JPS61215382A - ４‐ヒドロキシ‐１，２‐ベンズイソチアゾール‐３（２ｈ）‐オン１，１‐ジオキシドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、甘味剤として使用できる、式Ｉで示される４
−ヒｒロキシー１，２−ベンズイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン１．１−ジオキシド、ならびにその生理的に
許容される塩、たとえばアルカリおよびアルカリ土類金
属塩、とくにナトリウム、カリウム、アンモニウムおよ
びカルシウム塩の新規な製造方法に関する。

式■の化合物の製造方法は公知であるが（ヨーロッパ特
許第肌０３８，４５８号参照）、これらの公知方法は、
多くの反応工程と高価な試薬を便する反応経路からなり
、したがって実用の点から満足できるものではない。

とくに、４−アルコキシ−１，２−ベンズインチアテー
ル−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシドをエーテル開
裂に付す方法が提案されてきた。

しかしながら、必要なエーテル？得るのが困難であるほ
かに、高価で環境上好ましくない試薬、たとえば三臭化
ホウ素、ピリジン塩酸塩またはアルカリ金属シア二ｒの
使用、あるいは臭化カリウムの場合同様ＶＣ調足すべき
収率が得られない等の欠点があった。また、４位に排核
性の（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇｉｃ）基をもつ１．２−ベン
ズイソチアゾール−３（２Ｈ）−４−オン１，１−ジオ
キシドのこの排核性基と直接、アルカリと銅触媒の存在
下にヒドロキシ基に変換することも提案されてきた。し
かし、この場合も、排核性の離脱基がプソイド・・ａ／
ＦＪンまたはソアデカチオンであるこの種類の予備工程
の実施は容易ではない。離脱基がハロゲン原子の場合は
、腐蝕性の試薬から保護された特殊な耐圧容器７’Ｃト
、ｔばグラスライニングオートクレーブを使用しなけれ
ばならないし、しかも、上記特許に述べられている収率
は、反応規模を大きくすると理論値の約１０優と著しく
低下することも明らかになった。

本発明は、一般式■ （式中、Ｙはヒドロキシ基、ハロゲン原子、基−Ｏｆま
たは基−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ１は求核的に交換可能な
基または基−ＯＲであり、Ｒ２は水素原子またはカルざ
キシ基である）で示される置換１゜２−ベンズイソチア
ゾール１，１−ジオキシｒを一般式■ Ｒ’ＯＭ　　　　　　　　　（Ｉ［［）（式中、Ｍは周
期律表の第一または第二主族に属する金属の１当ｔを表
す）で示されるアルコキシドと、１００〜２５０℃、好
ましくは１４０〜２２０℃の温度に加熱することにより
、式■の４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３（２Ｆ（）−オン１．１−ジオキシげおよびその
塩が、好収率、単一工程で得られることを発見したもの
である。

一般式ＨにおいてＹがヒドロキシ基である化合物には、
式［［ａ の互変異性体が存在できる。遊離酸ＩＩａに代えて、反
応には相当するアルカリまたはアルカリ土類金鵬塩を、
場合によってはむしろ有利に、使用することができる。

一般式ＩＩの化合物においてＹがハロゲン原子、基−Ｏ
ｆまたは基−ＮＲ３Ｒ，である場合は、Ｒ１はハロダン
原子、ニトロ基または基−ＯＲであり、Ｒ２はカルボキ
シ基であって、これらの基はハライｆ１ｘ　−テＡ／　
（Ｆ（ｏＦｅ）、７　ミｙ　（ＨＮＲ３Ｒ４）、ハライ
ド、ニトリル、エーテル（Ｒ’ＯＲ）、カルざネートｆ
たはアルキルカルボネー）　（Ｒ’０ＣＯＯθ）として
除去される。求核的に交換可能な基Ｒ１の例としては、
とぐにハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素もしくは
臭素原子、または二）ａ基を挙げることができる。

Ｒ，Ｒ’、ｆは、たが＾に同種でも異種でもよく、炭素
原子計１〜２５個を有する直鎖状もしくは分岐鎖状の、
間に酸素のようなヘテロ原子分はさんでいてもよく、ヒ
ドロキシ基で置換されていてもヨく、また二重結合？含
んでいてもよ＾アルキル。

（シクロアルキル）アルキルまたはアラールキル基であ
る。好ましい一般式ＩＩＩのアルコキシドは一級アルコ
ールから誘導されるものであって、たとえば、ｎ−プロ
パノール、２−メチル−１−ゾロ／ぐノール、３−メチ
ル−１−プロパノール、１−オクタノール、１−デカノ
ール、１−ウンデカノール、１−テトラデカノール、１
−ヘキサデカノール、１−オクタデカノール、オレイル
アルコール、１−フイコサノール、２−フェニルエタノ
ール、４−フェニル−１−−７”夕／−／ｌ’、３−７
Ｃニル−ｉ　−ｆｏ　ｔ’ｅノール、４−ビフェニルエ
タノールかう誘導される。メタノール、エタノール、テ
トラエチレングリコールおよび１，４−ブタンジオール
がとくに適して＾る。

