
投与は好適である。投与方法に依存して、これらの化合
物は種々の投薬形に調合することができる。
局所的用途の場合、本発明の化合物は鼻及び咽喉又は気
管組織の粘膜を通して吸収させるための適当な形で調製
してもよく、普通には液体スグレー又は吸入剤、砥削、
又は咽喉塗布剤の形をとることができる。眼又は耳の薬
剤の場合、調製剤は液体形又は半液体形で提供しうる。
管組織の粘膜を通して吸収させるための適当な形で調製
してもよく、普通には液体スグレー又は吸入剤、砥削、
又は咽喉塗布剤の形をとることができる。眼又は耳の薬
剤の場合、調製剤は液体形又は半液体形で提供しうる。
局所的適用は疎水性又は親水性基剤を用い、軟こう、ク
リーム、ローション、塗布剤又は粉末剤として調合する
ことができる。注射のための組成物は油性又は水性賦形
剤中の懸濁液、溶液又は乳液のような形をとることがで
き、調合剤例えば懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤を含
有していてよい。他に活性成分は粉末形であって、使用
時に無菌水のような適当な賦形剤で再構成してもよい。
リーム、ローション、塗布剤又は粉末剤として調合する
ことができる。注射のための組成物は油性又は水性賦形
剤中の懸濁液、溶液又は乳液のような形をとることがで
き、調合剤例えば懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤を含
有していてよい。他に活性成分は粉末形であって、使用
時に無菌水のような適当な賦形剤で再構成してもよい。
投与すべき活性物質の景は、処置すべき対象の大きさと
状態、投与の経路と頻度、及び含まれる原因剤に依存す
る。
状態、投与の経路と頻度、及び含まれる原因剤に依存す
る。
本発明の化合物は一般に活性成分的０．５〜約３０岬／
体重に９を含んでなる一日投薬量において、好ましくは
これを一日当り２〜４回の投与に分割して効果的である
。特に望ましい組成物は約２０〜約３ＣＩ９／単位を含
有する投薬単位で調製されたものである。
体重に９を含んでなる一日投薬量において、好ましくは
これを一日当り２〜４回の投与に分割して効果的である
。特に望ましい組成物は約２０〜約３ＣＩ９／単位を含
有する投薬単位で調製されたものである。
製薬学的組成物の調製剤の代表的な例は次の通りである
： 非経口的溶液は、注射に対して化合物■の１００ηを無
菌水２ｍｌに溶解して調製した。
： 非経口的溶液は、注射に対して化合物■の１００ηを無
菌水２ｍｌに溶解して調製した。
非経口的溶液は、注射に対して化合物■の２５０岬を無
菌水５ｍｌに溶解して調製した。
菌水５ｍｌに溶解して調製した。
局所的状こうは、化合物■の２００■、ポリエチレング
リコール４０００ Ｕ、Ｓ、Ｐ、のムロ２及びポリエチ
レングリコール４００ Ｕ、Ｓ、Ｐ。の６．２２を用い
て調製した。
リコール４０００ Ｕ、Ｓ、Ｐ、のムロ２及びポリエチ
レングリコール４００ Ｕ、Ｓ、Ｐ。の６．２２を用い
て調製した。
本発明の化合物はその薬剤としての活性のほかに動物の
生長促進剤としても使用できる。この目的に対し、本発
明の化合物の一つ又はそれ以上は適当な飼料と共に経口
的に投与しうる。用いる正確な濃度は、普通の飼料の量
をとる場合に生長促進有効量で活性剤を与えるのに必要
とされる濃度である。
生長促進剤としても使用できる。この目的に対し、本発
明の化合物の一つ又はそれ以上は適当な飼料と共に経口
的に投与しうる。用いる正確な濃度は、普通の飼料の量
をとる場合に生長促進有効量で活性剤を与えるのに必要
とされる濃度である。
本発明の活性化合物の動物飼料への添加は、好ましくは
活性成分を有効量で含有する適当な飼料ブレミックスを
製造し、このブレミックスを完全な食物量中に混入する
ことによって達成される。
活性成分を有効量で含有する適当な飼料ブレミックスを
製造し、このブレミックスを完全な食物量中に混入する
ことによって達成される。
他に活性成分を含有する中間的濃厚物又は飼料補充物を
飼料に混合してもよい。
飼料に混合してもよい。
このような飼料プレミックス及び完全な食物量を調製し
、投与する方法は参考書〔例えば、「アプライド・アニ
マル・ニュトリション（ＡｐｐｌｉｅｄＡｎｉｍａｌ
Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）Ｊ、Ｗ、Ｈ６７リードマン・アン
