JPS61172893A - 中性マクロライドの抗菌性誘導体 - Google Patents
中性マクロライドの抗菌性誘導体Info
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- JPS61172893A JPS61172893A JP61010946A JP1094686A JPS61172893A JP S61172893 A JPS61172893 A JP S61172893A JP 61010946 A JP61010946 A JP 61010946A JP 1094686 A JP1094686 A JP 1094686A JP S61172893 A JPS61172893 A JP S61172893A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は下記式の新規マクロライド抗菌性化合物
（式中Ｒはヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジ
メチルアミノから選択される６）を提供するものである
。この化合物のＲがアミノ、メチルアミノまたはジメチ
ルアミノである場合の医薬として適当な酸付加塩も本発
明の１部である。
メチルアミノから選択される６）を提供するものである
。この化合物のＲがアミノ、メチルアミノまたはジメチ
ルアミノである場合の医薬として適当な酸付加塩も本発
明の１部である。
Ｒがジメチルアミノである化合物が好適であるが、特に
好ましいのは、Ｒがβ配置にあるジメチルアミノである
化合物である。
好ましいのは、Ｒがβ配置にあるジメチルアミノである
化合物である。
上記化合物の抗菌有効量を患者に投与することからなる
鼎乳類の細菌感染症を治療する方法：および医薬用担体
と本発明の化合物とからなる医薬用組成物であって、医
薬用担体と上記化合物が重量比１：６ないし６：１で存
在する組成物も本発明の１部分である。
鼎乳類の細菌感染症を治療する方法：および医薬用担体
と本発明の化合物とからなる医薬用組成物であって、医
薬用担体と上記化合物が重量比１：６ないし６：１で存
在する組成物も本発明の１部分である。
本発明の化合物が得られる中性マクロライドは下記化学
構造を有する： この化合物に対する化学名は６．１２−ジデオキシ−１
５−（（（６−デ□オキシ−Ｚ３−ジーＯ−メチルーβ
−Ｄ−アロピラノシル）−寸キシ〕−５−〇−（４，６
−シデオキシーβ−Ｄ−エリスローヘキソヒラノス−３
，−クロス−１−イル）−３−０−＜２６−：）デオキ
シ−３−Ｃ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
−８−ヒドロキシ−１４−メチルーエリスロノリド（１
４３）−１１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエ
ート）である。簡略のために、この中性マクロライド１
をＣＰ−６３６９３と称する。さらに、本発明の化合物
に導く化学反応工程を説明するに際し、上記構造のうち
、変化が生じる部分、つまシβ−Ｄ−４６−ジデオ牛シ
ー３−ケトアロース部分のみを記述する。
構造を有する： この化合物に対する化学名は６．１２−ジデオキシ−１
５−（（（６−デ□オキシ−Ｚ３−ジーＯ−メチルーβ
−Ｄ−アロピラノシル）−寸キシ〕−５−〇−（４，６
−シデオキシーβ−Ｄ−エリスローヘキソヒラノス−３
，−クロス−１−イル）−３−０−＜２６−：）デオキ
シ−３−Ｃ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
−８−ヒドロキシ−１４−メチルーエリスロノリド（１
４３）−１１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエ
ート）である。簡略のために、この中性マクロライド１
をＣＰ−６３６９３と称する。さらに、本発明の化合物
に導く化学反応工程を説明するに際し、上記構造のうち
、変化が生じる部分、つまシβ−Ｄ−４６−ジデオ牛シ
ー３−ケトアロース部分のみを記述する。
中性マクロライドＣＰ−６３６９３を１０〜１５倍過剰
の塩化アンモニウムまたはメチルアミン塩酸塩で水素ガ
スと炭担持ノラジウム触媒存在下に処理すると相当する
Ｃ３′アミノおよびメチルアミノ訪導体を各々生成する
。この反応は下記のように記載される： この還元アミノ化反応はメタノールまだはエタノールの
ような反応不活性溶媒中で行うのがもつともよい。この
反応は室温で約１４６ｋｇ、θ、５Ｉ！の水素圧で行う
ことができる。これらの条件下に反応は一般的に約６〜
１８時間で完了する。
の塩化アンモニウムまたはメチルアミン塩酸塩で水素ガ
スと炭担持ノラジウム触媒存在下に処理すると相当する
Ｃ３′アミノおよびメチルアミノ訪導体を各々生成する
。この反応は下記のように記載される： この還元アミノ化反応はメタノールまだはエタノールの
ような反応不活性溶媒中で行うのがもつともよい。この
反応は室温で約１４６ｋｇ、θ、５Ｉ！の水素圧で行う
ことができる。これらの条件下に反応は一般的に約６〜
１８時間で完了する。
そのような還元は理論的に２つのジアステレオマーを形
成する；上記環の隣接するＣ２／ヒドロキシ基と同じ側
にある置換基がα配置を有し、これが点線で表わされて
いるもの及び上記ヒドロキシ基とは反対側の置換基がβ
配置を有し、これが実線で表わされているもの。これら