一般式ＩＩＩのアルコキシドは、アルカリまたはアルカ
リ土類金属の水素化物またはアミげを好ましい無水アル
コールＲ’ＯＨと反応させることによって得られる。均
一なアルコキシド、たとえばカリウムメタル−ト、ナト
リウムメタル−ト、マゲネシウムメタノレート、ナトリ
ウム−（４−ヒｒロキシデタル−ト）、カリウム三級ブ
タル−トに代えて、それらの混合物を使用することも可
能である。アルコキシ「はまた、アルカリおよびアルカ
リ土類金属の水酸化物および酸化物、たとえば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび酸
化ナトリウムを、式Ｒ’ＯＨのアルコールと反応させる
ことによって製造できる。

反応で生成した水は、一般式ＩＩのアダクトと反応させ
る前に蒸留によって除去することが好ましい。

この変法は、安全なことと実施が専易な点でとぐに有利
である。この反応は、一般式ＲｂＨのアルコ−ルの存在
下に、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または
シアニに、たとえば炭酸カリウムまたはナトリウムシア
ニドによっても実施できる。

の反応は、構造的に異なるアルコールＲＯＨ、または双
極性非プロトン性溶媒たとえばジメチルスルホキシド、
スルホラン、ジメチルホルムアミドもしくはヘキサメチ
ルリン酸アミｒ中で実施することもできる。これらの溶
媒の混合物も適当である。

この反応は湿気に敏感で、この理由から、反応メジウム
中に水があれば一般式ＩＩの出発原料と接触させる前に
可能な限りそれを除去しなければならない。反応混合物
中に水があると所望の４−ヒｒロキシー１．２−ベンズ
イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシ「
の収率は著しく低下するか、あるいは別の生成物が得ら
れてしまう。

一般式ＩＩにおいて、Ｒ３およびＲ４はたがいに同種で
も異種でもよく、水素；炭素原子１〜８個を■する＠鎖
状もしくは分岐鎖状の、１個もしくは２個以上のヒドロ
キシ基で置換されていてもよく、また間に酸素もしくは
硫黄原子またはアルキル置換イミノ基？はさんで＾ても
よ藝アルキルまたはアルキレン基；アルキル、ハａｆン
もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいフェニル
基である。しかしながら、Ｒ３とＲ４は両者の間にある
窒素原子とともに４〜８員の異項環を形成してもいい。

したがって、−ＮＲ３Ｒ，基は、たとえば、アミノ、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミン、オクチ
ルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビス（２
−ヒドロキシエチル）アミノ、１−アゼチジニル、１−
ビｏリジニル、１−ピペリジニル、ヘキサヒげＱ−ＩＨ
−アゼチニルマタは４−モルホリニル基を示す。

一般式ＩＩの出発化合物にお＾て、Ｒ１が排核性離脱基
である場合は、反応は次のプランに従って進行する。

少せ険知される副生物から、反応は大部分、太字で表示
した経路を経て進行することを示している。

使用したｒルコキシドが４−ヒドロキシブタル−　トの
場合、エーテル交換は分子内で起こり、分離すれるエー
テルＲ’ＯＲ’はテトラヒドロフランになる。

一般式ＨにおいてＲ１が塩素原子、Ｒ２が水素原子、Ｙ
がアミノ基である化合物を出発原料とした場合、反応は
ほぼ次式に従って進行する。

上記式から明らかなように、出発原料ＩＩにおいてＲ１
が基ＯＲ，Ｙがヒトミキシ基、○「基またはＮＲ３Ｒ，
である場合には、この反応は少なくとも２当肴の塩基を
必要とする。一方、Ｒ１が排核的な基、とくに・・ロダ
ン原子またはニトロ基であり、Ｙがへロデン原子である
場合には、少なくともさらにも５１当量の塩基が必要に
なる。Ｒ２が一般式■の１，２−ベンズインチアブ−ル
ー５　（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシドにおけるカル
ボキシ基である場合は、さらに２当量の塩基が必要であ
る。

もしそれより少ない塩基と使用した場合、反応は不完全
になる。

反応は加圧オートクレーブ中で行ってもよく、また使用
するアルコールが十分に高い沸点を有する場合には加圧
しないで行ってもよい。反応は不活性気体下に実施する
のが好ましく、これによりとぐに純粋な、着色のない最
終生成物が得られる。

反応中に、はじめ、一般式Ｉａ で示される新規な無水塩が得られる。これは２当墳のア
ルカリ土′ｔｉｉ金愼またはアルカリ金属？含有し、弱
い無機酸または有機酸、たとえば酢酸で処理することに
より、一般式ｒｂ で示される塩に変換できる。

式Ｉｂの塩は１当朧のアルカリ土類金属またはアルカリ
金属を含み、無機酸、好ましくは塩酸と反応させて、弐
Ｉの遊離の４−ヒドロキシ−１゜２−ベンズイソチアゾ
ール−３（２Ｈ）−オン１．１−ジオキシドに変換でき
る。