ド・カンフ４ニー （Ｆｒｇｉｄｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ
、）、サンフランシスコ、ＵＳＡ、１９６９、或いは［
ライプストック・フィーダ・アンド・フィーディｙ ？
” （Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ Ｆｅｅｄｓ ａｎｄ Ｆｅ
ｅｄｉｎｇ ）ｊ、Ｏ，アンド・Ｂ・プツクス（０αｓ
ｄ Ｂ Ｂｏｏｋｓ ）、コルパリス（Ｃｏｒｖａｌｌ
ｉｓ ）、オレゴｙ、ＵＳＡ。
、投与する方法は参考書〔例えば、「アプライド・アニ
マル・ニュトリション（ＡｐｐｌｉｅｄＡｎｉｍａｌ
Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）Ｊ、Ｗ、Ｈ６７リードマン・アン
ド・カンフ４ニー （Ｆｒｇｉｄｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ
、）、サンフランシスコ、ＵＳＡ、１９６９、或いは［
ライプストック・フィーダ・アンド・フィーディｙ ？
” （Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ Ｆｅｅｄｓ ａｎｄ Ｆｅ
ｅｄｉｎｇ ）ｊ、Ｏ，アンド・Ｂ・プツクス（０αｓ
ｄ Ｂ Ｂｏｏｋｓ ）、コルパリス（Ｃｏｒｖａｌｌ
ｉｓ ）、オレゴｙ、ＵＳＡ。
１９７７）に記述されており、本明細書に参考文献とし
て引用される。
て引用される。
次の実施例は本発明を行なう方法を例示するが、そのｉ
ｔで本発明の全範囲を限定するものとして見なすべきで
ない。
ｔで本発明の全範囲を限定するものとして見なすべきで
ない。
実施例１：
化合物Ｉ−ＤＩα及びＶ〜ＴＸの製造（一般的な方法）
：ＤＭＦ１００ｍｌ中アクタガルソン１ミリモル及び適
当なジアミン４ミ９ ２０１１！Ｉ！中Ｄ Ｐ Ｐ Ａ ２． ５ミリモルの
溶液を、０〜５℃に冷却しながら５０分間で滴々に添加
した。この反応混合物を６時間５℃に及び夜通し室温に
保った。エーテル５ ０ ０ ｔｒｔｌを添加した時、
固体が分離した。これを集め、エーテル１００−で洗浄
し、ｎ−ブタノール：水：メタノール４５：４５：１
０ （ Ｖ／Ｖ／Ｖ ）の混合物５００−に再溶解した
。有機層を分離し、水１００−で洗浄し、５０℃で真空
下に小容量まで濃縮した。次いで固体をエーテルの添加
によって沈殿させ、これを集め、エーテルで洗浄した。
：ＤＭＦ１００ｍｌ中アクタガルソン１ミリモル及び適
当なジアミン４ミ９ ２０１１！Ｉ！中Ｄ Ｐ Ｐ Ａ ２． ５ミリモルの
溶液を、０〜５℃に冷却しながら５０分間で滴々に添加
した。この反応混合物を６時間５℃に及び夜通し室温に
保った。エーテル５ ０ ０ ｔｒｔｌを添加した時、
固体が分離した。これを集め、エーテル１００−で洗浄
し、ｎ−ブタノール：水：メタノール４５：４５：１
０ （ Ｖ／Ｖ／Ｖ ）の混合物５００−に再溶解した
。有機層を分離し、水１００−で洗浄し、５０℃で真空
下に小容量まで濃縮した。次いで固体をエーテルの添加
によって沈殿させ、これを集め、エーテルで洗浄した。
この組成物１ｔをアセトニトリル及びｐＨ８の０、０１
Ｊｆ燐酸塩緩衝液８５ ： １ ５ （Ｖ／Ｖ）の混合
物６０−に溶解し、得られた溶液をシリカグル（α２〜
α０６ｎ）カラム（２００り）に適用し、アセトニ）
ＩＪル及び０． Ｏ Ｉ Ｍ燐酸塩緩衝液ｐＨ８の次の
混合物（Ｖ／Ｖ）で流出させた： ′α） ８
５／１ ５ （０．２１） ｉ ｂ ） ８０／２０
（０．４／）； Ｃ）７５／２５ （０．８１）、ｄ）
７０／３０ （０．８１）； ｅ ）６５／３５ （０
．８／ ）。
Ｊｆ燐酸塩緩衝液８５ ： １ ５ （Ｖ／Ｖ）の混合
物６０−に溶解し、得られた溶液をシリカグル（α２〜
α０６ｎ）カラム（２００り）に適用し、アセトニ）
ＩＪル及び０． Ｏ Ｉ Ｍ燐酸塩緩衝液ｐＨ８の次の
混合物（Ｖ／Ｖ）で流出させた： ′α） ８
５／１ ５ （０．２１） ｉ ｂ ） ８０／２０
（０．４／）； Ｃ）７５／２５ （０．８１）、ｄ）
７０／３０ （０．８１）； ｅ ）６５／３５ （０
．８／ ）。
約５０−の画分を集め、化Ｊｌ［ｉｂ！！鎖球菌０２０
５を用いるＴＬＣによって監視して活性成分を分離した
。活性化合物を含有する画分を集め、これにｎ−ブタノ
ール１容量を添加し、そしてブタノール溶液が残るまで