両方のジアステレオマーを記載するときは波線で表わさ
れる。
成する；上記環の隣接するＣ２／ヒドロキシ基と同じ側
にある置換基がα配置を有し、これが点線で表わされて
いるもの及び上記ヒドロキシ基とは反対側の置換基がβ
配置を有し、これが実線で表わされているもの。これら
両方のジアステレオマーを記載するときは波線で表わさ
れる。
水素ガスと触媒としての炭担持ノラジウムが使用される
特定の還元的アミノ化において、１つのみのジアステレ
オマーが見出される。分析上の知見などにもとづいて、
単離されたジアステレオマーは各々α配置とみなされる
。
特定の還元的アミノ化において、１つのみのジアステレ
オマーが見出される。分析上の知見などにもとづいて、
単離されたジアステレオマーは各々α配置とみなされる
。
中性マクロライド”ＣＰ−６ａ６７３ｔ−塩化アンモニ
ウムまたはメチルアミンと反応させ、水素化シアノはう
素ナトリウムを還元剤として使用すると両方のジアステ
レオマー１及び２が下記の如く形成される： この反応は、メタノールのような反応不活性溶媒中で塩
化アンモニウムまたはメチルアミン塩酸塩の５０チモル
過剰を使用して行うのがもつともよい。等モル量の水素
化物とマクロライドを使用すると所望の生成物は得られ
ようが７５％程度過剰を使用すれば至適収量の生成物を
得る。出発化合物を上述の比率で使用して反応を室温で
行うと２〜３時間の反応時間後に生成物を得る。
ウムまたはメチルアミンと反応させ、水素化シアノはう
素ナトリウムを還元剤として使用すると両方のジアステ
レオマー１及び２が下記の如く形成される： この反応は、メタノールのような反応不活性溶媒中で塩
化アンモニウムまたはメチルアミン塩酸塩の５０チモル
過剰を使用して行うのがもつともよい。等モル量の水素
化物とマクロライドを使用すると所望の生成物は得られ
ようが７５％程度過剰を使用すれば至適収量の生成物を
得る。出発化合物を上述の比率で使用して反応を室温で
行うと２〜３時間の反応時間後に生成物を得る。
式１の化合物＜ Ｒ−ＣＨ３ＮＢ−） を等モル量のホ
ルムアルデヒドとギ酸でクロロホルムのような反応不活
性溶媒中で処理するとメチルアミン部分と隣接するヒド
ロキシ基との間に下記の如くオキサゾリジン環が生成す
る： ３ｔ−水素ガスおよび活性炭担持パラジウムで室温で５
０ ｐ、ｅ、ｉで水素添加すると下記の如く本発明のα
−ジメチルアミノジアステレオマーが得られる： １と２の混合物を反応不活性溶媒としてのクロロホルム
中ホルムアルデヒド９で処理する。！：１（Ｒ’＝ＣＨ
３）がミに転化し、ｐＨ２，５での選択的抽出によって
２から３の塩基性の低いオキサゾリジンが分離できる。
ルムアルデヒドとギ酸でクロロホルムのような反応不活
性溶媒中で処理するとメチルアミン部分と隣接するヒド
ロキシ基との間に下記の如くオキサゾリジン環が生成す
る： ３ｔ−水素ガスおよび活性炭担持パラジウムで室温で５
０ ｐ、ｅ、ｉで水素添加すると下記の如く本発明のα
−ジメチルアミノジアステレオマーが得られる： １と２の混合物を反応不活性溶媒としてのクロロホルム
中ホルムアルデヒド９で処理する。！：１（Ｒ’＝ＣＨ
３）がミに転化し、ｐＨ２，５での選択的抽出によって
２から３の塩基性の低いオキサゾリジンが分離できる。
分離されたβ−ジアステレオマー２ （Ｒ／ 、ＣＨ３
）をホルムアルデヒド９とギ酸とクロロホルム中で反応
させると直接に下記の如く本発明のβ−ジメチルアミノ
ジアステレオマーが得られる：ＣＰ−６ａ６９３を２倍
モル過剰の水素化はう素ナトリウムと室温で反応不活性
溶媒中で反応させるとＣ３′−エカトリアルおよびアク
シャルアルコール６が下記の如く生成する： 立体障害水素化物、たとえば水素化トリー１−ブトキシ
アルミニウムリチウムをＣＰ−ｓ３６９３について使用
すると単一のジアステレオマー７、すなわちα−０３′
ヒドロキシを下記の如く得る：本発明のヒドロキシ化合
物を生成するための水素化物反応物中もつとも有用な反
応不活性溶媒はテトラヒドロフランである。水素化物対
マクロライｒのモル比は一般に約２：１である。反応は
室温で行うと一般に数時間で完了する。
）をホルムアルデヒド９とギ酸とクロロホルム中で反応
させると直接に下記の如く本発明のβ−ジメチルアミノ
ジアステレオマーが得られる：ＣＰ−６ａ６９３を２倍
モル過剰の水素化はう素ナトリウムと室温で反応不活性
溶媒中で反応させるとＣ３′−エカトリアルおよびアク
シャルアルコール６が下記の如く生成する： 立体障害水素化物、たとえば水素化トリー１−ブトキシ
アルミニウムリチウムをＣＰ−ｓ３６９３について使用
すると単一のジアステレオマー７、すなわちα−０３′
ヒドロキシを下記の如く得る：本発明のヒドロキシ化合
物を生成するための水素化物反応物中もつとも有用な反
応不活性溶媒はテトラヒドロフランである。水素化物対
マクロライｒのモル比は一般に約２：１である。反応は
室温で行うと一般に数時間で完了する。
本発明の化合物に導く反応は、還元的アミノ化および水
素化物還元の条件下に強力に反応できる他の官能基が存
在するにもかかわらずマクロライドのＣ１２位で選択的
に生じるらしいことは特徴的である。他の官能基が関与
しないこの事実は予期せざるものである。
素化物還元の条件下に強力に反応できる他の官能基が存
在するにもかかわらずマクロライドのＣ１２位で選択的
に生じるらしいことは特徴的である。他の官能基が関与
しないこの事実は予期せざるものである。
前述の如く、本発明の化合物は有用な抗菌剤である。こ