好ましい出発原料は、４−クロｃＩ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド〔
ディビーズ（Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｄａｖｉｅｓ　）、ジャ
ーナル・オブ・ケミカル・ンサイアテイー（Ｊ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、　）、１１９　（Ｉ）、８８０〜８８
１以下（１９２１）：ベツグほか（Ｆ、　Ｂｅｃｋｅ　
＆　Ｈ。

Ｈａ、ｇｅｎ　）、！Ｊ−ビツヒズ・アナーレン・フユ
ル・ケミ−（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　
）、７２９．１４６〜１５１（１９６９）］　　、　　
′４−　ニ　ト　Ｃズ　−　１　　、２−ベンズイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシヒ〔ヘイ
？　　（Ｃ）ｌｅｎｎ　Ｈ−Ｈａｍｏｒ　）　％ジャー
ナル・オプ・アメリカン・ファーマシューティカル・ア
ンシェイション（Ｊ、　Ａｍ、　Ｐｈａｒｍ、ＡＳＳＯ
Ｃ’−）ｘ４９．２８０〜２８３（１９６０）］、およ
び］ｍ−キシレから公知の化合物３−りクロー２．４−
ジメチルベンゼンスルホンアミド〔ファルペニント（Ｉ
Ｇ　Ｆａｒｂｅｎｉｎｄ　）、ドイツ特許第４．９１　
２２０号；７リードレンダー（Ｆｒ１ｅｄｌａｅｎｄｅ
ｒ　）、１６．３３６；パイルシュタイン（Ｂｅ１ｌｓ
ｔｅｉｎ　）　１１　（ｆｆ）、７９〕を経てアルカリ
性過マンガン酸カリ溶液で酸化して容易に得られる４−
りａロー３（２Ｈ）−オキノー１，２−ベンズイソチア
ゾール−５−カルボン酸１，１−ジオキシドである。Ｙ
がへ口ｒン、ＯＷま之はＮＲ，Ｒ，である一般式ＩＩの
出発原料は既知（ＥＰ−８−０［１３８４５８およびＥ
Ｐ−８−００３３９８４）または公知方法に従って製造
できる。

本発明はさらに、一般式ＨにおいてＲ１が基ＯＲ′。

Ｙがヒドロキシ基である化合物の製造も包なする。

これらの化合物は従来、複雑な方法でしか得られなかっ
た。この方法は、一般式ｆｆにおいてＹがヒドロキシ基
、Ｒ１が排核性基たとえば上述のよ５なハｃＩテン原子
またはニトロ基である化合物の、基Ｒよの基ＯＲ’への
求核的交換が、適切な温度と塩基量の選択により、上に
特定したような比較的低温ですでに起こるとｒう事実に
基づくものである。この場合、一般式ＩＩＶｃおいてＹ
がヒドロキシ基、Ｒ１が基ＯＲ’である化合物のみが生
成するように、反応を制御することができる。この方法
においては、Ｒ２が水素の場合、塩基は２当ｉｔ越えて
ほならない。反応温度は８０〜１４０℃、好ましくは１
００〜１２０°Ｃである。Ｒ２がカルざキシ基の場合に
は、さらに１当量の塩基が必要になる。他の反応条件は
４−とｒａキシ−１，２−ベンズインチア・戸−ルー３
（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（式■）またはその
塩（Ｉａおよび■ｂ）の製造の場合と同じである。

本発明により、一般式ＩＩにおいてＲ１が求核的に交換
可能な基である１、２−ベンズインチア・戸−ル−１、
１−ジオキシドから、４−ヒ）’ロキシー１．２−ベン
ズインチア・戸−ルーろ（２Ｈ）−オン１，１−ジオキ
シドの＃造が、−反応器工程、著しい好収率で達成され
たことは、４−７０口サッカリンを水性メジウム中１０
０〜２００℃の温度にアルカリ金属水酸化物と加熱する
と、インチアゾール環の開裂によって生じた生成物のみ
、反応条件によって２−クロＩ＝−６−（アミンスルホ
ニル）安息香酸または６−ヒ１ａキシベンゼンスルホン
アミドのいずれかが多く得られることから、全く予期し
得ないものである。

次に本発明を以下の実施例によりざらに詳細に説明する
が、これは単に本発明？例示するものであって、本発明
を限定するものではない。

例　　１ ナトリウム０゜４１．９　（０，０１７８３ｇ原子）を
無水メタノール２５１ｍ１Ｃ＠かした液に、４−メトキ
シ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン
１，１−ジオキシＩｓ　１．８０　、＠　（８，４４ミ
リモル）を加え、圧力１０バールで窒素を適用したのち
、得られた混合物を、電磁撹拌器？付したオートクレー
ブ中２１０°Ｃに１５時間加熱した。冷＠後、がス室か
ら採取したサンプル中にジメチルｘ−７−Ａ／　ｄｉ　
検知された（　Ｇｃ−ｕｓ　）。ｍ／ｅ　：　４６（Ｍ
”）、４５ 褐色の懸濁液を水流ボンデ真空下にＩ！Ｉ縮し、残留物
を少量のエーテルに溶解し、ろ過し、１０％塩酸で注倉
呆＜コンが一７ツタ酸性とした。生成した沈殿を少量の
熱水から再結晶すると、無色の結晶１．４５Ｆ（理論量
の８６％）が得られた。融点２２８℃。