溶媒を室温で真空下に蒸発させた。次いで残存するブタ
ノール溶液を水で（３回）洗浄し、真空下に小容量まで
濃縮した。夜通し室温で放置し且つ必要ならば冷却した
時、固体が分離した。これを集め、エーテルで洗浄し、
夜通し約５０℃で真空下に乾燥した。得られた化合物の
物理的・化学的データを第■、■及び■表に報告する。
５を用いるＴＬＣによって監視して活性成分を分離した
。活性化合物を含有する画分を集め、これにｎ−ブタノ
ール１容量を添加し、そしてブタノール溶液が残るまで
溶媒を室温で真空下に蒸発させた。次いで残存するブタ
ノール溶液を水で（３回）洗浄し、真空下に小容量まで
濃縮した。夜通し室温で放置し且つ必要ならば冷却した
時、固体が分離した。これを集め、エーテルで洗浄し、
夜通し約５０℃で真空下に乾燥した。得られた化合物の
物理的・化学的データを第■、■及び■表に報告する。
実施例２
化合物■（アクタガルジンＮ−（２−アミノエチル）−
１，２−エタンソアミンモノカルボキサミド）の製造 α） １．７−ソベンジリデンソエチレントリアミドの
製造 ジエチレントリアミン４ミリモルをエタノール（１００
ｙ、／）中室瀉下にベンズアルデヒド（１２ミリモル）
と反応させた。反応が完了した時、一般には反応混合物
を冷却し、小容量まで濃縮し、沈殿する生成物を濾過に
より回収した。
１，２−エタンソアミンモノカルボキサミド）の製造 α） １．７−ソベンジリデンソエチレントリアミドの
製造 ジエチレントリアミン４ミリモルをエタノール（１００
ｙ、／）中室瀉下にベンズアルデヒド（１２ミリモル）
と反応させた。反応が完了した時、一般には反応混合物
を冷却し、小容量まで濃縮し、沈殿する生成物を濾過に
より回収した。
ｂ） 化合物ＩＶの製造
ＤＭＦ１００ｎｔ中アクタガルソン１ミリモル及び１，
７−ジペンソリデンジエチレントリアミン４ミリモルの
攪拌溶液に、ＤＭＦ２〇−中ＤＰＰＡ２６５ミリモルの
溶液を、０〜５℃に冷却しながら５０分間で滴々に添加
した。この反応混合物を６時間５℃に及び夜通し室温に
保った。エーテル５００ｎ／を添加した時、固体が分離
した。これを集め、エーテル１００ｄで洗浄し、ｎ−ブ
タノール：水：メタノール４５：４５：１０（Ｖ／Ｆ／
Ｖ）の混合物５００１ｎＩ！に再溶解した。有機層を分
離し、水１００ｔｎ！で洗浄し、５０℃で真空下に小容
量まで濃縮した。次いで固体をエーテルの添加によって
沈殿させ、これを集め、エーテルで洗浄した。
７−ジペンソリデンジエチレントリアミン４ミリモルの
攪拌溶液に、ＤＭＦ２〇−中ＤＰＰＡ２６５ミリモルの
溶液を、０〜５℃に冷却しながら５０分間で滴々に添加
した。この反応混合物を６時間５℃に及び夜通し室温に
保った。エーテル５００ｎ／を添加した時、固体が分離
した。これを集め、エーテル１００ｄで洗浄し、ｎ−ブ
タノール：水：メタノール４５：４５：１０（Ｖ／Ｆ／
Ｖ）の混合物５００１ｎＩ！に再溶解した。有機層を分
離し、水１００ｔｎ！で洗浄し、５０℃で真空下に小容
量まで濃縮した。次いで固体をエーテルの添加によって
沈殿させ、これを集め、エーテルで洗浄した。
この組成物１ｆをアセトニトリル及びｐＨ１３のαＯＬ
Ｍ燐酸塩緩衝液８５ ： １５ （Ｖ／Ｖ）の混合物６
０−に溶解し、得られた溶液をシリカグル（０，２〜α
０６鵡）カラム（２０Ｃ１）に適用し、アセトニ） Ｉ
Ｊル及び０．０１Ｊ／燐酸塩緩衝液ｐＥｆ３の次の混合
物＜Ｖ／Ｖ）で流出させた：α）８５／１５ （０，２
１り；６）８０／２０ （α４Ｊ）；Ｃ）７５／２５（
α８ＩＩ）；ｄ）７０／３０ （ＣＬ８Ｊ ） Ｈｅ
） ６５／３５ （α８Ｊ）。
Ｍ燐酸塩緩衝液８５ ： １５ （Ｖ／Ｖ）の混合物６
０−に溶解し、得られた溶液をシリカグル（０，２〜α
０６鵡）カラム（２０Ｃ１）に適用し、アセトニ） Ｉ
Ｊル及び０．０１Ｊ／燐酸塩緩衝液ｐＥｆ３の次の混合
物＜Ｖ／Ｖ）で流出させた：α）８５／１５ （０，２
１り；６）８０／２０ （α４Ｊ）；Ｃ）７５／２５（
α８ＩＩ）；ｄ）７０／３０ （ＣＬ８Ｊ ） Ｈｅ
） ６５／３５ （α８Ｊ）。
約５０−の画分を集め、化膿連結球菌Ｃ２０３を用いる
ＴＬＣによって監視して活性成分を分離した。活性化合
物を含有する両分を集め、これＫｎ−ブタノール１容量
を添加し、そしてブタノール溶液が残るまで溶媒を室温
で真空下に蒸発させた。次いで残存するブタノール溶液
を水で（３回）洗浄し、真空下に小容量まで濃縮した。