の点で好ましいのは次式の化合物である。
の点で好ましいのは次式の化合物である。
式中Ｒはジメチルアミノである。特に好ましいのはβ−
配置の化合物である： 化合物５はへモフイラス（１′ｉθｍｏｐｈｉｌｕｓ）
に対してもとのマクロライドよシ強い活性及び血漿中半
減期の増大を示す。
配置の化合物である： 化合物５はへモフイラス（１′ｉθｍｏｐｈｉｌｕｓ）
に対してもとのマクロライドよシ強い活性及び血漿中半
減期の増大を示す。
塩を形成する本発明の化合物の化学療法上の活性を利用
するに際し、医薬として適当な塩を使用することはもち
ろん好ましい。特定の塩の水不溶性、高い毒性または結
晶性の欠如は特定の医薬用途にはそのまま使用するのに
不適当かあるいは望ましくないが、水不溶性塩または毒
性塩は該塩の分解によって対応する医薬として適当な塩
基に転化でき、あるいは別法として他の望ましい医薬と
、して適当な酸付加塩に転化できる。
するに際し、医薬として適当な塩を使用することはもち
ろん好ましい。特定の塩の水不溶性、高い毒性または結
晶性の欠如は特定の医薬用途にはそのまま使用するのに
不適当かあるいは望ましくないが、水不溶性塩または毒
性塩は該塩の分解によって対応する医薬として適当な塩
基に転化でき、あるいは別法として他の望ましい医薬と
、して適当な酸付加塩に転化できる。
医薬として適当なアニオンを提供する酸の例は塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸
、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン
酸、グルコン酸、およびアスノセラギン酸である。
化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸
、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン
酸、グルコン酸、およびアスノセラギン酸である。
本明細書の新規誘導体はインビトロで黄色ブト。
つ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕａ
）およびスタフイｏ＝ｙツカスピオゲネス（Ｓｔａｐｎ
ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）のような種々
のグジム陽性菌に対して及び球状または楕円形のダラム
陰性菌（球Ｍ）に対して活性を示す。せれらの活性は、
通常の２倍連続希釈技術によ２て脳心臓浸出培地中で種
々の微生物に対するインビトロでの試験によって容易に
示される。
）およびスタフイｏ＝ｙツカスピオゲネス（Ｓｔａｐｎ
ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）のような種々
のグジム陽性菌に対して及び球状または楕円形のダラム
陰性菌（球Ｍ）に対して活性を示す。せれらの活性は、
通常の２倍連続希釈技術によ２て脳心臓浸出培地中で種
々の微生物に対するインビトロでの試験によって容易に
示される。
該化合物はインビボ活性があるので、軟膏、クリーム等
の局部塗布；滅菌用（たとえば病室家具）：工業用抗菌
剤、たとえば、水処理、スライムコントロール、はイン
ド及び木材の防腐剤として有用である。
の局部塗布；滅菌用（たとえば病室家具）：工業用抗菌
剤、たとえば、水処理、スライムコントロール、はイン
ド及び木材の防腐剤として有用である。
インビトロでの使用、たとえば局部塗布のためには、選
択された生成物を植物油、鉱油または緩和クリームのよ
うな医薬用担体と組合せることが好都合であることが多
い。同様に、上記化合物は水、アルコール、グリコール
またはそれらの混合物あるいは他の医薬用不活性媒体、
すなわち活性成分に対し何ら害を及ぼさない媒体に溶解
または分散できる。そのような目的のために全組成の約
０．０１重量％ないし約１０重量％の活性成分濃度を使
用するのが一般に適当である。
択された生成物を植物油、鉱油または緩和クリームのよ
うな医薬用担体と組合せることが好都合であることが多
い。同様に、上記化合物は水、アルコール、グリコール
またはそれらの混合物あるいは他の医薬用不活性媒体、
すなわち活性成分に対し何ら害を及ぼさない媒体に溶解
または分散できる。そのような目的のために全組成の約
０．０１重量％ないし約１０重量％の活性成分濃度を使
用するのが一般に適当である。
さらに、本発明の多くの化合物はヒトを含む動物に非経
口投与することにより、インビボでダラム陽性菌及び黄
色ブト３つ球菌のようなダラム陰性菌に対して活性であ
る。該化合物のインビボ活性は感受性菌に対してはより
限定されたものであシ実質的に均一の体重のマウスに被
験化合物を経口または皮下投与することからなる通常の
方法によって測定される。実際、たとえば１０匹のマウ
スにＬＤＩＱＱ（１００％死亡させるに要する細菌の最
小濃度）の約１〜１０倍を含有する適当に希釈された培
養物を腹腔内接拙した。同時に対照試験を行い、マウス
に試験菌の毒素の変性の可能性をチェックするために低
希釈物を接種した。被験化合物は接種後０．５時間して
投与し、４，２４および４８時間後も繰返した。最後の
処置後４日間生き残ったマウスを保持し、生き残ｂａと
した。
口投与することにより、インビボでダラム陽性菌及び黄
色ブト３つ球菌のようなダラム陰性菌に対して活性であ
る。該化合物のインビボ活性は感受性菌に対してはより
限定されたものであシ実質的に均一の体重のマウスに被