出発化合物は例２に従って製造できる０列　２ ナトリウム０．４７　Ｆ　（０，０２０４４Ｆ原子）を
無水メタノール２５ＬｒＬＥに溶かした液に、４−クロ
ロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン
１．１−ジオキシド２．１７６、＠（１０ミリモル）を
加え、電磁攪拌器付１００　ａｔオートクレーブ中、窒
素圧１０バール下、１１０℃に１０時間加熱した。冷却
後、混合物から容媒テ１余去し、残留物を少量の水に溶
かし、１さじの活性炭を月　　　□え、ついで混合物？
熱時ろ過して、１０％塩酸で酸性にした。得られた沈殿
をろ過し、乾燥し、ベンゼン／酢酸エチル（１：　Ｉ　
Ｖ／Ｖ　）から２回再結晶した。無色の結晶１．８５　
Ｆ　（埋ａ　ｔの８７％）が得られた。融点２２４°Ｃ 例　３ ４−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ
）−オン１，１−ジオキシド１４．５　ｇ（０，０６６
６モル）の無水メタノール（１００ｉＡりｄ液を、ナ）
　Ｉ）ラム４．６　ｇ（０，２ｇ原子）の無水メタノー
ル（１［］Ｑ＋＋Ｊ）浴液と合し、混合物を振動オート
クレーブ中、窒素圧１０パール下、２０Ｉ］″Ｃに１８
時間加熱した。冷却後、反応混合物から溶媒を除去し、
得られた残留物を水７０ｄｉ’ｌ：取り、活性炭０．５
　ｇ’を加え、混合物？熱時ろ過し、ろ液を約１５１’
の濃塩酸で酸性にした。ついで−夜０〜５”Ｃに放置し
、沈殿を吸引ろ過し、ざら［２回５３ｍ／の熱水から再
結晶した。無色の結晶１０．４２ｙ（理備址の７９チ）
が得られた。融点２２７〜２２８℃ 列　４ ナトリウム’５．５　ｇ＜　ｏ。１５２ＩＩ原子）を黒
水１．４−ブタンジオール５０．！ＦＫ溶解した。この
間、内温は１００〜１５０℃に徐々に上昇した。乾燥窒
素２通じなから酵解させた。４−りｏｏ−１゜２−ベン
ズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１．１−ジオキシ
ド１０．９　Ｆ　（０，０５モル）を加えて、内温を１
０分以内に１８０℃に上昇させた。

この温度レベルに５分間保持した。生成するテトラヒト
０７ランに下向冷却器を付してたえず留去させた。反応
終了後、減圧下に１．４−ブタンジオール（４３ｇ）を
留去しく再使用できる）、残留物を水６０１Ｍにとり、
得られたｍ液をジエチルエーテル１０αで２回抽出した
。アルカリ性の水層を約１２ｔｒｔｌの濃塩酸により、
コンザーレッドを指示薬として酸性にした。砂色の沈殿
を水５０Ｍから２回再結晶すると、無色の結晶８．５６
．９　（理論量の８６％）が得られた。融点２２７〜２
２Ｂ’Ｃ例　　５ ナトリウムメトキシド８．１　、！ｉ’　（０，１５モ
ル）をｘ水層、４−ブタンジオール５０．９１ＣＭ解し
、ついで、平衡状態で含まれるメタノールを、同温２徐
々に１５０℃まで上昇させて留去し友。４−クロ”−１
２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−
ジオキシド１０．９．９　（０，０５モル）？生成した
混合物に和え、温度と１５分以内に１８０℃まで上昇さ
せた。以下、例４と同様に操作、処理した。無色の結晶
７．９　ｇ（理論量の７９％）が得られた。融点２２８
℃ 例　６ 攪拌器、ガス導入管、下向冷却器付クライゼンを付した
２５０ｒｎｔの三頚フラ２コ中、６０Ｉの１．４−ブタ
ンジオールに、１８０℃で攪拌し窒素２通じながら、水
素化ナトリウム６．２　ｇ（０，１５５モル）を醇解し
た。この間、平衡にある水を少量の１，４−ブタンジオ
ールとともに留去し友。得られた溶液を１００℃まで放
冷し、４−りｏｏ−１，２−ベンズイソチアゾール−５
（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド１０．９　ＩＩ（０
，０５モル）？加え、温度を１２５℃に上昇させた。こ
の時点で採取したサンプルを、塩酸で酸性すると、４−
（４−ヒトミキシブトキシ）−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシドが１Ｆ（
−ＮＭＲで検知された。（ｄ６−ＤＭＳＯ／ＣＤ３０Ｄ
）：　７．２〜８．２ｐｐｍ　（３Ｈ−ｍ　）　；　４
−６〜５．５ｐｐｍ（ｔ）ｒｏ＆（１＋　２　Ｈ＋交換
可６Ｈ）　：　４．２７　ｐｐｍ　（２Ｈ−ｔ　；　Ｊ
＝＝６Ｈｚ）；３．５７ｐｐｍ（２Ｈ−ｔ：ｆｆ＝５Ｈ
ｚ　）　；　　１．４〜２．１　ｐｐｍ　（４Ｈ−ｍ）
混合物を急速に１８０℃に加熱し、この温度に５分間放
置した。唆初はさらさらした液体混合物に反応の進行と
ともにチーズ状の沈殿が生じてぐる。生成したテトラヒ
ドロフランはたえず留去した。反応の進行は薄層クロマ
トグラフィーで調べ′ＩＣ（ポリダラム薄層板、Ｍａｃ
ｈｅｒｙ　＆　Ｎａｇｅｌ、　ｒｔｅｍｔｉ　８０５　
０２１　：溶出液：ジクａロメタン／シクａヘキサン／
メタノール／濃アンモニア（１０２’　２３　：　２５
　：　３　ｖ／ｖ／ｖ／ｖ　）。