ＴＬＣによって監視して活性成分を分離した。活性化合
物を含有する両分を集め、これＫｎ−ブタノール１容量
を添加し、そしてブタノール溶液が残るまで溶媒を室温
で真空下に蒸発させた。次いで残存するブタノール溶液
を水で（３回）洗浄し、真空下に小容量まで濃縮した。
夜通し室温で放置し且つ必要ならば冷却した時、固体が
分離した。これを集め、エーテルで洗浄し、夜通し約５
０℃で真空下に乾燥した。
分離した。これを集め、エーテルで洗浄し、夜通し約５
０℃で真空下に乾燥した。
この生成物（標題の化合物のソペンソリデン誘導体）１
Ｆを、室温で攪拌しながら０．１ＮＨｃｌ：ＤＭＦ９
： １ （Ｖ／Ｖ）ｆ）混合物２００−に溶解した。室
温で夜通し放置した後、ｎ−ブタノール２５０−を添加
し、水性層のｐＨを３％水性ＮａＨＣＯ３でｚＯにもっ
ていき、有機層を分離し、小容量まで濃縮した。ニーナ
ルを添加した時、固体が分離した。これを集め、エーテ
ルで洗浄し、そしてソペンソリデン誘導体に対して上述
したようにアセトニトリル１０．０１＆燐酸塩緩衝液ｐ
Ｅ８で流出させることによシシリカｒル（０，２〜０．
０６ｍ）カラムで流出させた。この物理的・化学的デー
タを第１、ＩＩ及び■表に報告する。
Ｆを、室温で攪拌しながら０．１ＮＨｃｌ：ＤＭＦ９
： １ （Ｖ／Ｖ）ｆ）混合物２００−に溶解した。室
温で夜通し放置した後、ｎ−ブタノール２５０−を添加
し、水性層のｐＨを３％水性ＮａＨＣＯ３でｚＯにもっ
ていき、有機層を分離し、小容量まで濃縮した。ニーナ
ルを添加した時、固体が分離した。これを集め、エーテ
ルで洗浄し、そしてソペンソリデン誘導体に対して上述
したようにアセトニトリル１０．０１＆燐酸塩緩衝液ｐ
Ｅ８で流出させることによシシリカｒル（０，２〜０．
０６ｍ）カラムで流出させた。この物理的・化学的デー
タを第１、ＩＩ及び■表に報告する。
実施例３
化合物■の他の製造
ＤＭＦ１０〇−中アクタガルノン１ミリびシクロペンチ
ルピペラジン２塩酸塩４ミリモルの攪拌溶液に、トリエ
チルアミン１０ミリモルを約０℃に冷却しながら添加し
た。次いでＤＭＦ２〇−中ＤＰＰＡ２．５ミリモルノ溶
液を、０〜５℃に冷却しながら３０分間で滴々に添加し
た。この反応混合物を６時間５℃に及び夜通し室温に保
った。エーテル５ ０ ０ ｍｌを添加した時、固体が
分離した。これを集め、エーテル１ｏｏＩＲｔで洗浄し
、ｎ−ブタノール：水：メタノール４５：４５：１ ０
（Ｖ／Ｖ／Ｖ）ｆ）混合物５ ０ ０ ＃Ｉｔに再溶
解した。有機層を分離し、水１００−で洗浄し、５０℃
で真空下に小容量まで濃縮した。次いで固体をエーテル
の添加によって沈殿させ、これを集め、エーテルで洗浄
した。
ルピペラジン２塩酸塩４ミリモルの攪拌溶液に、トリエ
チルアミン１０ミリモルを約０℃に冷却しながら添加し
た。次いでＤＭＦ２〇−中ＤＰＰＡ２．５ミリモルノ溶
液を、０〜５℃に冷却しながら３０分間で滴々に添加し
た。この反応混合物を６時間５℃に及び夜通し室温に保
った。エーテル５ ０ ０ ｍｌを添加した時、固体が
分離した。これを集め、エーテル１ｏｏＩＲｔで洗浄し
、ｎ−ブタノール：水：メタノール４５：４５：１ ０
（Ｖ／Ｖ／Ｖ）ｆ）混合物５ ０ ０ ＃Ｉｔに再溶
解した。有機層を分離し、水１００−で洗浄し、５０℃
で真空下に小容量まで濃縮した。次いで固体をエーテル
の添加によって沈殿させ、これを集め、エーテルで洗浄
した。
この組成物１２をアセトニトリル及びｐＨ８の０、０１
＆燐酸塩緩衝液８５ ： １ ５ ＣＶ／Ｖ）の混合物
６０ゴに溶解し、得られた溶液をシリカダル（０，２〜
Ｉ］、０６１１１）カラム（２００ｔ）に適用し、アセ
トニトリル及び０．０１＆燐酸塩緩衝液ｐＨ８の次の混
合物（Ｖ／Ｖ）で流出させた：α）８５／１５（０，２
１） ｉ ｂ ） ８０／２０ （０，４ｊ）； Ｃ）
７５／２５ （α８Ｊ）；ｄ）７０１５０（α８Ｊ）：
ｇ）６５／３５（α８ｊ）。
＆燐酸塩緩衝液８５ ： １ ５ ＣＶ／Ｖ）の混合物
６０ゴに溶解し、得られた溶液をシリカダル（０，２〜
Ｉ］、０６１１１）カラム（２００ｔ）に適用し、アセ
トニトリル及び０．０１＆燐酸塩緩衝液ｐＨ８の次の混
合物（Ｖ／Ｖ）で流出させた：α）８５／１５（０，２
１） ｉ ｂ ） ８０／２０ （０，４ｊ）； Ｃ）
７５／２５ （α８Ｊ）；ｄ）７０１５０（α８Ｊ）：
ｇ）６５／３５（α８ｊ）。
約５０−の両分を集め、化膿連鎖球菌Ｃ２０３を用いる