験化合物を経口または皮下投与することからなる通常の
方法によって測定される。実際、たとえば１０匹のマウ
スにＬＤＩＱＱ（１００％死亡させるに要する細菌の最
小濃度）の約１〜１０倍を含有する適当に希釈された培
養物を腹腔内接拙した。同時に対照試験を行い、マウス
に試験菌の毒素の変性の可能性をチェックするために低
希釈物を接種した。被験化合物は接種後０．５時間して
投与し、４，２４および４８時間後も繰返した。最後の
処置後４日間生き残ったマウスを保持し、生き残ｂａと
した。
インビボで使用する場合、Ｒがヒドロキシである本発明
の新規化合物を経口または非経口的に投与できる。Ｒが
アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノである本発
明の新規化合物は非経口投与、すなわち、皮下または筋
肉内注射がもつとも良い投与方法である。有効な経口ま
たは非経口投与数は一般的に約１■／ｋｇないし約２０
０■／ゆ（体重）７日である。好ましい投与量は約５■
／ｋｌｉＦないし約１００ｒＮｉ／に９（体重）７日で
あるが、好適投与量は約５■／）Ｃｌ？ないし約５０■
／ｋｌ？（体重）７日である。非経口注射用に適した媒
体は水、等張生理塩水、等張デキストリン、リンダル液
のような水性媒体あるいは植物性油脂（綿実、落花生、
とうもろこし、ごま）、ジメチルスルホキシド９のよう
な非水性媒体および使用される容量または割合で製剤の
治療効果を妨げず毒性がない他の非水性媒体（グリセリ
ン、プロピレングリコール、ソルビトール）である。さ
らに、投与前に即席に溶液を調製するに適した組成物を
つくるのも好ましい。そのような組成物は、液体希釈剤
、たとえばプロピレングリコール、炭酸ジエチル、グリ
セリン、ソルビトール等；緩衝剤、ヒアルロンダーゼ、
局所麻酔薬及び無機塩を含有して所望の薬理特性を付与
することができる。これらの化合物は固体希釈剤、水性
媒体、無毒性有機溶媒などの種々の医薬用担体と組合せ
てカプセル、錠剤、ロセンジ、上ローチ、乾燥ミックス
、懸濁液、溶液、エリキシルおよび非経口用溶液または
懸濁液の形にすることもできる。一般に、これらの化合
物は全組成の約０．５〜約９０重量係の範囲の濃度で種
々の剤型にして使用される。
の新規化合物を経口または非経口的に投与できる。Ｒが
アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノである本発
明の新規化合物は非経口投与、すなわち、皮下または筋
肉内注射がもつとも良い投与方法である。有効な経口ま
たは非経口投与数は一般的に約１■／ｋｇないし約２０
０■／ゆ（体重）７日である。好ましい投与量は約５■
／ｋｌｉＦないし約１００ｒＮｉ／に９（体重）７日で
あるが、好適投与量は約５■／）Ｃｌ？ないし約５０■
／ｋｌ？（体重）７日である。非経口注射用に適した媒
体は水、等張生理塩水、等張デキストリン、リンダル液
のような水性媒体あるいは植物性油脂（綿実、落花生、
とうもろこし、ごま）、ジメチルスルホキシド９のよう
な非水性媒体および使用される容量または割合で製剤の
治療効果を妨げず毒性がない他の非水性媒体（グリセリ
ン、プロピレングリコール、ソルビトール）である。さ
らに、投与前に即席に溶液を調製するに適した組成物を
つくるのも好ましい。そのような組成物は、液体希釈剤
、たとえばプロピレングリコール、炭酸ジエチル、グリ
セリン、ソルビトール等；緩衝剤、ヒアルロンダーゼ、
局所麻酔薬及び無機塩を含有して所望の薬理特性を付与
することができる。これらの化合物は固体希釈剤、水性
媒体、無毒性有機溶媒などの種々の医薬用担体と組合せ
てカプセル、錠剤、ロセンジ、上ローチ、乾燥ミックス
、懸濁液、溶液、エリキシルおよび非経口用溶液または
懸濁液の形にすることもできる。一般に、これらの化合
物は全組成の約０．５〜約９０重量係の範囲の濃度で種
々の剤型にして使用される。
実施例
下記例は、本発明を詳細ＫＭ関するためＫのみあシ、そ
れらに限定するものではなく、多くの変形が本発明の精
神または範囲から逸脱することなく可能であろう。
れらに限定するものではなく、多くの変形が本発明の精
神または範囲から逸脱することなく可能であろう。
実施例１
（化合物１、Ｒ■αＮＨ２−）
５−のメタノール中１００１１００ｌ、１ミリモル）Ｏ
ＣＦ−６３６９３、ｓａｗ（ｘミリモル）ノ塩化アンモ
ニウム及び５０■の１０％炭担持パラジウムの混合物を
水素ガスの雰囲気中で室温で１４６に９ａ−ｃｌｍ
の初圧で振とうした。１８時間後この反応混合物を濾過
し、ろ液を真空濃縮して泡状物とした。残渣を酢酸エチ
ルと水の混合物中に溶解しｐＨを５ Ｎ ＨＣＪで２．
５に調節した。水性相を分離し、０．ＩＮ水酸化ナトリ
ウム水溶液をｐＨが５．０となるまで加えた。新しい酢
酸エチルを加えて混合物を振とうした。水性層を分離し
ｐＨを０． Ｉ Ｎ水酸化す） ＩＪウム水溶液で９．
５に調節した。再び新しい酢酸エチルを加え混合物を振
とうした。有機相を分離し、乾燥し、真空濃縮して６０
１１１ｇの所望の生成物を得た。
ＣＦ−６３６９３、ｓａｗ（ｘミリモル）ノ塩化アンモ
ニウム及び５０■の１０％炭担持パラジウムの混合物を
水素ガスの雰囲気中で室温で１４６に９ａ−ｃｌｍ
の初圧で振とうした。１８時間後この反応混合物を濾過
し、ろ液を真空濃縮して泡状物とした。残渣を酢酸エチ
ルと水の混合物中に溶解しｐＨを５ Ｎ ＨＣＪで２．
５に調節した。水性相を分離し、０．ＩＮ水酸化ナトリ