過剰のブタンジオール（５３，９）を減圧下に留去しく
再使用できる）、残留物を水６０１ｔｌｔｌＣ溶解し、
活性炭０．５１と混合し、沸騰させながらろ過した。冷
却後、この溶液を、濃塩酸１３Ｍと水１ＱａＪの混合物
中に攪拌下に注ぐと、結晶性の沈殿が生成し念。これを
−夜０〜５”Ｃに放置し、結晶を吸引ろ過し、氷水１２
ｄで１回、８ｒｎｌで１回洗浄し、熱水８０ａ／からも
う一度再結晶した。無色の結晶８．０ｇ（理崗敬の８０
％）が得られた。

融点２２８℃ 列　　７ リウム塩 例６と全く同様にして製造した反応混合物から、反応終
了後過剰の１，４−ブタンジオール？除去した。残留物
を水４０ａｇＶｃ溶解し、活性炭１］、５．ｐとｆｔ＃
Ｌ、熱時ろ過した。ろ液？酢酸３．１１（０，０５２モ
ル）と混合し、０〜５℃に一夜放置した。得られた黒色
の沈殿を吸引ろ過し、５ｕｔｔの水冷エタノールで２回
洗浄し、真空乾燥棚中８０′Ｃで乾燥し友。

融点＞　３３０　’Ｃ（分解） 収量８．８．５’　（理、＊置の８０％）元素分析Ｃ７
Ｈ４ＮＮａ０４Ｓ　（２２１−１６）として、計算値：
　Ｃ３８，０２，Ｈ１，８２，Ｎ　６゜３３．８１４．
５０分析直：　Ｃ３７，８２，Ｈ１，８Ｌ　Ｎ　６．５
４．８１４．２９例　８ ルー３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド酸化カルシウ
ム４−５　、＠　（０，０８モル）ｔｌ、４−ブタンジ
オール８６ＩＶＣｆ＆濁し、窒素を通じながら２００℃
に１時間加熱し友。揮発性成分はすべて留去した。１０
０℃に冷却したのち、４−りＯＱ　−ｉ　、　２−　ベ
ンズインチア・戸−ル−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオ
キシタ５．５　ｇ（０，０２５３ミリモル）を、得られ
た登明な溶液に如え、生成した混合物を攪拌しながら２
１０℃に１５分間、最終に２′５０℃に１時間加熱した
。テトラヒげａフランは留去させた。反応終了後、過剰
の１，４−ブタンジオール２真空中で留去し、残留物を
熱水３０ａＪＩＣ取り、活性炭０．１ｇを加え、混合物
を熱時ろ過した。ろ液に濃塩酸を真如してコンイーレツ
に酸性にした。水浴で冷却下に３時間放置し、結晶？吸
引ろ過した。無色の結晶３．５８　、ＳＦ　（理論量の
７１％）が得られた。融点２２７〜２２８°Ｃ（水） 列　９ ルー３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシに４−クロロ−
１，２−ペンでインチア・戸−ルー３（２Ｈ）−、ｔ７
１．１−ジ、ｔキシＰ１０．９ｇ（０，０５モル）の無
水メタノール１００ｄ溶液を、マグネシウム５．６ｆｉ
Ｃ０，１４８ｇ原子）の乾燥メタノール１ｏｏｍｔ溶液
と合し、振動オートクレーブ中、窒素気流下、２２０°
Ｃに６時間加熱した。