ＴＬＣによって監視して活性成分を分離した。活性化合
物を含有する両分を集め、これにｎ−ブタノール１容量
を添加し、そしてツタノール溶液が残るまで溶媒を室温
で真空下に蒸発させ友。次いで残存する１タノール溶液
を水で（５回）洗浄し、真空下に小容量まで濃縮した。
ＴＬＣによって監視して活性成分を分離した。活性化合
物を含有する両分を集め、これにｎ−ブタノール１容量
を添加し、そしてツタノール溶液が残るまで溶媒を室温
で真空下に蒸発させ友。次いで残存する１タノール溶液
を水で（５回）洗浄し、真空下に小容量まで濃縮した。
夜通し室温で放置し且つ必要ならば冷却した時、固体が
分離した。これを集め、エーテルで洗浄し、夜通し約５
０℃で真空下に乾燥した。得られた化合物の物理的・化
学的データを第１． ＩＩ及び■表に報告する。
分離した。これを集め、エーテルで洗浄し、夜通し約５
０℃で真空下に乾燥した。得られた化合物の物理的・化
学的データを第１． ＩＩ及び■表に報告する。
実施例４：
化合物１（アクタがルジン３，３−ツメチルアミノ−１
−グロビルアミドモノカルボキサミド塩酸塩）の製造 水２０〇−中■α１モルの攪拌溶液に、０．１７ＶＨＣ
１１０−を０℃に冷却しなから滴々に添加した。得られ
た溶液を凡そｐＨ５にもっていき、ｎ−ブタノール４０
０−で抽出した。有機層を分離し、真空下に３５℃で小
容量まで濃縮した。エーテルを添加した時標題の固体生
成物が分離した。
−グロビルアミドモノカルボキサミド塩酸塩）の製造 水２０〇−中■α１モルの攪拌溶液に、０．１７ＶＨＣ
１１０−を０℃に冷却しなから滴々に添加した。得られ
た溶液を凡そｐＨ５にもっていき、ｎ−ブタノール４０
０−で抽出した。有機層を分離し、真空下に３５℃で小
容量まで濃縮した。エーテルを添加した時標題の固体生
成物が分離した。
これを集め、エーテルで洗浄し、夜通し５０℃で真空下
に乾燥した。この物理的・化学的データを第■、■及び
■表に示す。
に乾燥した。この物理的・化学的データを第■、■及び
■表に示す。
実施例５：
化合物ｘ−ｘｎ及びＸＩＶ〜Ｘ■の製造（一般的方法）
適当なアルコールＲ”ＯＨ４００−中対応する塩基性ア
ミド（即ち（：’Ｏ，Ｘに対してＣ００ＩＸＣＯ０ＸＩ
〜ＸＩ［に対してＣｏ、 ■、Ｃｏ、 ＸＩＶ〜ＸＶ
に対しテＣｏ、”ｉｌ、そしテＣｏ 、 ＸＶＩ 〜Ｘ
ＶＨに対しテＣｏ。
ミド（即ち（：’Ｏ，Ｘに対してＣ００ＩＸＣＯ０ＸＩ
〜ＸＩ［に対してＣｏ、 ■、Ｃｏ、 ＸＩＶ〜ＸＶ
に対しテＣｏ、”ｉｌ、そしテＣｏ 、 ＸＶＩ 〜Ｘ
ＶＨに対しテＣｏ。
■） （１ミＩＪモル）の攪拌懸濁液に、３７％塩酸（
約４−）を室温で攪拌しながら添加した。最終のアルコ
ール溶液は約０．ｌｆアルコール性ＨＣｔであった。こ
の反応過程を、ＴＬＣ（−シリカダル・プレート、シリ
カダル６０−Ｆ□４メル２社；移動相、ｎ−ブタノール
／酢酸／水４：１：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ） 〕で監視した。
約４−）を室温で攪拌しながら添加した。最終のアルコ
ール溶液は約０．ｌｆアルコール性ＨＣｔであった。こ
の反応過程を、ＴＬＣ（−シリカダル・プレート、シリ
カダル６０−Ｆ□４メル２社；移動相、ｎ−ブタノール
／酢酸／水４：１：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ） 〕で監視した。
反応は一般に２４〜９６時間で完結した。得られた溶液
を４０〜５０℃で真空下に濃縮した。油状残渣をアセト
ンで洗浄し、そしゃくして固体を得た。これを濾過によ
って集め、アセトン／エチルエーテル１：１（Ｖ／Ｖ
）の混合物で、次いでエーテルで洗浄した。この固体を
室温で２４〜４８時間、ＫＯＨペレットの存在下に真空
乾燥した。得られた化合物は標題の化合物の塩酸塩であ
った（収量＝α８５〜０．９５ミリモル；８５〜９５％
）。
を４０〜５０℃で真空下に濃縮した。油状残渣をアセト
ンで洗浄し、そしゃくして固体を得た。これを濾過によ
って集め、アセトン／エチルエーテル１：１（Ｖ／Ｖ
）の混合物で、次いでエーテルで洗浄した。この固体を
室温で２４〜４８時間、ＫＯＨペレットの存在下に真空
乾燥した。得られた化合物は標題の化合物の塩酸塩であ
った（収量＝α８５〜０．９５ミリモル；８５〜９５％
）。
対応する分析的に純粋な遊離の塩基は、次の方法に従い