ウム水溶液をｐＨが５．０となるまで加えた。新しい酢
酸エチルを加えて混合物を振とうした。水性層を分離し
ｐＨを０． Ｉ Ｎ水酸化す） ＩＪウム水溶液で９．
５に調節した。再び新しい酢酸エチルを加え混合物を振
とうした。有機相を分離し、乾燥し、真空濃縮して６０
１１１ｇの所望の生成物を得た。
１７５．０９６３ （±０．７隼）Ｃ８Ｈ１５０４ミシ
ノース１４５．０８５４（１，１ｐＩｍ） Ｃ７
Ｈ１３０３クラディノース実施例２ （化合物１、Ｒ―αＣＨ３ＮＨ−） １５１１Ｌｌのメタノール中５００■（０，５１ミリモ
ル）のＣＰ−６３６９３及び５００キ（７，４ミリモル
）のメチルアミン塩酸塩に１００ηの１０チ炭担持パラ
ジウムを加え、得られた混合物を水素雰囲気中で室温で
１４６に９−５−ｃｍの初圧で１８時間振とうした。こ
の混合物を濾過しろ液を真空濃縮して乾固した。残渣を
水と酢酸エチルの混合物に溶解しｐＨを５ Ｎ ＨＣＩ
Ｉで３．０に調節した。水性相を分離し、ｐｇを１０に
調節し新しい酢酸エチルで振とうした。有機相を分離し
、乾燥し濃縮して４６０■の粗生成物を得た。ジエチル
エーテルから再結晶して２３０■の精製生成物を得た。
ノース１４５．０８５４（１，１ｐＩｍ） Ｃ７
Ｈ１３０３クラディノース実施例２ （化合物１、Ｒ―αＣＨ３ＮＨ−） １５１１Ｌｌのメタノール中５００■（０，５１ミリモ
ル）のＣＰ−６３６９３及び５００キ（７，４ミリモル
）のメチルアミン塩酸塩に１００ηの１０チ炭担持パラ
ジウムを加え、得られた混合物を水素雰囲気中で室温で
１４６に９−５−ｃｍの初圧で１８時間振とうした。こ
の混合物を濾過しろ液を真空濃縮して乾固した。残渣を
水と酢酸エチルの混合物に溶解しｐＨを５ Ｎ ＨＣＩ
Ｉで３．０に調節した。水性相を分離し、ｐｇを１０に
調節し新しい酢酸エチルで振とうした。有機相を分離し
、乾燥し濃縮して４６０■の粗生成物を得た。ジエチル
エーテルから再結晶して２３０■の精製生成物を得た。
母液の注意深い濃縮によりさらに１７０Ｔ！１ｇの生成
物が得られた。
物が得られた。
＋
ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３） δ
Ｚ３５ （ｓ 、３Ｈ） ＮＨＣＨａ実施例３
（化合物ミ、Ｒ−βＣＨ３ＮＨ−）
１５−のメタノール中５００キ（０，５１ミリモル）Ｏ
ＣＰ−６３６９３に５００９（７，４ミＩＪモル）のメ
チルアミン塩酸塩を加え、混合物を室温で２０分間靜Ｉ
ｂた。得られた溶液に５０■（０，７９ミリモル）の水
素化シアンはう素ナトリウムを加え、反応混合物を室温
で６０分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで処
理しｐＨ’ｒｌＮ水酸化す） ＩＪウム水溶液で９．５
に調節した。有機相を分離し、水と酢酸エチルで処理し
、ｐａをＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で９．５に調節し
た。有機相を分離し、水といっしょにし、ｐｉ（を２５
に調節した。水性相を新しい酢酸エチルでｐａ ５．５
．６．５．７．０，７．４．７８および１０で抽出した
。ｐ８１０における抽出物から酢酸エチル金乾燥し真空
濃縮して９０■の所望の生成物を得た。
ＣＰ−６３６９３に５００９（７，４ミＩＪモル）のメ
チルアミン塩酸塩を加え、混合物を室温で２０分間靜Ｉ
ｂた。得られた溶液に５０■（０，７９ミリモル）の水
素化シアンはう素ナトリウムを加え、反応混合物を室温
で６０分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで処
理しｐＨ’ｒｌＮ水酸化す） ＩＪウム水溶液で９．５
に調節した。有機相を分離し、水と酢酸エチルで処理し
、ｐａをＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で９．５に調節し
た。有機相を分離し、水といっしょにし、ｐｉ（を２５
に調節した。水性相を新しい酢酸エチルでｐａ ５．５
．６．５．７．０，７．４．７８および１０で抽出した
。ｐ８１０における抽出物から酢酸エチル金乾燥し真空
濃縮して９０■の所望の生成物を得た。
＋
ＮＭＲ（ＣＤＣ７３） Ｊ
Ｚ３８ （ｓ ＝ ３Ｈ） ＮｆｉＣＨａ実施例４
（化合物芝、Ｒ−α −Ｎ（ＣＨ３）２）実施例２の生
成物（１７Ｍ、０．１７ミリモル）、０．１４ｄ（１，
７ミリモル）の３７チホルムアルデヒト９水溶液及び１
．７ｍ／（０，１７ミリモル）の０．１）Ｊギ酸りｏロ
ホルム溶液を５−のクロロホルムに加え、反応混合物を
室温で６０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ｐＨを
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で９．５に調節した。有機
相を分離し、乾燥し、真空濃縮して１７０１ｎｇの生成
物（化合物３）を得た。
成物（１７Ｍ、０．１７ミリモル）、０．１４ｄ（１，
７ミリモル）の３７チホルムアルデヒト９水溶液及び１
．７ｍ／（０，１７ミリモル）の０．１）Ｊギ酸りｏロ
ホルム溶液を５−のクロロホルムに加え、反応混合物を
室温で６０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ｐＨを
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で９．５に調節した。有機