生成した反応混合物を蒸発させて濃縮し、得られた残留
物と濃塩酸でｒ波性にし、再び蒸発させ、得られた生成
＊：Ｊをテトラヒドロフランで数回１１１した。テトラ
ヒドロフラン抽出液２合し、その蒸発残留物を熱１％塩
酸水溶液５０Ｍから１回、沸騰水５Ｑｔｎｌから１回再
結晶した。点色の結晶４．４８ｇ（理ａ量の４５係）が
得られた。融点２２８℃例１０ ４−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ
）−オン１，１−ジオキシド３．５ｇ（０，［］　？　
６７モル）、ナトリウムシアニド３．５Ｉ（０，０７１
４モル）および無水１，４−ブタンジオール４０．Ｆの
混合物を、窒素を通じながら、２３０℃に５時間加熱し
た。テトラヒドロフランの生成が終わったのち、混合物
から過剰のブタンジオールを除去し、残留物を例９と同
様に処理し、最終Ｖｃ１チ塩酸水溶液から１回、沸騰水
から１回再結晶した。無色の結晶２．０４　ｇ（理論量
の６４易）が得られた。融点２２７〜２２８℃例１１ ４−り−ＣＩ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン１，１−ジオキシド３．６Ｉ（０，０１６５
モル）、無水炭酸カリウム６．９ｇ（０，０５モル）お
よび乾燥１，４−ブタンジオール５１１ｉの混合物を、
窒素を通じながら、２４０℃に１時間加熱した。テトラ
ヒドロフランの生成終了後、混合物を例１０と同様に処
理した。所望の４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オ／１，１−ジオキシ１７１．
８５　、Ｆ（Ｉ￥！膚号の５６％）が無色の結晶として
得られた。

融点２２７〜２２８℃ 例１２ ４−りＣｆｆロー１，２−ベンズイソチアゾール−３（
２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド６．８１（０，０３１
２モル）の無水ベンジルアＡ／　ｊ　−／ｌ／２０１ｄ
溶液ｔ１ナトリウム２．２　ｌＩ（０，０９６１原子）
の熱水ベンジルアルコール１５ｄ醍液と合し、攪拌し、
音素を通じながら１５時間＠流した。溶媒？真空蒸留で
除去したのち、残留物を水５Ｑｍに溶解し、この溶液？
注意深くエーテルで抽出した。次にアルカリ性の水相？
りｌ：１口酢酸で酸性にし、酢酸エチルで完全に抽出し
た。有機抽出液は捨てた。水相を１０チ塩酸でコンブ−
レッド酸性し、痣各量が２５１Ｒｔになるまで真空中で
濃縮した。

これ２０〜５℃に一夜放置し、生成した結晶？吸引ろ過
し、熱水からさらに２回再結晶した。無色の結晶１．２
５．９　（理舖着の２０％）が得られた。

融点２２７〜２２８°Ｃ 例１３ ルー３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシドナトリウム２
．４ｇ（０，１０４，Ｆ原子）のテトラエチレングリコ
ール５５ｇ廖ｉに、４−クロロ−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド７．４
　、Ｆ　（０，０３４モル）と和え、混合物を攪拌し、
窒素２通じながら１７５°Ｃに相熱し友。ｍｄｉ、を高
真空下に除去し、残留物を例４の場合と同様に処理した
。無色の結晶５．２２１（理、ｓＩ量の７７％）が得ら
れた。融点２２６〜２２８℃（水） 例１４ ナトリウム１．０７　ｇ（０，０４６５Ｆ原子）の無水
ｎ−ブタノール３０ｉｄ溶液に、４−クロｏ−７，２−
ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１．１−ジオ
キシド３．４　、！ｉｒ　（０，０１５６モル）分加え
、この混合物？乾燥窒素を通じながら２０時間還流した
。得られた混゛合物？減圧下に蒸発させ、残留物と水と
エーテルに分配した。水相をクロａ酢酸で酸性にし、酢
酸エチルで完全に抽出した。

有機抽出液は捨てた。水相？塩酸で酸性にし、メチレン
クロリドで数回抽出した。メチレンクａリド抽出液と蒸
発させると、蜂密様の残留物が得られた。これｉ　０Ｃ
／　ＭＳで検討したところ、主として４−（ブトキシ）
−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｅ（）−オン
１，１−ジオキシドであつ友。ｍ／ｅ　＝　２５５　（
Ｍ”）、２２６，２１２゜１９９．３１に の残留物を１０ＩＩｔ！！の乾燥ブタノールに取り、ナ
トリウム０．７２　、！７　（０，０３１３ｇ原子）の
乾燥ｎ−ブタノール２０ｍ６溶液と合し、攪拌オートク
レーブ中、窒素圧１０バール下、１９０℃に２時間月熱
した。得られた反応混合物を例１と同様に処理し、水か
ら再結晶すると、所望の４−ヒダクキシー１，２−ベン
ズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシ
ド１．７５　ｇ（埋猶量の５６％）が得られた。融点２
２７〜２２８°Ｃ列１５ ルー　３　（２Ｈ）−、ｔｙｌ　、１−ジ、ｔ　キ’／
　ｒ出発原料として４−ニトロ−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オン１．１−ジオキシドを用い
るほかは、列６と同様に操作した。融点２２７〜２２８
°Ｃの無色の結晶の収率は環１ｔｆｆ＠量の８２チであ
った。