、上記塩酸塩からカラムクロマトグラフィーによシ製造
できた二重に得た塩酸塩１．５２を、アセトニトリル／
水８５ ： １５ （Ｖ／Ｖ）の混合物６０−に溶解し
、得られた溶液を燐酸塩緩衝液ｆｊ）Ｊ７４５に調節し
、シリカダル（Ｑ、０６〜α２簡））ラム（２０（１）
に適用し、そして２０〇−７時の速度で２０時間にわた
りアセトニトリル中１５％から４０％までの水からなる
混合物で線形ダラシエンドで流出させた。
、上記塩酸塩からカラムクロマトグラフィーによシ製造
できた二重に得た塩酸塩１．５２を、アセトニトリル／
水８５ ： １５ （Ｖ／Ｖ）の混合物６０−に溶解し
、得られた溶液を燐酸塩緩衝液ｆｊ）Ｊ７４５に調節し
、シリカダル（Ｑ、０６〜α２簡））ラム（２０（１）
に適用し、そして２０〇−７時の速度で２０時間にわた
りアセトニトリル中１５％から４０％までの水からなる
混合物で線形ダラシエンドで流出させた。
約２５ｄずつ画分を集め、ＴＬＣで監視した。
遊離の塩基化合物を含む両分を集め、これにｎ−ブタノ
ールの経１容蓋を添加し、そしてブタノール溶液が残る
まで溶媒を室温で真空下に蒸発させた。次いで残存する
ブタノール溶液を水で（５回）洗浄し、真空下に小容量
まで濃縮した。夜通し室温で放置し且つ必要ならば冷却
した時、固体が分離した。これを集め、エーテルで洗浄
し、２〜３日間空気中で乾燥した。得られた化合物の物
理的・化学的データを第１％ｌＴ及びＩｆｆ表に報告す
る。
ールの経１容蓋を添加し、そしてブタノール溶液が残る
まで溶媒を室温で真空下に蒸発させた。次いで残存する
ブタノール溶液を水で（５回）洗浄し、真空下に小容量
まで濃縮した。夜通し室温で放置し且つ必要ならば冷却
した時、固体が分離した。これを集め、エーテルで洗浄
し、２〜３日間空気中で乾燥した。得られた化合物の物
理的・化学的データを第１％ｌＴ及びＩｆｆ表に報告す
る。
実施例６
化合物ＸｍＣ＃−エテルアクタガルソン３，３−ツメチ
ルアミノ−１−プロピルアミドモノカルボキサミド）の
製造 メタノール３００ゴ中■α１ミリモルの攪拌溶液に、ア
セトアルデヒド１１４５−を０℃に冷却しなから滴々に
添加した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次い
でＮａＢＨ，０，３ｆを一部ずつ１時間で添加した。攪
拌を室温で更に２時間継続し、次いで１ＮＨｃｌを約ｐ
Ｈ４で添加した。得られた溶液を５℃に冷却しながら水
９００ｄ中に入れた。ｎ−ブタノール９００ｖｒｔで抽
出後、有機層を分離し、７に５００１ｎｔで洗浄し、４
０℃で真空下に小容ｔまで濃縮した。エーテルを添加し
た時、標題の固体生成物が分離した。これを集め、エー
テルで洗浄し、４０℃で真空下に夜通し乾燥した。
ルアミノ−１−プロピルアミドモノカルボキサミド）の
製造 メタノール３００ゴ中■α１ミリモルの攪拌溶液に、ア
セトアルデヒド１１４５−を０℃に冷却しなから滴々に
添加した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次い
でＮａＢＨ，０，３ｆを一部ずつ１時間で添加した。攪
拌を室温で更に２時間継続し、次いで１ＮＨｃｌを約ｐ
Ｈ４で添加した。得られた溶液を５℃に冷却しながら水
９００ｄ中に入れた。ｎ−ブタノール９００ｖｒｔで抽
出後、有機層を分離し、７に５００１ｎｔで洗浄し、４
０℃で真空下に小容ｔまで濃縮した。エーテルを添加し
た時、標題の固体生成物が分離した。これを集め、エー
テルで洗浄し、４０℃で真空下に夜通し乾燥した。
収量１．４７Ｐ０この物理的・化学的データを第■、Ｉ
【及びｍ表に報告する。
【及びｍ表に報告する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ I 〔式中、基▲数式、化学式、表等があります▼ はアクタガルジン核を表わし、Ｒは基▲数式、化学式、
表等があります▼を表わし、 Ｒ＾１及びＲ＾２は独立に水素、式▲数式、化学式、表
等があります▼ の基を表わし、ｎは２〜８の整数を表わし、Ｒ＾３及び
Ｒ＾４は独立に水素又は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルを
表わすか或いはＲ＾３及びＲ＾４は一緒になつて−（Ｃ
Ｈ＿２）＿３−、−（ＣＨ＿２）＿４−、−（ＣＨ＿２
）＿２−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿２−、−（ＣＨ＿２）＿２