相を分離し、乾燥し、真空濃縮して１７０１ｎｇの生成
物（化合物３）を得た。
残渣を１０ｍＪのメタノールに溶解して、これに１００
■の１０％炭担持ノラジウムを加えた。得られた混合物
を初圧５ Ｑ ｐ、ｓ、ｉの水素雰朋気中で振とうした
。１８時間後触媒ｔ−ｐ過し、ろ液を真空濃縮乾固した
。残渣ｔ−Ｉ！ｒｌ：酸エチルに溶解して、これに水を
加え、ｐＨをＩＮＩ（Ｃ）溶液で２．５に調整した。水
性相を分離し新しい酢酸エチルでｐＨ５，５，６，２お
よび１０で抽出した。ｐＨ１０での抽出物の有機相を乾
燥して濃縮して１２０■の所望の生成物を得た。
■の１０％炭担持ノラジウムを加えた。得られた混合物
を初圧５ Ｑ ｐ、ｓ、ｉの水素雰朋気中で振とうした
。１８時間後触媒ｔ−ｐ過し、ろ液を真空濃縮乾固した
。残渣ｔ−Ｉ！ｒｌ：酸エチルに溶解して、これに水を
加え、ｐＨをＩＮＩ（Ｃ）溶液で２．５に調整した。水
性相を分離し新しい酢酸エチルでｐＨ５，５，６，２お
よび１０で抽出した。ｐＨ１０での抽出物の有機相を乾
燥して濃縮して１２０■の所望の生成物を得た。
十
ＮＭＲ（ＣＤ＋Ｊ３） δ
１３（ｓ、６Ｈ） Ｎ（ＯＨ３）２実施例５
（化合物２、 （化合物５、Ｒ，β−Ｎロ
ＣＨ３） Ｒ謬β−Ｎ（０Ｍ３）２）１５−
のメタノールに５００ｑ（０，５１ミリモル） ノＣＰ
−６３６９３と５００７’ＪＰ（７，４ミリモル）のメ
チルアミン塩酸塩を加えた。１５分間室温で撹拌後、５
０Ｗｑ（０，７９ミリモル）の水素化はう素す） ＩＪ
ウムを加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し
た。反応混合物を水と酢酸エチルで処理してｐｆｉｔｌ
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で１０に調節した。有機相を
分離し、乾燥し、濃縮乾固した。残渣を新しい酢酸エチ
ルに溶解し、水を加え、ｐａを２５に調節した。水性相
を分離し新しい酢酸エチルといっしょにし、ｐＨを１０
に調節した。有機相を分離し、乾燥し濃縮して３８０■
の生成物を得、これは薄層クロマトグラフィーによって
２つの０３′ジアステレオマーとおよびミ（Ｒ＝Ｃ）ｉ
３） ｉ含んでいることがわかった。
ＣＨ３） Ｒ謬β−Ｎ（０Ｍ３）２）１５−
のメタノールに５００ｑ（０，５１ミリモル） ノＣＰ
−６３６９３と５００７’ＪＰ（７，４ミリモル）のメ
チルアミン塩酸塩を加えた。１５分間室温で撹拌後、５
０Ｗｑ（０，７９ミリモル）の水素化はう素す） ＩＪ
ウムを加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し
た。反応混合物を水と酢酸エチルで処理してｐｆｉｔｌ
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で１０に調節した。有機相を
分離し、乾燥し、濃縮乾固した。残渣を新しい酢酸エチ
ルに溶解し、水を加え、ｐａを２５に調節した。水性相
を分離し新しい酢酸エチルといっしょにし、ｐＨを１０
に調節した。有機相を分離し、乾燥し濃縮して３８０■
の生成物を得、これは薄層クロマトグラフィーによって
２つの０３′ジアステレオマーとおよびミ（Ｒ＝Ｃ）ｉ
３） ｉ含んでいることがわかった。
残渣１ｃ５ｄのクロロホルムおよび０．３ｄの３７チホ
ルムアルデヒド溶液を加えて、溶液を６０分間室温で撹
拌した。水を加え、ｐＨを２５に調節した。水性相を分
離し、酢酸エチルで処理してｐＨｔｌＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液で１０．０に上昇させた。有機相を分離し、乾
燥し、真空濃縮して１３０１ｎｇの生成物（化合物２、
Ｒ−β−ＮＨＣＩ（３）を得た。
ルムアルデヒド溶液を加えて、溶液を６０分間室温で撹
拌した。水を加え、ｐＨを２５に調節した。水性相を分
離し、酢酸エチルで処理してｐＨｔｌＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液で１０．０に上昇させた。有機相を分離し、乾
燥し、真空濃縮して１３０１ｎｇの生成物（化合物２、
Ｒ−β−ＮＨＣＩ（３）を得た。
残渣を２．６ｄ（０，２６ミリモル）の０．１ Ｍギ酸
クロロホルム溶液と５滴の３７％ホルムアルデヒド３と
いっしょにし、反応混合物ｔ−２時間加熱還流した。こ
の反応を水で処理して、ｐＨを３．０に調節し、酢酸エ
チルを加えた。ｐＨを１０に調節し有機層を分離し、乾
燥し、真空濃縮して６０１１９の最終生成物（化合物ミ
、Ｒ−β−Ｎ（Ｃ）Ｉ３）２）を得た。
クロロホルム溶液と５滴の３７％ホルムアルデヒド３と
いっしょにし、反応混合物ｔ−２時間加熱還流した。こ
の反応を水で処理して、ｐＨを３．０に調節し、酢酸エ
チルを加えた。ｐＨを１０に調節し有機層を分離し、乾
燥し、真空濃縮して６０１１９の最終生成物（化合物ミ
、Ｒ−β−Ｎ（Ｃ）Ｉ３）２）を得た。
＋
ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３） ！
Ｚ２８（８，６Ｅ） ＮＣＣＨ３）２実施例６
ジアステレオマー志および２、Ｒ−Ｎｆ（２実施例３の
方法にしたがい、５ｏｏ〜（０，５１ミリモル）ＯＣＰ
−６３６９３，３９，８７’Ｊ５１（０，７５ミリモル
）の塩化アンモニウム、５０■の水素化シアノはう素ナ
トリウムおよび１５ｔＬ／！のメタノールを出発化合物
として繰返した。反応を完了時水と酢酸エチルを反応物