例１６ ａ）　　４−りｌ：Ｉｃ２−３（２Ｈ）−オ牛ンー１，
２炭酸ナトリウム３．０　ｇ（０，０２８３モル）の水
２００Ｍ溶液に、３−クロロ−２，４−ジメチルベンゼ
ンスルホンアミ）’３．０ｇ（０，０１３７モル）、過
マンガン酸カリウム９．０　、！ｉ’　（０，０５６９
モル）を順次加えた。この混合物を２時間還流し、ざら
［４，ｏｇ（０，０２５３モル）の過マンガン酸カリウ
ムｋ　１Ｊｆｉ　Ｑｌ］　Ｌ　、混合物をさらに２時間
速流した。

冷却後、反応混合物ケろ過し、ろ液？塩酸で酸性にし、
酢酸エチルで完全に抽出した。抽出液を合し、硫酸すＩ
−１７ウム上で乾燥し、溶媒を除去すると無色の結晶が
残った。トルエン／酢酸エチル（ろ：　Ｉ　Ｖ／Ｖ　）
から再結晶すると融点２８５℃（分解）？示した。収歇
：　２．０　、Ｆ　（理論ｌの５６％） ゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド水酸化カ
リウム１．０７２　ｇ（０，０１９１モル）と１，４−
ブタンジオール５ｇの混合物と下向冷却器を付して、１
２０℃に１時間加熱した。攪拌下に４−りａｏ−３（２
Ｈ）−オキソー１，２−ベンズ ジオキシド１．０　、９　（　０．０　０　３　８　２
モル）を加え、混合物？さらに２時間２２０’０Ｖｃ７
ＩＯ熱した。連発性の物質はとくにこの温度に到達する
直前に留去された。ついで混合物の温度を２３０℃まで
上昇させ、溶媒を留去した。残留物を可能な限り少量の
水に溶解し、１０％塩酸？滴和してコンイーレツに酸性
にし、５時間水浴中に放置したのちろ過した。ろ喉され
た残留物とさらに２回少箭の熱水から再結晶した。無色
の結晶０．６　０　ｇ（理論量の７９％）が得られ之。