−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿２−、又は−（ＣＨ＿２）＿５−
基を表わすか、或いは Ｒ＾１及びＲ＾２は隣接する窒素原子と一緒になつて４
位が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿７）
シクロアルキル、ベンジル、及びフェニル残基がクロル
、ブロム、ニトロ、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル及び（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）ア
ルコキシから選択される１又は２つの置換 基を有する置換ベンジルから選択される置 換基で置換されていてもよいピペラジン残 基を表わし、 Ｒ＾５は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１
〜Ｃ＿４）アルコキシ−（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）アルキルを
表わし、そしてＲ＾６は水素又は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）ア
ルキルを表わす、但し Ｒ＾１及びＲ＾２は同時に水素を表わさない〕アクタガ
ルジンの塩基性モノアミド誘導体及びその酸及び塩基の
付加塩。 ２、Ｒが −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿２ＮＨ＿２；−ＮＨ−（ＣＨ＿
２）＿３ＮＨ＿２；−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿４ＮＨ＿２
；−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿３ＮＨＣＨ＿３；−ＮＨ−（
ＣＨ＿２）＿３Ｎ（ＣＨ＿３）＿２；−ＮＨ−（ＣＨ＿
２）＿３Ｎ（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿
３Ｎ（Ｃ＿３Ｈ＿７）＿２；−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿３
Ｎ（Ｃ＿４Ｈ＿９）＿２；−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿５Ｎ
（ＣＨ＿３）＿２；−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿６Ｎ（ＣＨ＿
３）＿２；−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿６ＮＨＣＨ＿３；−Ｎ
〔（ＣＨ＿２）＿２ＮＨ＿２〕＿２；−Ｎ〔（ＣＨ＿２
）＿３ＮＨ＿２〕＿２；−Ｎ〔（ＣＨ＿２）＿２Ｎ（Ｃ
Ｈ＿３）＿２〕＿２；−Ｎ〔（ＣＨ＿２）＿３Ｎ（ＣＨ
＿３）＿２〕＿２；−Ｎ〔（ＣＨ＿２）＿４ＮＨ＿２〕
＿２；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化
学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
表等があります▼、 及び▲数式、化学式、表等があります▼； から選択される基を表わす特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ３、Ｒが ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨ＿２；ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２
ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２；▲数式、化学式、表等が
あります▼；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼ および▲数式、化学式、表等があります▼ から選択される基を表わす特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ４、Ｒが基 ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２を表