に加え、ｐＨ′Ｊｋｇ、５に調節した。酢酸エチル層を
分離し、乾燥し、真空濃縮してαおよびβジアステレオ
マー１および２（Ｒ＝Ｎｌ（２）の混合物を得た。
方法にしたがい、５ｏｏ〜（０，５１ミリモル）ＯＣＰ
−６３６９３，３９，８７’Ｊ５１（０，７５ミリモル
）の塩化アンモニウム、５０■の水素化シアノはう素ナ
トリウムおよび１５ｔＬ／！のメタノールを出発化合物
として繰返した。反応を完了時水と酢酸エチルを反応物
に加え、ｐＨ′Ｊｋｇ、５に調節した。酢酸エチル層を
分離し、乾燥し、真空濃縮してαおよびβジアステレオ
マー１および２（Ｒ＝Ｎｌ（２）の混合物を得た。
実施例７
（化合物７、Ｒ−α−０Ｈ）
１０−のテトラヒト９０７ラン中１００〜（０，１ミリ
モル）のＣＰ−６３６９３と５２ｍ１７（０，２ミリモ
ル）の水素化トリーｔ−ブトキシアルミニウムリチウム
の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水と酢
酸エチルで処理してｐａを１０に調節した。酢酸エチル
を分離し水性層を新しい酢酸エチルで３回抽出した。有
機抽出物をいっしょにし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮して９０９の生成物を得た。
モル）のＣＰ−６３６９３と５２ｍ１７（０，２ミリモ
ル）の水素化トリーｔ−ブトキシアルミニウムリチウム
の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水と酢
酸エチルで処理してｐａを１０に調節した。酢酸エチル
を分離し水性層を新しい酢酸エチルで３回抽出した。有
機抽出物をいっしょにし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮して９０９の生成物を得た。
＋
ＮＭＲ： δ
実施例８
ジアステレオマー６および７、Ｒ−ＯＨ５ｄのテトラヒ
ト９０フラン中１００■（０，１ミリ−Ｅ： ル） （
Ｄ ＣＰ−６３６９３の溶液に３．８ｍｇ（０，０２５
ミリモル）の水素化はう素ナトリウムを加え、得られた
反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、
残渣を５０−の酢酸エチルと水（容量比１：１）の混合
物に溶解させた。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して８
９１１Ｉｇの無定形固体を得たつこれを薄層クロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニ
ウム５：１：１）にかけると所望の２つのジアステレオ
マー５０＝５０の混合物を得た。
ト９０フラン中１００■（０，１ミリ−Ｅ： ル） （
Ｄ ＣＰ−６３６９３の溶液に３．８ｍｇ（０，０２５
ミリモル）の水素化はう素ナトリウムを加え、得られた
反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、
残渣を５０−の酢酸エチルと水（容量比１：１）の混合
物に溶解させた。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して８
９１１Ｉｇの無定形固体を得たつこれを薄層クロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニ
ウム５：１：１）にかけると所望の２つのジアステレオ
マー５０＝５０の混合物を得た。
＋
特許出願人 ７アイザー・インコーホレーテッド（外５
名）
名）
Claims (4)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジ
メチルアミノからなる群より選択される）の化合物及び
Ｒがアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノである
該化合物の医薬として適当な酸付加塩。 - （２）Ｒがジメチルアミノである特許請求の範囲第１項
の化合物。 - （３）Ｒがβ−ジメチルアミノである特許請求の範囲第
２項の化合物。 - （４）医薬用担体と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジ
メチルアミノからなる群より選択される）の化合物また
はＲがアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノであ
る該化合物の医薬として適当な酸付加塩とからなる抗菌
組成物であつて、該医薬用担体と上記化合物との重量比
は１：６ないし６：１である組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/943,384 US4718783A (en) | 1986-01-30 | 1986-12-17 | Thermal printer |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US693702 | 1985-01-22 | ||
| US06/693,702 US4585759A (en) | 1985-01-22 | 1985-01-22 | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61172893A true JPS61172893A (ja) | 1986-08-04 |