融点２２７〜２２８℃例１７ ３−アミノ−４−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−１，１−ジオキシ）’（融点２７３〜２７６℃）
　２．１　２　２　ｇ（　０．０　１モル）を、例４と
同様にして、ナトリウム０．４　６　１１（　０．０　
２　ｇ原子）の環水１，４ーブタンジオール１ｏｇｓ液
と反応させた。テトラヒＪ，，＊　（Ｉフランの生成に
加えて、アンモニアの発生が横細され友。無色の結晶１
．６４１（理論量の８２チ）が得られた。融点２２７〜
２２８°Ｃ 例１８ ルー３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド３−アミノ−
４−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−１，１−
オキシド〔融点２６１〜２　６　３　”Ｃ　（エタノー
ル）１　２．１　６　６　／　（　０．０　１モル）を
、ナトリウム０．６　９　、Ｆ　（　０．０　３　／原
子）の無水１，４ーブタンジオール１０Ｉ！俗液と、例
４と同様にして反応させた。無色の結晶１．６０＆（８
！６Ｍｔの８０％）が得られた。融点２２７〜２２８℃
（水）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソチアゾ
   ール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシドまたはその
   生理的に許容される塩を製造するにあたり、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｙはヒドロキシ基、ハロゲン原子、基−ＯＲ″
   または基−ＮＲ＿３Ｒ＿４であり、Ｒ＿１は求核的に交
   換可能な基または基−ＯＲであり、Ｒ＿２は水素原子ま
   たはカルボキシ基である）で示される置換１，２−ベン
   ズイソチアゾール１，１−ジオキシドを一般式III Ｒ′−ＯＭ（III） （式中、Ｍは周期律表の第一または第二主族に属する金
   属の１当量を表す）で示されるアルコキシドと無水条件
   下、１４０〜２５０℃に加熱し〔ただし、上記式中、Ｒ
   、Ｒ′およびＲ″はたがいに同種でも異種でもよく、炭
   素原子１〜２５個を有する直鎖状もしくは分岐鎖状の、
   間にヘテロ原子をはさんでいてもよい、さらにヒドロキ
   シ基で置換されていてもよい、また二重結合を含んでい
   てもよいアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは
   アラールキル基であり、Ｒ＿３およびＲ＿４はたがいに
   同種でも異種でもよく、水素；炭素原子１〜８個を有す
   る直鎖状もしくは分岐鎖状の、１個もしくは２個以上の
   ヒドロキシ基で置換されていてもよい、また間に酸素も
   しくは硫黄原子、もしくはアルキル置換イミノ基をはさ
   んでいてもよいアルキルもしくはアルキレン基；アルキ
   ル、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていても
   よいフェニル基であるか；またはＲ＿３とＲ＿４はそれ
   の間にある窒素原子とともに４〜８員の異項環を示す〕
   、反応後に得られた一般式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の塩を、ついで酸性にして一般式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） で示される塩に変換し、また所望により式 I ａおよび
   I ｂの塩を無機酸によつて式 I の化合物に変換するこ
   とを特徴とする上記ベンズイソチアゾール誘導体の製造
   方法 （２）一般式IIにおいてＲ＿１は求核的に交換可能な基
   であり、Ｒ＿２およびＹは特許請求の範囲第１項におい
   て定義したと同義である化合物を、特許請求の範囲第１
   項に定義した式IIIのアルコキシドと無水条件下、１４
   ０〜２５０℃で反応させ、最初に一般式 I ａの塩を得
   、ついでこれを酸性にして一般式 I ｂの塩または式 I
   の化合物に変換する特許請求の範囲第１項記載のベン
   ズイソチアゾール誘導体の製造方法 （３）一般式IIにおいてＲ＿１は基ＯＲまたはＯＲ′（
   ＲおよびＲ′は特許請求の範囲第１項に定義したとおり
   である）あり、Ｒ＿２およびＹは特許請求の範囲第１項
   に定義したとおりである化合物を、少なくとも２当量の
   特許請求の範囲第１項に定義した一般式IIIのアルコキ
   シド、Ｙがハロゲンの場合には３当量のアルコキシド、
   Ｒ＿２がカルボキシ基の場合はさらに２当量のアルコキ
   シドの存在下、無水条件、１４０〜２５０℃で反応させ
   て一般式 I ａの化合物を生成させ、得られた一般式 I
   ａの塩を酸性にして一般式 I ｂの塩に変換するかまた
   は、所望により、塩 I ａおよび I ｂを有機酸により式
   I の化合物に変換する特許請求の範囲第１項記載のベ
   ンズイソチアゾール誘導体の製造方法 （４）Ｒ＿２がカルボキシ基であるかまたはＹがヒドロ
   キシ基である場合には、一般式IIの化合物に代えてその
   アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を使用する特
   許請求の範囲第１項から第３項までのいずれかに記載の
   ベンズイソチアゾール誘導体の製造方法 （５）Ｒ＿１がハロゲン原子好ましくは塩素原子または
   ニトロ基である一般式IIの化合物を使用する特許請求の
   範囲第１項から第３項までのいずれかに記載のベンズイ
   ソチアゾール誘導体の製造方法（６）一般式IIIのアル
   コキシドの製造に用いるアルコールは、ｎ−プロパノー
   ル、２−メチル−１−プロパノール、３−メチル−１−
   ブタノール、１−オクタノール、１−デカノール、１−
   ウンデカノール、１−テトラデカノール、１−ヘキサデ
   カノール、１−オクタデカノール、オレイルアルコール
   、１−アイコサノール、２−フェニルエタノール、４−
   フェニル−１−ブタノール、３−フェニル−１−プロパ
   ノール、４−ビフェニルエタノール、メタノール、エタ
   ノール、テトラエチレングリコールおよび１，４−ブタ
   ンジオールである特許請求の範囲第１項から第５項まで
   のいずれかに記載のベンズイソチアゾール誘導体の製造
   方法（７）使用するアルカリまたはアルカリ土類金属ア
   ルコキシドは、マゲネシウムメタノレート、ナトリウム
   −（４−ヒドロキシブタノレート）、カリウム−（４−
   ヒドロキシブタノレート）、テトラエチレングリコール
   から得られるナトリウムもしくはカリウムアルコキシド
   、またはアルカリおよびアルカリ土類金属炭酸塩および
   シアニドと式IIIのアルコキシドのもとになるアルコー
   ルとの反応で生成した混合物である特許請求の範囲第１
   項から第６項までのいずれかに記載のベンズイソチアゾ
   ール誘導体の製造方法 （８）使用するアルカリまたはアルカリ土類金属アルコ
   キシドは相当するアルコールとアルカリまたはアルカリ
   土類金属水酸化物から製造し、平衡にある水は一般式I
   Iの出発化合物と接触させる前に蒸留で除去する特許請
   求の範囲第１項から第７項までのいずれかに記載のベン
   ズイソチアゾール誘導体の製造方法 （９）一般式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ｍは特許請求の範囲第１項に定義したとおりで
   ある）で示される塩を製造するにあたり、式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｍは特許請求の範囲第１項に定義したとおりで
   ある）で示される無水塩を弱酸で酸性にすることを特徴
   とする上記ベンズイソチアゾール誘導体の製造方法 （１０）４−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソチアゾー
   ル−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシドを製造するに
   あたり、一般式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｍは特許請求の範囲第１項に定義したとおりで
   ある）で示される無水塩を中等度の強酸または強酸で酸
   性にすることを特徴とする上記ベンズイソチアゾール誘
   導体の製造方法 （１１）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｙはヒドロキシ基であり、Ｒ＿１は基ＯＲ′で
   あり、Ｒ＿２およびＲ′は特許請求の範囲第１項に定義
   したとおりである）で示される化合物を製造するにあた
   り、一般式IIにおいてＹがヒドロキシ基、Ｒ＿１が排核
   性基である化合物を一般式III Ｒ′−ＯＭ（III） （式中、Ｍは特許請求の範囲第１項に定義したとおりで
   ある）で示されるアルコキシドと８０〜１４０℃で反応
   させることを特徴とする上記ベンズイソチアゾール誘導
   体の製造方法