わす特許請求の範囲第１項記載の化合物或いは対応する
製薬学的に許容しうる酸付加塩。 ５、Ｒ＾５及びＲ＾６が水素を表わす特許請求の範囲第
１、２、３又は４項記載の化合物。 ６、Ｒ＾５が水素を表わし及びＲ＾６が（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）アルキルを表わす特許請求の範囲第１、２、３又は
４項記載の化合物。 ７、アクタガルジンを有機溶媒中において、アクタガル
ジンより僅かに過剰の適当な縮合剤の存在下に、式ＲＨ
（但しＲは特許請求の範囲第１項記載と同義）のアミン
のモル過剰量と０℃〜室温の温度で反応させることを含
んでなり、そしてａ）Ｒ＾５が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
キル又は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ（Ｃ＿２〜Ｃ＿
４）アルキルの化合物が所望のとき、Ｒ＾５が水素であ
る対応する化合物を、酸性媒体中で式Ｒ＾５ＯＨのアル
コールと反応させるエステル化工程に供し； ｂ）Ｒ＾６が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルの化合物が所
望のとき、Ｒ＾６が水素である対応する化合物を、適当
なカルボニル化合物との反応によつて中間体とし、次い
でこれを適当な還元剤で還元する還元的アルキル化に供
する、 ことを特徴とする特許請求の範囲第１、２、３又は４項
記載の化合物を製造する方法。 ８、ｂ）での還元を水素化ホウ素ナトリウム又はカリウ
ムの存在下に行なう特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９ アミンＲＨがアクタガルジンより２〜６倍モル過剰
量で存在する特許請求の範囲第５項記載の方法。 １０、アミンＲＨがアクタガルジンより３〜５倍モル過
剰量で存在する特許請求の範囲第５項記載の方法。 １１、アミンＲＨがアクタガルジンより４倍モル過剰量
で存在する特許請求の範囲第５項記載の方法。 １２、不活性な有機溶媒がジメチルホルムアミドである
特許請求の範囲第５項記載の方法。 １３、温度が０〜３０℃である特許請求の範囲第５項記
載の方法。 １４、温度が０〜５℃である特許請求の範囲第５項記載
の方法。 １５、適当な縮合剤がジフェニルホスホリルアジドであ
る特許請求の範囲第５項記載の方法。 １６、ジフェニルホスホリルアジドがアクタガルジン１
モル当り１．１〜３モルで存在する特許請求の範囲第５
項記載の方法。 １７、特許請求の範囲第１、２、３又は４項記載の化合
物を製薬学的に許容しうる担体と混合して含んでなる製
薬学的組成物。 １８、薬剤として用いるための特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １９、伝染性の病気を処置するための薬剤を調製するた
めに特許請求の範囲第１項記載の化合物を使用すること
。 ２０、特許請求の範囲第１項記載の化合物を活性成分と
して、製薬学的に許容しうる担体と混合して含んでなる
抗バクテリヤ性の製薬学的組成物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8507528 | 1985-03-22 | ||
| GB858507528A GB8507528D0 (en) | 1985-03-22 | 1985-03-22 | Basis monocarboxyamide derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61227529A true JPS61227529A (ja) | 1986-10-09 |
Family
ID=10576477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61064671A Pending JPS61227529A (ja) | 1985-03-22 | 1986-03-22 | アクタガルジンの塩基性モノアミド誘導体及びその付加塩 |
Country Status (13)
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