Family
ID=24785743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61010946A Pending JPS61172893A (ja) | 1985-01-22 | 1986-01-21 | 中性マクロライドの抗菌性誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4585759A (ja) |
| EP (1) | EP0189281B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61172893A (ja) |
| AT (1) | ATE36338T1 (ja) |
| DE (1) | DE3660493D1 (ja) |
| DK (1) | DK172766B1 (ja) |
| GR (1) | GR860148B (ja) |
| IE (1) | IE58451B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| AP9801420A0 (en) * | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| WO2003070174A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| WO2003070173A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| EP1482957A4 (en) | 2002-02-15 | 2006-07-19 | Merckle Gmbh | ANTIBIOTIC CONJUGATES |
| US20120316106A1 (en) * | 2009-12-29 | 2012-12-13 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Synergistic antibiotic combinations and derivatives |
| FR2995605B1 (fr) * | 2012-09-18 | 2014-09-19 | Sanofi Sa | Derives de macrolides, leur preparation et leur application therapeutique. |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2126108B1 (ja) * | 1971-02-25 | 1974-08-02 | Rhone Poulenc Sa | |
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- 1985-01-22 US US06/693,702 patent/US4585759A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-01-17 EP EP86300290A patent/EP0189281B1/en not_active Expired
- 1986-01-17 AT AT86300290T patent/ATE36338T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-17 DE DE8686300290T patent/DE3660493D1/de not_active Expired
- 1986-01-20 IE IE16586A patent/IE58451B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-20 GR GR860148A patent/GR860148B/el not_active IP Right Cessation
- 1986-01-21 DK DK198600288A patent/DK172766B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-21 JP JP61010946A patent/JPS61172893A/ja active Pending
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK172766B1 (da) | 1999-07-05 |
| US4585759A (en) | 1986-04-29 |
| IE860165L (en) | 1986-07-22 |
| ATE36338T1 (de) | 1988-08-15 |
| EP0189281A3 (en) | 1986-10-22 |
| IE58451B1 (en) | 1993-09-22 |
| DK28886D0 (da) | 1986-01-21 |
| DK28886A (da) | 1986-07-23 |
| EP0189281B1 (en) | 1988-08-10 |
| GR860148B (en) | 1986-05-21 |
| DE3660493D1 (en) | 1988-09-15 |
| EP0189281A2 (en) | 1986-07-30 |
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